（计算机应用技术专业论文）基于危险理论的多agent人工免疫模型的研究.pdf

武汉科技大学硕士学位论文第1 页 摘要 目前的人工免疫系统大多都是建立在传统免疫学理论。s c l f - n o n l p ( s n s ) 识别 模式的基础上，由于s n s 模型本身的缺陷，使得对l f 集定义中如何保证其不包含任何 n o i f 以及如何满足s e l f 集的动态变化问题未能得到较好的解决。有许多证据表明，在将 其应用到实际问题中，由已知s e l f 集训练的免疫细胞不仅只能覆盖一小部分n l e 而且 很可能会覆盖一部分未知的l f o 在这种背景下，刚刚兴起的危险理论推动了人工免疫学 的发展与进步。危险理论认为，引发免疫反应的不是n o i f 而是危险信号，机体真正要防 范的是危险。 本文在分析了现有的危险免疫模型的基础上，针对它们对危险域难以控制，免疫响应 迟钝等不足，设计了一种自治的免疫模型崔于危险理论的多a g e n t 免疫模型。新模型 通过系统获取参数的变化来确定危险域，由多个a g e n t 节点和s e r v e r 节点共同对危险信 号进行评估，并由协同刺激信号和危险信号共同即活免疫细胞，从而诱导免疫应答新模 型与其它现有模型的主要区别在于不是简单的统一的危险域的定义模式，而是对危险域进 行了逻辑划分，采取了多层免疫应答的方式对危险域进行控制，从而达到降低危险感染造 成损失的目的。最后进行了实验分析，新的模型具有较强的动态适应性、协作性、鲁棒性 等特点。 关键字：人工免疫；危险理论；危险域；多a g e n t ；危险信号 武汉科技大学硕士学位论文第1 i 页 a b s t r a c t m o s to f t h ec u r r e n ta r t i f i c i a li m m u n es y s t e m sa r cb u i l to nt h et r a d i t i o n a ls e l f - n o n s e l f ( s n s ) d i s c r i m i n a t i o nm o d e lf o ra n o m a l yd e t e c t i o 几d u et oi t si n h e r e n tl i m i t a t i o n , s n sm o d e li sn o t a b l et os o l v et h ep r o b l e m sl i s t e df o l l o w i n gw h e np u ti n t op r a c t i c e ，h o wt os t i p u l a t et h es e l f - s e t w i t h o u ta n yn o n s e l fi ni t sd e f i n i t i o na n dh o wt om a k et h es e l f - s e tg e a rt o t h ed y n a m i c e n v i r o n m e n t t h e r e f o r e ，i nt h er e a lw o r l d , s n sm o d e li sl i k e l yt ob r i n ga b o u ts c a l i n gp r o b l e m s ， a sw e l la sr e s u l th i g hf a l s ed e t e c t i o nr a t e t oo f f s e tt h e s es h o r t a g e s , i m m u n o l o g i s t sh a v e d e v e l o p e dan e wt h e o r y - d a n g e rm o d e lr e c e n t l y i ts u g g e s t st h a tt h ei m m u n er e s p o n s e sa r ea l w a y s t r i g g e r e db yd a n g e rs i g n a l sr a t h e rt h a nn o n s e l f , t h u s ，w h a tw er e a l l ys h o u l df o c u so ni sd a n g e r b u tf o r e i g ne n t i t i e s s t a n d i n go nt h es h o u l d e r so ft h es n sm o d e l sa n dt h ee x i s t i n gd a n g e rm o d e l s ，t h i sp a p e r i n v e s t i g a t ean o v e lm u l t i - a g e n t si m m u n es y s t e mi n s p i r e db yd a n g e rt h e o r yf o ra n o m a l yd e t e c t i o n t h i sn e wm o d e ld e f i n e st h ed a n