GMP规范2010与1998区别.ppt

www.ccg-,1,2010年版GMP与98版GMP净化空调方面的差别,www.ccg-,2,98版GMP医药洁净室（区）空气洁净度等级。,注：1、在静态条件下医药洁净室（区）监测的悬浮离子数，浮游菌数或沉降菌数必须符合规定。,www.ccg-,3,2010年版GMP附录1无菌药品，第三章，第九条洁净区各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：,www.ccg-,4,98年版与2010年版GMP洁净区各级别空气悬浮粒子标准对照：,www.ccg-,5,98年版与2010年版GMP空气洁净度等级的差异：1、98版为洁净区分为三个洁净度级别，100级、10000级、100000级。2010版为四个洁净度级别，A、B、C、D级，多一个B级。2、98版洁净区洁净度级别为静态标准。2010年版为动态和静态标准。（D级只有静态标准）。,www.ccg-,6,2010年版GMP，附录1，第三章，洁净度级别与监测，第八条，洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。强调洁净度级别动态检验必须达标。通过检测达到静态标准的时间，即自净时间来判断净化空调系统的运行状况。,www.ccg-,7,3、洁净区各级别的风速和换气次数有差别。98年版GMP，空气的洁净度级别和送风量,www.ccg-,8,2010年版GMP空气洁净度级别和送风量,www.ccg-,9,3、洁净区各级别的风速和换气次数有差别。2010年版GMPA级区单向流平均风速较98年版GMP有很大变化。从0.25m/s到0.45m/s。2010年版GMP增加B级洁净区，送风量很大，换气次数40-60次/h。2010年版GMPC级与98年版10000级，D级与100000级洁净区送风量变化不大。,www.ccg-,10,4、在线监测要求不同98年版GMP洁净区洁净度级别为静态标准。2010年版GMP要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测，对微生物进行动态监测。,www.ccg-,11,2010年版GMP附录1无菌药品第三章洁净度级别及监测，第十条应当按照以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。,www.ccg-,12,（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮离子监测。生产过程中的污染（如活生物，放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预，偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。,www.ccg-,13,根据GMP要求，无菌药品生产车间特别是非最终灭菌产品的无菌药品生产车间，高风险操作区，A级区，如灌装区、灌封区、分装区，应设A级区悬浮粒子的动态监测装置。,www.ccg-,14,第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。,www.ccg-,15,5、2010年版GMP要求，无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。,www.ccg-,16,2010年版GMP附录1无菌药品第八章设备，第三十八条无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。,www.ccg-,17,小结：98年版GMP与2010年版GMP在风速和送风量方面的差别：1，98年版GMP100级洁净区与2010年版GMPA级洁净区，单向流断面风速相差较大，100级洁净区需要增加循环风量才能达到A级。还需增设在线粒子监测系统和在线微生物监测系统。,www.ccg-,18,2，98年版无菌10000级洁净区与2010年版无菌B级洁净区，换气次数相差1倍，10000级洁净区空调系统需增加1倍送风量，才能达到B级区送风量要求。3，98年版10000级洁净区、100000级洁净区与2010年版C级洁净区、D级洁净区送风量相当，空调送风系统不需作大的改造。,www.ccg-,19,其他：1，2010年版GMP要求无菌制剂生产的洁净区空气净化系统为连续运行。2，随着工艺设备的改进，2010年版GMP更强调工艺设备密闭操作，密闭无菌转料，无尘操作，减少对净化空调系统的依赖，改善操作环境。,www.ccg-,20,（二）GMP车间空调系统改造主要内容1、车间空调系统送风量，不能达到2010年版GMP要求，造成空调系统改造。,www.ccg-,21,2010年版GMP附录1无菌药品第三章，洁净度级别及监测第十三条无菌药品生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。,www.ccg-,22,www.ccg-,23,注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。