氯吡格雷是二磷酸腺苷 (ADP) 受体抑制剂.docVIP

氯吡格雷是二磷酸腺苷 (ADP) 受体抑制剂，本身并无活性，需经过代谢转化为活性形式，才能发挥抗血小板作用。它在小肠的吸收受到编码 P- 糖蛋白的ABCB1 基因的调控，进入肝脏后只有 15通过 CYP系统代谢为活性产物，约 85% 经酯酶（主要受 CES1基因调控）代谢转化为无活性的物质排出体外，酯酶不仅可以将吸收的氯吡格雷迅速水解为无活性的羧酸代谢物，也可将 2-O- 氯吡格雷和活性代谢物水解为羧酸代谢物。在经历CYP系统代谢时， 氯吡格雷先由CYP1A2、CYP2B6 和 CYP2C19 代谢转化为 2-O- 氯吡格雷，再经 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 和 CYP2B6催化生成具有药物活性的硫醇衍生物。此衍生物能不可逆地拮抗血小板膜上的 ADP 受体 P2Y12，使纤维蛋白原无法与其受体糖蛋白b/a 结合，抑制血小板的活化和聚集。CYP2C19基因多态性对氯吡格雷抵抗的影响氯吡格雷在肝脏代谢过程中，CYP2C19 酶（由CYP2C19 基因编码）起重要作用。氯吡格雷在形成中间代谢产物及最终活性代谢产物的 2 步氧化过程中分别有 45% 和 20% 是由 CYP2C19 介导的。有研究指出，CYP2C19 是氯吡格雷抵抗的独立预测因素。CYP2C19 功能缺失等位基因的影响2006 年，Hulot 等在研究中首先提出 CYP2C19基因多态性可能影响氯吡格雷的疗效：携带CYP2C19*2 功能缺失基因的人群服用氯吡格雷后体内氯吡格雷活性代谢产物的生成减少，伴有 ADP 诱导的血小板聚集抑制率的降低。Mega 等的研究也表明，至少携带一个 CYP2C19 功能缺失等位基因的健康受试者其血浆氯吡格雷活性代谢产物浓度，比非携带者降低32.4%（PA）造成终止码提前，产生出代谢功能极低的 CYP2C19*3 酶。这两个无功能代谢蛋白难以将氯吡格雷代谢为活性产物，严重影响氯吡格雷的抗血小板能力。有研究报道，在服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者中，CYP2C19 基因有突变的患者较野生型患者发生心血管事件的概率更大，且这个差异在 PCI 术后患者中更加明显。CYP2C19*2 的基因型分布：纯合野生型（GG）；杂合型（GA）；纯合突变型（AA）。CYP2C19*2（c681GA，rs4244285）突变可以显著降低 CYP2C19 酶的活性，造成氯吡格雷活性代谢物生成减少，严重影响氯吡格雷抗血小板作用。氯吡格雷抵抗现象CYP2C19*2 基因突变可能是造成药物代谢异常的影响因素， 所以 CYP2C19*2 基因突变可能直接影响 PCI 治疗后氯吡格雷抗血小板后支架内血栓形成。 本研究结果发现，支架内血栓患者全部出自携带突变基因的患者，携带纯合野生型基因的患者中未发现明确的支架内血栓。根据支架内血栓在不同基因型的分布可发现， 具有CYP2C19*2突变基因的患者，更易产生支架内血栓。 将患者分为突变型基因组和纯合野生型基因组后， 做生存分析发现，两组支架内血栓累计生存曲线有差别，纯合野生型的生存时间较长， 说明 CYP2C19*2基因突变对于 PCI 治疗后氯吡格雷抗血小板后支架内血栓形成有一定影响。 中国人群中 CYP2C19*2基因突变率高于高加索人， 但支架内血栓发生率未见到有明显的提高， 考虑可能 CYP2C19*2 基因突变对抗血小板药代谢的影响较高加索人小，这需要加大样本量， 并且进一步对药代动力学及药效动力学研究进行证实。患者在体外实验表现出无抑制血小板聚集的作用，这个现象称为氯吡格雷治疗后血小板高反应性( HTP)。服用氯吡格雷治疗的 CYP2C19*17 基因突变心血管疾病患者，其心血管事件发生风险相对较低，但出血性事件发生风险相对较高。