g e rz o n e st h r o u g ht h eu s eo ft h ec h a n g e so ft h ep a r a m e t e r s d e r i v e db yt h es y s t e m a n dt h e nt h ew a yo fa ni | l ：n i r r l er e s p o n s et ot h es p e c i a ls i t u a t i o ni s d e t e r m i n e db yt h ec o m p r e h e n s i v ee v a l u a t i o no ft h ed e g r e eo fd a n g e rs i g n a l ss e n tf r o mm u l 卸l e a g e n t sl i e d i nt h en e t w o r k i nt h ep r o c e s so fd e a l i n g 、i t i lt h ed a n g e rz o n e s i n l m u n ec e l l sa r e i n c i t e db yt h ec o m b i n i n go ft h ed a n g e rs i g n a l sa n dt h ec o s i m u l a t i o ns i g n a l s c o n s e q u e n t l y , t k i l l e rc e l l sa n dbc e l l sa f ea c t i v a t e db yt h e l p e rc e l l st oe l i m i n a t et h ed a n g e rb o d i e sa n dm i t i g a t e t h ei n f e c t i o n t h em a j o rd e f e r e n c ef r o mt h ef o r m e rm o d e l si st h a tt h en o v e lm o d e li st r y i n gt o c a t e g o r i z et h ed a n g e rz o n e sl o g i c a l l yi n s t e a do ft h es i m p l yu n i f i e dd e f i n i t i o n , a n dt a k e sm u l t i p l e i m m h n er e s p o n s e st oc o n t r o lt h ed a n g e rz o n e s i nt h i sp a p e r , w eu s eo n el 【i n do fd a t as e t st o i m p l e m e n t t h ee x p e r i m e n t ，a n dt h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o wh i g ha n o m a l yd e t e c t i o ne f f i c i e n c y k e yw o r d s ：a r t i f i c i a li m m u n o l o g y ；d a n g e rt h e o r y ；d a n g e rz o n e ；m u l t i p i ea g e n t s ：d a n g e r s i g n a l s 武汉科技大学硕士学位论文第l 页 1 1 引言 第一章绪论 将生物免疫应答机制应用到异常检测系统中是一种新的突破和挑战，也是人工免疫模 型发展的潜在动力和主要目的。生物免疫系统是一种高度复杂的自然防御系统，通过识别 和应答那些能够造成正常细胞损伤或死亡的物质来保护机体的安全。目前，主要有两种典 型的免疫模型，即自我非我识别模型和危险模型，它们对免疫应答过程有着不同的解释。 前者主要是由b u m e t ! i 】和m e d a w a r 等人最初在1 9 5 9 年提出的理论，他们认为机体是由于 外来物质的入侵而受损，免疫应答的对象就是和自身特征不同的一切外来物质。后者则是 p o l l ym a t z i n g e r t 2 1 在1 9 9 4 年提出的新模型，她指出免疫应答是由危险信号诱导的，而危险 信号是来自以外受损和非正常死亡的细胞，抗原提呈细胞在免疫应答过程中起关键的作 用。这两种模型虽有着本质的区别，但也有共同点，它们都强调了先天免疫的功能。 危险模型的主要优点在于免疫启动过程中引入了危险信号，而不是强调免疫对象是外 来的还是自身的。有许多研究表明1 3 1 1 4 】【5 】嘲，危险模型能够解释传统免疫模型无法解释的某 些免疫现象，如自身免疫反应、肿瘤、移植等等。为了更能充分表现生物免疫系统固有的 分布性、协作性、自适应性、鲁棒性等重要特征，本文试图在前人工作的基础上结合了多 a g e n t 系统。近年来，随着生物免疫学和人工智能科学研究的不断发展和应用领域的扩充， 越来越多的安全系统专家都在探索新的方法和构建新的模型，因此，人工免疫系统作为一 个交叉学科已经进入了一个蓬勃壮大的阶段。 