,www.ccg-,24,www.ccg-,25,注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。,www.ccg-,26,1、车间空调系统送风量，不能达到2010年版GMP要求，造成空调系统改造：可最终灭菌产品C级背景下的局部A级区，其中局部A级区需要作改造，增加循环风量，加大单向流断面风速。C、D级洁净区空调系统送风量可以不需增加。,www.ccg-,27,非最终灭菌产品的无菌生产，B级背景下的A级区，需要改造，增加循环风量，加大单向流断面风速。增设粒子和微生物在线监测设施。B级洁净区需要改造，送风量需增加约1倍。C级、D级洁净区空调系统送风量可以不需增加。,www.ccg-,28,2，车间工艺设备改造，工艺平面布局改造引起空调系统改造。（1）无菌制剂车间采用密闭型工艺设备，隔离器系统，密闭型无菌转料工艺。设备改造引起车间平面布局修改。（2）2010年版GMP强调轧盖区应单独设置，设局部A级层流保护，设局部排风装置排除铝屑。原有车间轧盖区可能需要改造。,www.ccg-,29,2010年版GMP附录1无菌药品第七章第三十五条轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。,www.ccg-,30,（3）原有无菌药品生产车间中，有的工艺设备为开放型隔离器操作，隔离器循环风系统为工艺设备下部出风，经房间从上部进入隔离器进风口，造成房间内B级区为上升气流，不利于车间净化。还有局部A级区循环风为房间内上部进风，造成房间内B级区为上升气流。该类循环风方式均需改造为房间下部回风，经回风夹墙到房间上部。见附图,www.ccg-,图11,www.ccg-,图12,www.ccg-,图13,www.ccg-,图14,www.ccg-,图15,www.ccg-,图16,www.ccg-,37,小结：GMP车间空调系统改造主要内容：1、工艺平面布局、工艺设备修改，空调系统作相应改造。2、可最终灭菌无菌药品车间，局部A级区循环风系统风量需增加。非最终灭菌无菌药品车间，局部A级区，B级区空调系统风量需增加。无菌药品车间C级、D级区空调系统送风量可适应2010年版GMP要求。,www.ccg-,38,其他，2010年版GMP要求无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当连续运行。净化空调系统的运行时间延长了，工艺设备停运的时间较多。这就要求合理安排工艺设备停运时，洁净区房间排风和回风的切换，工艺设备不排风时，房间回风，充分利用洁净区回风，达到节能的目的。,www.ccg-,39,2010年版GMP改造，强调采用密闭型工艺设备、使用隔离器、采用密闭型无菌转料工艺等，减少对净化空调系统的依赖。,www.ccg-,40,二、洁净区房间压差设置，净化空调系统洁净区房间压差控制方式（一）洁净区房间压差设置（二）净化空调系统洁净区房间压差控制方式,www.ccg-,41,（一）洁净区房间压差设置GMP相关洁净区压差的条文。,www.ccg-,42,GMP第四十八条洁净区与非洁净区之间，不同的洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同级别不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。,www.ccg-,图21,www.ccg-,44,GMP第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散，避免交叉污染，并便于清洁。,www.ccg-,45,特殊情况，有低湿要求的房间，一般相对湿度低的房间相对于相对温湿度高的房间为正压,www.ccg-,46,GMP第四十六条（二）青霉素类药品产尘量大的操作区应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求；排风口应当远离其它空气净化系统的进风口,www.ccg-,图22,www.ccg-,48,GMP附录1无菌药品第三十二条在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保持有效的净化能力,www.ccg-,49,维持房间正压的可靠性要有保证。采用手动调节阀，难以实现。应考虑采用自动风量控制阀,www.ccg-,50,GMP附录1无菌药品第三十二条应当特别保持已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。,www.ccg-,51,GMP附录1无菌药品第三十二条当使用或生产某些致病、剧毒、放射性或活毒性、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污处理（如排风口安装过滤器）。,www.ccg-,52,若有毒区为核心区，需要保证洁净度，防止空气从相邻房间渗入，造成污染，影响产品质量，又要防止有毒操作区空气渗出房，造成危险。比如生物制品车间中的某些有毒区的核心操作间，比如种子扩增、细胞接种间等，可增设气锁间，采用正压气锁，即保护操作间，又保护相邻房间。,www.ccg-,53,为避免有毒区气流渗出洁净区，有毒区人净通道气锁或物流通道气锁应设正压气锁间。