于急性心肌梗死患者以及需经皮介入治疗的患者，基因检测以及通过选择适当的治疗方案，如增加氯吡格雷剂量或改用其他P2Y12 受体抑制剂可以帮助携带 CYP2C19* 2，* 3等位基因的患者减少危险。增加氯吡格雷剂量( 600 mg 负荷剂量，150 mgd 1 7 d，75 mgd 1维持剂量30 d) 可以减少不良事件的危险性，但却增加了出血危险。也有研究表明在经皮介入治疗前2 h 内 600 mg 负荷剂量和 75 mg 维持剂量与传统剂量组相比，心血管事件和死亡率没有统计学差别。普拉格雷( prosugrel) 是第三代血小板抑制剂，普拉格雷经过酯酶代谢后只需一步细胞色素P450 的代谢转化为活性代谢物，CYP 基因多态性不影响普拉格雷代谢、血小板抑制以及不良心血管事件的危险性。与氯吡格雷相比，普拉格雷可以快速有效地抑制血小板但出血危险性增加，有研究认为虽然普拉格雷和氯吡格雷的危险因素侧重面不同，它们的作用近似。最近研究表明与传统的双抗血小板疗法相比，将西洛他唑( 三型磷酸二酯酶抑制剂) 加入氯吡格雷和阿司匹林的三抗血小板疗法可以更好地抑制血小板的活化、减少死亡和心肌梗死复发的危险性与携带 CC 型基因的患者相比，携带 CT 或 TT 型基因型的患者，急性心梗后 1 年时不良心血管事件发生的危险性增加，但在 PCI 患者中，ABCB1 却不是不良心血管事件的独立预测因素。CYP2C19 基因在人群中存在多种不连续等位基因，称为 CYP2C19 基因多态性。CYP2C19 核苷酸序列位于人 10 号染色体 q24 1-q24 3，包括 5 个内含子和 9 个外显子，截至目前为止，初步识别的等位基因有CYP2C19* 1 至 CYP2C19 * 28 共 36 个等位基因。各个不同等位基因出现的频率在不同的人种、种族中不同，CYP2C19 基因的野生型是 CYP2C19 * 1/* 1，其编码的酶具有完全的活性; 发生变异最高的位点是 CYP2C19* 2，占所有变异总数的 95% 左右，核苷酸序列变异为CYP2C19 681G A，发生于 55% 的东亚人群，其编码的酶完全丧失代谢活性，携带者活性减弱; 等位基因 CYP2C19* 3 也是常见的变异，核苷酸序列变异为 CYP2C19 636G A，出现于 7% 的东亚人群，酶丧失代谢活性。其他变异型如 CYP2C19* 4、CYP2C19* 5 等虽然也导致编码的酶活性丧失，但这些变异在各个民族中均较少见。另 外，变 异 型CYP2C19* 17 在不同人群中发生率差别较大，核苷酸变异序列为 CYP2C19 991A G，可见于 4% 的中国人群，而在德国人中，见于 41% 的人群( 36% 杂合子，5%纯合子)，与野生型相比，其代谢活性升高。根据对美芬妥因 S 异构体 4羟化的能力可将人群分为快代谢型和慢代谢型。CYP2C19 酶底物有氯吡格雷、质子泵抑制剂如奥美拉唑、三环类抗抑郁药如丙咪嗪、部分巴比妥类药物，另外还部分参与 受体阻滞剂如普萘洛尔、抗疟疾药白乐君、抗焦虑药地西泮等的代谢，这些药物同时应用会影响相互之间的代谢，影响药效，在常规治疗剂量时引起蓄积中毒。携带功能缺陷的 CYP2C19 基因，患者体内氯吡格雷活性形式的水平降低，血小板抑制能力减弱，主要心血管不良事件以及支架内血栓形成的概率增高。CYP2C19 呈 现 遗 传 多 态 性，中 国 人CYP2C19 弱代谢者表型几乎均为 CYP2C19 * 2 和 CYP2C19* 3。本组 269 例患者中，CYP2C19* 2 基因型 GA 和 AA 分别为 85( 31. 60%) 、17( 6. 32%) ，CYP2C19* 3 基因型 GA 和AA 分 别 为 18 ( 6. 69% ) 、8 ( 2. 97% ) ，CYP2C19 * 2 较CYP2C19* 3 突变频率高。携带突变 CYP2C19* 2、CYP2C19* 3 基因型患者氯吡格雷抗血小板聚集的效果降低，并呈现基因-剂量效应。CYP2C19* 2( AA) 、CYP2C19* 3( GA) 。临床药师认为该患者携