1 2 人工免疫系统在发展过程中遇到的困难和问题 人工免疫系统已经历了十多年的发展，在理论上都取得了丰硕的成果，但在实际应用 中依然存在许多问题和不足。最早的基于s n s 模型的人工免疫系统是美国新墨西哥大学的 s t e p h a nf o r r e s t 教授在1 9 9 4 年提出的，她是试图通过反向选择算法来产生成熟的免疫细胞 群体作为检测器，并通过该检测器群体来识别与自身特征相异的外源体，在2 0 0 0 年，她与 h o f m e y r 一起提出了种人工免疫模型 7 1 。但在实际的应用网络环境中，面向大量的检测 数据时，k i m l 8 1 1 9 1 等人证实了s n s 模型会产生较大的缩放问题，只对能少量的检测数据有 效。因此，在解决复杂问题时，s n s 模型总是显然力不从心。于是，许多免疫专家想通过 优化克隆选择算法、遗传算法等免疫算法来丰富和优化免疫细胞种群，使其具有多样性、 优质性等重要特征。 随着医学技术的研究与发展，许多免疫专家们不断地注意到s n s 模型理论的先天缺 陷，如它无法解释自身免疫反应、肿瘤、移植等重要免疫现象。同时有许多医学实验证明， 并不是所有的外来物质都会对机体构成威胁，也不是所有的自身物质都是安全的。于是， 武汉科技大学硕士学位论文第2 页 s n s 模型理论就引起了较多的争议和怀疑。在这种背景下，新一代的免疫模型诞生了，即 危险模型。 2 0 0 2 年，英国诺丁汉大学的u w e c k e i i i l l lo j 博士第一次将危险理论和人工免疫系统进 行了结合，随后又提出了基于危险理论的免疫模型用于异常检测【l l 】【12 】【1 3 】【1 4 1 ，并于2 0 0 6 年 建立了一种实验平台一l i b t i s s 【b j 。2 0 0 4 年，t w y c r o s sj 也把危险理论和入侵检测系统结合 起来【1 6 1 。2 0 0 5 年，p j b e n f l e y 等人建立了人工免疫系统的两种机体组织的成长方式【切。 这种新的危险模型可以在一定程度上弥补传统s n s 模型中存在的不足，但同时也加大了建 立新一代人工免疫模型的难度。危险免疫模型的核心思想是设计一种基于d c s 的免疫算 法，充分发挥抗原提呈细胞识别危险信号并递呈抗原给免疫系统的重要功能。目前，由于 该模型的免疫应答过程变得更复杂，增加了系统设计的开销j 因此，它仍然处于实验仿真 的阶段。 1 3 本文的研究目的和创新点 目前的基于人工免疫模型的网络入侵检测系统普遍具有自适应差、误报率较高等问 题。特别地，已有充分的证据表明，架构在传统的s n s 识别理论的免疫模型已不能满足实 际的需要。因此，在种种问题无法得到解决和突破的情况下，免疫专家们提出了基于危险 理论的免疫模型，但同样存在很多的争论。现有的各种算法及危险模型框架虽然在理论上 能很好地解释大部分免疫现象，但是建立的人工免疫系统却很难充分地展现生物免疫系统 天生的层次性、分布性、自适应性、鲁棒性等重要特点。 本文试图将多a g e n t 系统融入到人工免疫模型中，展示仿生智能体的交互性、协作 性、主动性和自适应性等重要特征，使得免疫模型更具有分布性、自组织性和轻负荷的特 性，能较好地解决异常检测系统的自适应差、误报率高等问题。 本文的创新之处主要在于： 1 新模型对危险度的评估是在多个层次上进行的，能够启动多重免疫应答，使免疫效 果更具有动态性和适应性，通过结合当前网络攻击行为的特征，设置可调整的阈值，能够 有效控制网络病毒的传染； 2 设计了一种d c 算法，将d c 群体从静态存储转变为动态池，同时也改变了原有模 型单一的d c 激活阈值，增强了其动态可调整性； 1 4 本文的组织 本文共有四章，其组织结构如下： 武汉科技大学硕士学位论文第3 页 第一章是绪论部分，介绍了生物免疫系统的两种模型并阐述它们在发展过程中遇到的 问题和困难，以及本文的研究目的和意义；第二章详细描述了s n s 识别模型和危险免疫模 型的基本原理及其优缺点，并且介绍了现有的基于危险理论的人工免疫系统的设计思想和 特点；第三章研究了一种基于危险理论的多a g e n t 人工免疫模型，并在多个层次上设计了 危险信号的融合计算，包括危险区域的参数设计和基于d c s 的免疫算法的设计；第四章通 过局部的实验验证了该模型具有潜在的检测效果；最后对本文的研究进行了总结。 武汉科技大学硕士学位论文第4 页 第二章s n s 免疫模型和危险理论思想 2 1 传统的s n s 模型 2 1 1s n s 模型的核心思想 这种基于“s e l f - - n o n s e l f ”识别模型【19 】【2 0 】f 2 l 】【韧的免疫系统最鲜明特征是将抗原空间分 为两类，一种是自身抗原，另一种是异己抗原。自身抗原被用作为免疫细胞的训练基础数 据，那些会引起自身免疫反应的免疫细胞将被删除，即维持耐受，而通过了免疫耐受的免 疫细胞将存活下来，称作为成熟的免疫细胞，它们用来攻击外来抗原以便保护机体的安全； 而异己抗原却是构成机体威胁的物质，因此也就是免疫细胞的应答对象。这种s n s 免疫模 型的思想是免疫应答由抗体表面受体对外来抗原的识别而诱导的，即异己抗原是触发免疫 应答的导火线。 