,www.ccg-,图23,www.ccg-,图24,www.ccg-,56,GMP附录1无药药品第三十四条应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入文档之中。,www.ccg-,57,GMP附录1无菌药品第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。,www.ccg-,58,GMP附录3生物制品第二十一条无菌制剂生产加工区域应当符合洁净度级别要求，并保持相对正压，操作有致病作用的微生物应当在专门的区域内进行，并保持相对负压。,www.ccg-,59,有毒区单设空调系统，采用相对负压，人、物通道设正压气锁，保护洁净区外环境。,www.ccg-,60,小结：洁净区房间压差设置的目的是为了控制洁净区房间之间的气流流向，减少污染和交叉污染。,www.ccg-,61,三、洁净区房间送风量和温、湿度控制（一）洁净区房间送风量（二）洁净区房间温、湿度控制,www.ccg-,62,洁净区房间送风量一、洁净区房间温湿度设置,2019/12/13,63,可编辑,www.ccg-,64,GMP第四章厂房与设施第二节生产区第四十八条，应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置净化空调系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。,www.ccg-,65,GMP附录1无菌药品第三章洁净度级别及监测第十条，应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（九）应当根据产品及操作的性质制定温度，相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。,www.ccg-,66,医药工业洁净厂房设计规范GB50457-2008第3.2.3条，医药洁净室（区）的温度和湿度，应符合下列规定：1、生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，空气洁净度100、10000级的医药洁净室（区）温度应为20-24，相对湿度应为45-60%；空气洁净度为100000级、300000级的医药洁净室（区）温度应为18-26，相对湿度为应45%-65%。,www.ccg-,67,2、生产工艺对温度和湿度有特殊要求时，应根据工艺要求确定。3、人员净化及生活用室的温度，冬季应为16-20，夏季应为26-30。,www.ccg-,68,目前，洁净厂房净化空调系统设计中，生产工艺对室内温、湿度无特殊要求时，洁净区室内温湿度可参照此条设置。,www.ccg-,69,二、空调系统送风量的确定洁净区净化空调系统的送风量：1、应满足室内洁净度要求。2、应满足平衡室内热、湿负荷的要求。取两者较大值。,www.ccg-,70,（一）洁净区房间满足洁净度要求的风速或送风量GMP附录1无菌药品第三章洁净度级别及监测第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：,www.ccg-,71,A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。,www.ccg-,72,第十条（七）生产操作全部结束，操作人员撤出生产现场，并经15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中“静态”标准。,www.ccg-,73,根据工程经验，若洁净区无特别的温、湿度负荷，净化空调系统满足室内洁净度的风速或送风量可参考下表，或按室内发尘量计算。,www.ccg-,74,www.ccg-,75,（二）洁净区房间有散热设备时，房间温湿度平衡1、根据洁净区室内热负荷，计算确定送风量，平衡房间温湿度。在没有送风系统末端二次加热，或二次表冷的情况下，我们需要通过调整房间送风量，来平衡发热量不均衡的房间的温湿度。,www.ccg-,图31,www.ccg-,图32,www.ccg-,78,医药工业洁净厂房设计规范GB50457-2008第9.2.2条2当单向流装置面积较大，且采用室内循环风运行时，应采取减少空气洁净度100级区域与室内周围环境温差的措施，空气洁净度100级区域内的温度不应大于室内设计温度2，并不应高于24。,www.ccg-,79,A级区循环风系统循环风机轴功率即为风机散热量。风机散热引起的室内温升与空调送风量相关。,www.ccg-,80,1000m3/h空调系统送风量，温升1.5，即回风温度较送风升高1.5，带出室内的热负荷为：Q=1000m3/hPCp.g/3600Q送风带出室内的热负荷KWP空气密度，取1.21kg/m3（20时）Cp.g干空气的定压比热取1.01KJ/(kg)Q=0.51KW根据室内设备的散热量和室内允许的温升，就可以计算出平衡室内设备散热量所需要的送风量。