s n s 模型”卿主要依赖于b 淋巴细胞和t 淋巴细胞在免疫应答过程中发挥的防御功能， 外来物质直接刺激这两类免疫细胞以启动免疫系统。这是最初的免疫模型设想，但在后来 的发展过程中也经历了多次修正。 2 1 2 免疫细胞及其培育过程 免疫细胞【1 9 1 是泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体，包括造血干 细胞、淋巴细胞、专职抗原提呈细胞及其它抗原提呈细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞及 各种辅助细胞等等。 淋巴细胞【19 l 是构成免疫系统主要细胞类别，占外周血白细胞总数的2 0 到4 5 ，淋巴 细胞可分为许多表型与功能均不同的群体，主要包括b 细胞、t 细胞和自然杀伤细胞( n a t u r a l k i l l e r , n k ) 。免疫细胞来自于骨髓中造血干细胞的两大谱系，即淋巴干细胞和骨髓干细胞 谱系。前者分化发育成各种淋巴细胞，后者分化发育成粒细胞、肥大细胞、单核吞噬细胞 及辅助细胞等。免疫细胞主要分布在淋巴器官并通过循环系统遍及全身各器官，并在免疫 应答过程中起着关键作用，是特异性防御的执行者。在这一节中主要讨论了三种免疫细胞， 即b 淋巴细胞、t 淋巴细胞以及自然杀伤性细胞的产生过程及其在免疫应答过程中发挥的 主要功能。 1 b 淋巴细胞 b 细胞也称为骨髓依赖的淋巴细胞，它的一个重要的特征是细胞膜表面带有自己合成 的免疫球蛋白，即膜抗体。b 细胞与抗体生成有关。而抗体是清除可溶性抗原、细胞膜抗 原以及衰老破损的细胞起重要作。b 细胞在抗原的诱导下可分泌一种与膜抗体相同的免疫 球蛋白，它的发育成熟过程如图2 1 所示。b 细胞的分化发育的过程分为抗原非依赖期和 武汉科技大学硕士学位论文第5 页 抗原依赖期。在骨髓中，多能造血干细胞历经祖b 细胞、前b 细胞、幼b 细胞，发育为 成熟b 细胞，此阶段无需抗原刺激，故称为抗原非依赖期。成熟b 细胞迁移至外周免疫器 官，称初始b 细胞初始b 细胞在抗原刺激下增殖、分化为记忆性b 细胞和能够产生抗 体的浆细胞，此阶段需抗原刺激，因此称为抗原依赖期。 2 t 淋巴细胞 图2 1b 细胞的发育成热的过程 分泌抗体 t 细胞又称为胸腺依赖的淋巴细胞，在胸腺中未成熟的t 淋巴细胞又称为胸腺细胞。 t 细胞在胚胎期来自胚肝或卵黄囊，在成体时期来自骨髓的干细胞。干细胞在骨髓的环境 中经过类似于前b 细胞的基因重排，成为t 细胞的前体，但并不分化。这种t 细胞的前体 在早期便转移到胸腺组织中进一步分化发育成熟，即进行自体免疫耐受的过程。t 细胞发 育成熟过程描述如图2 2 所示。t 细胞是高度质性的细胞群，依据其表面标志及功能特征， 可分为若干亚群。在免疫应答过程中，各亚群t 细胞相互协作，共同发挥重要的免疫学功 能。 i 如j - ， 图2 2t 细胞的发育成熟的过程 武汉科技大学硕士学位论文第6 页 t 细胞是淋巴细胞的主要成分，它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞，辅助或 抑制b 细胞产生抗体，对特异性抗原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病 感染的英勇斗士。t 细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种： 与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞：另一种是释放淋巴因子，最终使 免疫效应扩大和增强。 t 淋巴细胞表面标志即其膜分子，是t 细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用、接 受信号刺激并产生应答的物质基础，亦是鉴别和分离t 细胞的重要依据。t 细胞抗原受体 ( tc e l la n t i g e nr e c e p t o r ) t c r ) 为t 细胞特异性识别抗原的受体，也是所有t 细胞的特征 性表面标志。 3 n k 细胞 n k 细胞是一类独立的淋巴细胞群，它不同于t 细胞和b 细胞，不表达特异性抗原识 别受体。n k 细胞无需抗原预先致敏即可直接杀伤某些靶细胞，包括肿瘤细胞、病毒或细 菌感染的细胞以及机体某些正常细胞 n k 细胞是由骨髓中的共同淋巴样祖细胞分化而来，其发育、成熟可能遵循骨髓途径 或胸腺途径。n k 细胞具有识别正常自身组织细胞和体内异常组织细胞的能力，表现为其 仅杀伤病毒感染细胞和突变的肿瘤细胞，而对宿主正常组织细胞一般无胞毒作用。 近今年有研究表明，n k 细胞表面具有两类受体：一类是可激发n k 细胞杀伤作用的 受体( k i l l e ra c t i v a t o r yr e c e p t o r , k a r ) ，称为杀伤细胞活化受体：另一类是能够抑制n k 细 胞杀伤作用的受体，称为杀伤细胞抑制受体( k i l l e r i n h i b i t o r y r e c e p t o r , k i r ) 。n k 细胞可同 时表达k a r 和k i r ，二者协同发挥生物学效应，可启动杀伤效应和杀伤抑制信号。 n k 细胞通过其胞毒作用而发挥抗肿瘤、抗感染和免疫调节作用。此外，n k 细胞也参 与移植排斥反应、自身免疫病和超敏反应的发生。 2 1 3 获得性免疫应答过程及其特点 简单地说免疫应答是机体对“侵染”的自身防御反应。在s n s 识别模型中，这种“侵 染”是广义的，不仅有病原生物及其产物，还有非生物的物质；不仅有外来病菌，还有体 内的能被免疫系统识别的异己细胞和抗原物质。防御反应的结果可能是杀伤，清除“侵染” 物质，恢复和保持机体的免疫平衡，也可能使机体受到不同程度的损伤【1 9 1 。 机体针对抗原异物的免疫应答，包括非特异性免疫应答和特异性免疫应答，也叫获得 性免疫应答。前者不针对特定抗原，为生物体长期进化中逐渐形成、种系共有，并可遗传； 后者针对特定抗原，为个体特有，不可遗传但有免疫记忆。特异性免疫应答具有特异性、 武汉科技大学硕士学位论文第7 页 获得性、排他性、多样性、记忆性、转移性、以及耐受性等重要特点。 获得性免疫应答乃由多种免疫细胞和免疫分子共同参与，并受m h c 限制的极为复杂 的过程。不同类型的特异性免疫应答有共同特征，即具有抗原特异性。主要包括两种类型， 即抗体防御和细胞防御。这是由于“侵染”跨越了先天性免疫系统依然存在或扩散，从而 导致抗体和细胞免疫被激活，它们依赖于白细胞、t 淋巴细胞和b 淋巴细胞的作用，防止 进一步感染。它们的原理及其过程描述如图2 3 及图2 4 【19 1 所示。 图2 j 抗体进行免疫应答的防御过程 图2 4t 细胞进行免疫应答的防御过程 武汉科技大学硕士学位论文第8 页 1 抗体防御 b 淋巴细胞识别从病原体来的称为抗原的异体蛋白质。这些蛋白质有别于机体自身的 蛋白质。抗原刺激b 细胞增殖。一些b 细胞发育为浆细胞，浆细胞分泌抗体一一种只对 抗原发动攻击并将其消灭的特殊蛋白质。 2 细胞防御 t 淋巴细胞在胸腺内发育成熟。杀伤性t 细胞对崩解的抗原残余物起反应，以一种强 效的淋巴因子对其发动攻击，同时攻击任何受感染的细胞。辅助性t 细胞激活b 细胞和t 细胞，而抑制性t 细胞则抑制其它细胞与入侵病原体之间的反应。 获得性免疫应答有如下几个特点： 特异性：免疫系统的应答不是随机发生的，而是针对不同的分子结构而发生的， 是一个细胞克隆的受体只能与一种相应的抗原决定簇结合而诱发的免疫应答。 适应性：机体的免疫系统能对所有各种各样分子作出获得性免疫应答，甚至对 以前从未出现过的新分子作出免疫应答，因为机体中有多种多样的细胞克隆分 别与这些分子结合。 区别“自身”与“非自身”：一般来说“自身”是指自己体内的分子，而“非自 身”是指外来的异己抗原物质。免疫系统对“非自身”抗原进行识别、清除； 而对自身的分子却表现耐受，不引起免疫应答。 记忆性：识别“自身”与“非自身”是通过淋巴细胞表面表达的分子进行的。 第一次接触过的外来分子能被淋巴细胞记忆，当再次遇到相同抗原分子会作出 更快、更强、更有效的应答。通常这些记忆的淋巴细胞具有较长的生命周期。 自我调节性：免疫应答有自我调节的能力，一方面受抗原刺激淋巴细胞的活化， 另一方面也有一些细胞对免疫有抑制作用。同样，抗体产生的数量达到一定浓 度也会出现抑制抗体的产生负调节。这种自我调节性是机体维持正常的免疫应 答平衡的重要机制。 耐受性：免疫耐受是指机体免疫系统接触某种抗原后所表现出的获得性免疫无 应答或低应答。免疫耐受可天然形成，如机体对自身组织抗原的自身耐受；也 可为后天获得，如人工注射某中抗原后诱导的获得免疫耐受。免疫耐受具有抗 原特异性。免疫耐受的特异性是指机体仅对某一特定抗原无应答或低应答，但 对其他无关抗原仍保持正常免疫应答能力。 2 1 4 自身免疫应答 有实验表明体内存在一些抗原和t 细胞，它们能对自身组织抗原和细胞发生反应。这 ) ) ) ) ) ) “ q o “ 6 拍 武汉科技大学硕士学位论文第9 页 种由于免疫系统对自身抗原的识别产生的免疫反应称为自身免疫应答( a u t o i m m 岫e 聆s 脚s ) 。这类应答反应在正常情况下仅仅维持在较底水平，但有时这种对自身抗原的应 答可以达到很高的水平，那么就会导致对自身组织和器官的损害，引起自身免疫性疾病， 即产生自身免疫病。 目前很多专家认为自身抗原免疫耐受诱导的过程是发生在坯胎发育早期，只有在免疫 系统形成过程中遇到的抗原才能被确认为自身，经过t 和b 细胞克隆的阴性选择而删除自 身反应性克隆。如果此时自身抗原由于天然生理屏障与免疫系统隔离，或由于某些器官抗 原表达滞后免疫系统发育及耐受诱导的过程，就可能成为以后被识别的自身抗原。这些抗 原在以后由于各种原因一旦暴露于免疫系统就会产生强烈的自身免疫应答，发生自身免疫 疾病。 正常水平的自身免疫反应对机体不仅是无害的，还有协助机体清除衰老蜕变的细胞， 维持机体内环境稳定的作用，然而当自身免疫反应超出一定的限度，对自身组织和器官造 成病理损伤，就成为自身免疫疾病，如风湿性关节炎、多发性硬化症、风湿病等这些病 多是由于淋巴细胞将自身某组织作为靶抗原导致的免疫应答损伤。当然，有些自身免疫疾 病也可能由于其他原因包括病原物引趔嘲。 2 1 5s n s 模型在真实环境中应用的范围 鉴于s n s 免疫模型本身的特征，它为构建异常检测系统提供了新的思想和方法。