,www.ccg-,81,比如某B级背景，局部A级区洁净室，其A级区循环风系统循环风机散热量为4KW，同一净化空调系统中，其它房间室温为22，要求该房间温升不超过1.5，那么该房间送风量应达到L=4KW/0.51kw1000m3/hL=7840m3/h,www.ccg-,图33,www.ccg-,83,从上述可以看出，单靠加大送风量，控制室内温升，很不合理，并且还有一定的温升（比如1.5），实际上，我们并不希望A级区有温升，即使是1.5。,www.ccg-,84,另外，必须使足够的空调系统送风与A级区循环风在静压箱内充分混合，或在回风处混合，才能保证A级区温度与室内其它区域温度均衡。www.ccg-,www.ccg-,85,2、合理划分空调系统，平衡房间温湿度。根据洁净区房间散热量不同，划分空调系统，把发热量大的房间划分为同一个空调系统，根据室内散热情况，加大送风温差，控制室内温度。比如把大面积A级区单设一个空调系统。,www.ccg-,图34,www.ccg-,图35,www.ccg-,88,3、采用二次表冷或二次加热方式，控制房间温湿度解决不同散热量的洁净区房间温度不平衡的另一种方式，是在房间的送风支管上设二次加热器或二次表冷器。根据房间温度变化情况，控制二次加热器或二次表冷器的热量或冷量，控制房间温度恒定。,www.ccg-,89,采用二次加热器，需要加大空调系统送风温差，首先，空调系统的送风要保证空调系统内散热量大的房间的温度不高于设计温度，对于散热量小的房间增加二次加热量，提高室内温度。采用二次热器，不存在结露的问题。,www.ccg-,90,采用二次表冷器，可以适当减少空调系统送风温差，控制散热量小的房间室温不高于设计温度，散热量大的房间，采用二次表冷器降低送的温度，加大送风温差。,www.ccg-,91,4采用二次表冷器控制房间温度的方式。（1）采用二次表冷器，空调系统划分可以不考虑房间散热量不均衡的问题www.ccg-（2）、对于没有额外散热设备的房间，可以通过空调系统送风控制室内温度，只对有额外散热设备的房间设置二次表冷器。,www.ccg-,图36,www.ccg-,图37,www.ccg-,94,（3）采用高温冷冻水，避免二次表冷器结露二次表冷器可以采用较高温度的冷冻水，避免二次表冷器结露。比如洁净区室内的计算温、温度为22，55%，空调机组送风的露点温度为12.5，二次表冷器冷冻水供回水温度可采用14/18。,www.ccg-,95,（4）二次表冷器需全年运行，所以二次表冷器冷冻水系统宜单设。（5）A级区房间二次表冷器宜设在循环风机箱内或循环风管内；其他散热房间有多个送风口时，各个送风口支管应合并，二次表冷器可设在合并支管上。（6）二次表冷器的室温控制,www.ccg-,96,小结：洁净区净化空调系统的送风量不宜盲目加大。应采取措施控制不同散热量房间的温度平衡。采用二次表冷器或二次加热器能较好的控制洁净区房间温度平衡。,www.ccg-,97,四车间空调系统划分（一）药品生产环境通常分为四个区域：1、室外区：与生产区不连接的办公室、动力车间等2、一般区和保护区：无特殊要求的外包装区域，有温湿度要求的外包装区域。3、洁净区：非无菌区4、无菌区：无菌区,www.ccg-,98,室外区、一般区和保护区设舒适性空调系统，洁净区、无菌区设净化空调系统。www.ccg-,www.ccg-,99,（二）下列情况，净化空调系统应分开设置。1运行班次或使用时间不同。2对温湿度控制要求差别大。3净化空调系统与一般空调系统。4不同洁净度级别净化空调系统宜分设。5若不采取二次表冷或二次加热等措施，散热量差别较大的房间应分设。6甲、乙类生产区净化空调系统应分设,www.ccg-,图41,www.ccg-,101,（三）GMP相关条文要求：GMP附录3生物制品第二十二条有毒（菌）操作区应当有独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得循环用；来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，滤器的性能应当定期检查。,www.ccg-,图42,www.ccg-,103,GMP附录3生物制品第三十九条，洁净区内设置的冷库和恒温室，应当采取有效的隔离和防止污染的措施，避免对生产区造成污染。,www.ccg-,图43,www.ccg-,图44,www.ccg-,图45,www.ccg-,107,五，洁净区房间排风的要求，特殊房间排风的要求。（一）洁净区房间排风的要求：（二）特殊房间排风的要求。,www.ccg-,108,（一）洁净区房间排风的要求：1采取措施防止室外气体倒灌。2排放含有易燃、易爆物质气体的排风系统，应采取防火防爆措施。3对含有水蒸汽的排风系统，应设置坡度及排放口。4对直接排放超过国家排放标准的气体，排放时应采取措施处理。,www.ccg-,109,（二）GMP对一些特殊房间排风的要求GMP第四十三条，厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。,www.ccg-,110,www.ccg-,111,GMP第四十六条（二）青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，www.ccg-排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口。,www.ccg-,112