但在 实际的应用环境中，这种模型仅对小量的数据有效，而在面对庞大的数据量时，总是显得 力不从心，这点在k i m 的实验中能得到充分的证明。因此，在基于s n s 模型的人工免疫 系统的应用领域中，应充分考虑s d f 集与n o - - i f 集的元素特征，要能够收集到较为全面 的s e l f 群体，同时二者集合在数量上的差距悬殊不能过大，即要求在确定的s e l f 集的条件 下，n o - - i f 群体的数量不能大大超越s e l f 群体数量，否则会引起较大的缩放问题，从而 导致无效识别率过高。 可见，基于s n s 模型的人工免疫系统的应用是相当有限的，这是因为现实的环境中， 新的事物、新的特征总是不断出现的，而且现有的事实也会发生变化，从网络安全的角度 上看，今天正常的行为在明天就可能变为极度危险的行为，今天异常的行为在明天就可能 变为正常的行为。因此，s e l f 集合是很难得到全面的收集，同时n o - - i f 集空间总是随着 社会的发展而扩展的。 2 1 6s n s 模型的主要缺陷 尽管s n s 免疫模型曾在较广泛的意义上被许多免疫专家所接受，也曾有许多优化的免 疫模型。但随着医学技术的不断发展和进步，一些新的问题和新的现象已经无法从中得到 武汉科技大学硕士学位论文第1 0 页 合理的解释和解决。比如，对于肿瘤免疫、自身免疫疾病和胚胎等现象，从s n s 模型的观 点出发，肿瘤细胞和胚胎应该会被免疫系统清除掉，因为它们满足异己抗原的特性，而事 实上，肿瘤和胚胎是客观存在的现象。对于自身免疫反应又是如何会产生的呢? 从前面章 节的分析，我们知道免疫应答的对象是外来物质，而实际上自体抗原有时也会成为应答的 对象。显然，自身免疫反应也同样无法从s n s 模型的思想中找出合理的答案。因此，这些 现象就能够充分地表明s n s 模型的固有缺陷和先天的不足。不言而喻，在将基于s n s 理 论的人工免疫模型应用到实际的异常检测系统中，必然会产生较大的局限性，难以充分发 挥免疫性能的优势。 2 2 新的危险理论 2 2 1 危险理论产生的背景 随着医学技术的进步与发展，免疫学者渐渐意识到“s l e f - - n o n s e l f 理论还存在很多 不能解释清楚的问题。1 9 8 7 年，j e n k i n s 和s c h w a r t z 2 a 发现静态的抗原提呈细胞( a n t i g e n p r e s e n t i n gc e l l s ，a p c s ) 无法刺激t 细胞，这就意味着免疫反应的过程是需要活化的抗原提 呈细胞的参与，否则就无法引起由t 细胞执行的免疫应答。1 9 8 9 年c h a r l i ej a n e w a y l 2 4 将“s l e f - n o n 辩l ，理论进行了扩展，随后提出了”i n f e c t i o u r n o n s e l f ”( i n s ) 模型【2 5 】，他认为抗 原提呈细胞是由于模式识别受体( p a t t e mr e c o g n i t i o nr e c e p t o r sp r r s ) 受到刺激后被激活 的，而细胞模式识别受体( p r r s ) 能特异性识别病毒分子或其复制产物，即能够识别病菌上 的保守病原相关的分子模式( p a t h o g e n - a s s o c i a t e dm o l e c u l a rp a t t e r n s ，p a m p s ) ，激活的抗原 提呈细胞进而活化t 细胞，最终诱导免疫应答。这个发现为研究免疫机制提供了新的理论 依据。 1 9 9 4 年，著名的理论免疫学家m a t z i n g c r 提出了免疫识别的危险理论模式，认为诱发 机体免疫应答的关键因素是机体细胞受损后产生危险信号。因而不论是自体因素发生改 变，还是外界因素产生影响，只要出现供机体识别危险信号就可以诱发效应细胞的活化。 机体在进化过程中产生了诸多机制以识别危险信号，如巨噬细胞经t l r 受体介导识别 p f 心佃s 及某些改变的自身成分；t 细胞经m h c 方式识别抗原；b 细胞释放抗体中和抗原 等。综上所述，t l r 作为连接天然免疫与特异性免疫的关键环节发挥着极为重要的作用。 因此，重新把目光投向t l r 及天然免疫，必然会对免疫学的认识与发展产生深远的影响， 甚至为新型疫苗和免疫调节剂的研发均可提供新的重要理论依据。 2 2 2 危险理论和扩展的s n s 模型( i n s ) 的主要区别 危险理论1 2 1 在人工免疫系统( a i s ) 领域中是近年来新的研究方向，它提出了不同于传统 “自我- 非我”识别模型的新观点，并且解释了传统人类免疫系统( h i s ) 理论中无法解释的 问题，从而促进了人工免疫系统的新的发展。扩展的s n s 模型，即i n s ( 1 n f e c t i o u s - n o n s e l f ) 模型，它和危险理论都强调了抗原提呈细胞在免疫应答过程中起着重要作用。但它们的主 武汉科技大学硕士学位论文第1 1 页 要区别在于二者对抗原提呈细胞被激活的条件有着不同的解释i n s 模型认为抗原提呈细 胞是由于p r r s 对外来病菌上保守的病原相关分子模式的识别而被活化的；而危险模型却 认为诱发免疫应答的根本原因是危险信号，危险信号是由于机体受损或细胞意外死亡而释 放的，然后被抗原提呈细胞识别并且激活抗原提呈细胞，进而导致免疫应答的发生，这就 突破了免疫应答的对象仅仅是病菌的局限性。s n s 模型和危险理论对免疫控制的描述分别 如图2 5 ( a ) 和( b ) ”u j 。 ( - ) i n s 模型的免疫控制 b 参釜 受损的机体组织 佃1 危险模型的免疫控制 图2 5 两种免疫模型的控制方案 武汉科技大学硕士学位论文第1 2 页 2 2 3 抗原提呈细胞及其主要功能 能摄取、加工、处理并将抗原信息提呈给淋巴细胞的一类细胞称为抗原提呈细胞 ( a p c s ) 1 1 9 】。抗原提呈细胞能够有效摄取细菌或其他的抗原，并将这些抗原表达于其表面。 这种方式可以活化免疫系统的主要效应t 、b 淋巴细胞。不同类型的抗原提呈细胞与不同 类型的淋巴细胞群相互作用。激发产生不同的免疫应答。t 、b 淋巴细胞作为免疫系统的 主要效应细胞，能够清除机体感染细胞和有毒的物质等。但是，像病毒、细菌等游离抗原 不能直接激活特异性的效应细胞，而是表达在抗原提呈细胞的表面后才能激活t 、b 淋巴 细胞。 抗原提呈细胞有专职抗原提呈细胞和非专职抗原提呈细胞两种。专职抗原提呈细胞必 须具备从外界环境摄取复杂抗原的能力，并将其降解为适合提呈的小的片段，表达在自身 的表面以被淋巴细胞所识别。另外，它们还需要具备提呈给淋巴细胞其他信号的能力，以 调节免疫细胞的活性。专职的抗原提呈细胞主要有树突状细胞( d e n d r i t i cc e l l s ，m s ) 、巨 噬细胞和b 淋巴细胞。这些细胞来源于骨髓和淋巴组织，它们表达m h c 类分子，而且含 有其它多种特殊的结构，如摄取和表达抗原的协同刺激分子。树突状细胞、巨噬细胞和b 淋巴细胞通过与淋巴细胞相互作用，参与免疫应答的过程，给淋巴细胞传递刺激信号以便 启动免疫应答。 专职的抗原提呈细胞都能提呈抗原以便活化效应或记忆淋巴细胞。但是，只有树突状 细胞能够激活幼稚的t ，b 细胞，成为免疫反应的使动者。b 细胞能提呈抗原，并从t 细 胞接受不同抗原的特殊信号，自身产生不同的抗体。巨噬细胞提呈抗原后激活淋巴细胞， 并传递活化信号以增强自身吞噬和降解细菌等抗原的能力。滤泡树突状细胞能特殊的促进 b 细胞的记忆反应最后，大多数组织都能将抗原提呈给活化的t 细胞，这种作用也引起 对抗原提呈细胞的毒性杀伤作用。 既然树突状细胞是免疫反应的始动者，机体免疫保护的中心，其特性的改变将会引起 人类免疫疾病发展。在对肿瘤以及自身免疫性疾病的治疗中已经应用了对树突状细胞作用 的疗法。 2 2 4 免疫应答的基本过程 机体对入侵染物( 包括病原生物和其它外来抗原) 的抵抗能力有先天的也有后天获得 的。先天的免疫性也称为自然免疫性；获得性免疫也称为适应性免疫。不同的免疫表明， 机体对于能被它识别的抗原所作出的反应即免疫应答的方式和机理均不同。 免疫应答的基本过程包括机体中抗原提呈细胞对抗原摄取、加工、并将抗原提呈给淋 巴细胞，即t 和b 细胞，使淋巴细胞活化、增殖、分化并成为效应细胞，导致免疫应答， 武汉科技大学硕士学位论文第1 3 页 包括体液免疫和细胞免疫，最终清除抗原物质。这个过程是一个非常复杂的动态过程，图 2 6 描述了细胞介导免疫应答的一般过程1 。 图2 6 免疫应答的一般过程 其中a p c 抗原提呈细胞；a d c c ：抗体依赖细胞介导的细胞毒作用； c d c ：补体依赖细胞介导的细胞毒作用 2 2 5 危险理论的主要特点 与传统的s n s 模型相比，危险模型显得比较成熟，但从另一个角度看，危险模型增加 了免疫应答过程的复杂度，使得我们在建立基于危险理论的人工免疫模型时变得更为困 难。因为这不仅涉及到t 淋巴细胞和b 淋巴细胞等重要免疫细胞的培育和优化，而且还要 强调危险信号、危险区域及抗原提呈细胞在免疫应答过程中发挥的重要作用，所以设计免 疫系统的开销也相当庞大【卅1 2 7 】脚】。 在危险理论中，d c s 通常有三种状态伫7 】：不成熟状态，也称睡眠状态；半成熟状态， 也称半醒状态；以及成熟状态，也称激活状态。真正能发挥效能的是激活状态的d c s 。为 了使危险模型的设计相对简单、便于实现，我们将d c s 的状态一分为二，即睡眠状态和激 活状态。 与此同时，危险理论的主要特点是体现在它能通过对d c 的抑制或激活来实时控制免 武汉科技大学硕士学位论文第1 4 页 疫应答，能够更加合理地、科学地解释许多已有免疫反应以及正在发展的免疫现象。 2 3 免疫模型的进化过程 目前，国内外有很多免疫专家提出了各自的基于生物免疫原理的人工免疫模型，它们 的模型架构理论都是随着生物免疫理论的发展而进展的。在不同的时期大体都是按照图 2 7 所描述的发展历程而提出了不同的生物免疫模型，因此也就有相应的安全专家提出了 不同理论架构的异常检测系统。 1 9 5 9 定 1 9 6 9 年 1 9 7 5 焦 1 9 8 9 定 1 9 9 4 年 l s n sm 0 d e l ( b u m e t ) l lf o r e i g e s si nc o n f f o l l s n sm o d e j ( b r e t s c h 盯c o h n )l h e l d e rs i 印a ji nc o n t r o l 上 队sm o d e l ( l a f f e 啊c u n n i n 帅兮 a p c n c o n 仃o l ln q sm o d e i ( j a i i e w a v ll 争 i n f e c t i o mn o n l f i nc o n w o l id a | l 鲇rm o d e lf m a t z i n 聊_ 1 i 争d a i l g e r i n c o n 仃o l 图2 7 免疫模型的五个发展阶段 从最早的1 9 5 9 年提出的“自我一非我”模型到现在，生物免疫模型经历了五个主要 发展阶段，如图2 7 所示。在b 啪e t 【l 】最初提出的s n s 模型中，外来体对免疫系统起着主 控作用，他认为每个淋巴细胞能表达单个外来体表面受体的多种复制，抗体通过这种信号 启动免疫应答过程，而会引起自免疫反应的淋巴细胞在生命的早期就被删除，实际上就是 使能表达自身抗原受体的淋巴细胞在发育初期死亡。1 9 6 9 年，b r e t s c h c r 和c o i l i l 引入了一 种新的细胞( 即辅助性t 细胞，th e l p c r ) 和一种新的信号( h e l p ) ，他们认为当没有h e l p 信号时，如果b 细胞识别到抗原就会死亡，因此，这就强调了h e l p 信号在免疫应答中的地 位，这也是第一次对原有模型的修改。l a 疵啊和c u n n i n g l l 锄在1 9 7 5 年对新的发现( t 细胞对与它同类的外来细胞比其它物种的外来细胞的反应更加强烈) 进行研究时，在 b r e t s c h e r 和c o l l n 的基础上又增加了一种新的细胞和一种新的信号，即t 细胞和共刺信号 ( c o s t i m u l a t i o n ) ，而c o s t i n l u l a t i o n 是由”s t i l l l l l l a t o f 细胞发出的，这种细胞就是如今的抗 原提呈细胞( a p c s ) 。 共刺信号的引入对s n s 模型提出一个很重要的问题，现假设免疫反应是由特殊抗原细 胞诱导的，由于引发自免疫反应的细胞被删除，那么免疫反应就只会针对n o n s e l f o 如果认 为免疫反应需要共刺信号的参与，即需要a p c s 启动，而a p c s 并不是特殊抗原，它们会 武汉科技大学硕士学位论文第1 5 页 捕获所有种类的s e l f 和n o n s e l f , 那么免疫反应就不是仅仅针对n o n s c l f o 因此，这就产生 了逻辑性的矛盾，致使刺激信号被许多免疫专家忽略，直到1 9 8 6 年j e n k i n s 和s c h w a r t z 在实验中重新发现共刺信号的重要作用。 1 9 8 9 年j a n e w a y 对上述问题给出了一种独创性的解决方法，他认为a p c s 有它们自己 的s n s 识别模型并且能识别进化的病原体，a p c s 是通过p r r s 对细菌上的 p a m p s ( p a t h o g e n - a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s ) 的识别而被激活的，激活后的a p c s 对共刺信 号进行升级，处理细菌抗原并且把它们递送给t 细胞。这就形成了a p c s 的识别模型， “i n f e c t i o u s n o n s e l h n i n f e c t i o u s n o n s e l f - ，即i n s 模型。 尽管i n s 模型有一定的合理性，但是在解决特殊的实际问题时，它仍然存在一些问题， 比如，它无法解释病毒为何能激发免疫应答，为什么器官移植通常被捧斥，什么东西会引 起自免疫反应，为什么肿瘤有时候会自发地消失以及无菌辅助物又是如何产生免疫应答的 等等。经过几年的艰辛研究，在原有模型的基础上，p o l l ym a t z i n g e r 于1 9 9 4 年提出了最新 的、也是最成熟的模型是危险模型，这在下一节中进行了具体的探索和应用。 2 4 危险免疫模型 2 4 1 理论基础 危险免疫模型的核心观点是：免疫应答的产生并一定依赖于非己抗原，更重要的是能 够产生危险信号的抗原。低浓度危险信号的抗原不至于激活a p c s ，不引发免疫应答反应， 但是可能会使免疫系统一直处于对可能即将到来的侵染进行防御的预备状态：而高浓度危 险信号的抗原将会唤醒a p c s ，以至刺激免疫细胞，最后导致免疫应答。这种思想是从危 险的角度来剖析免疫应答的产生条件及过程。 细胞是构成机体的基本单位，它主要有三种状态：活细胞、凋亡的细胞和坏死的细胞。 细胞死亡的生理过程有两种形式【1 9 1 ：细胞程序性死亡( a p o p t o t i cc e l ld e a t h ) 和意外损伤造 成的细胞死亡( n e c r o t i cc e l ld e a t h ) 。有研究表明，细胞的程序性死亡对免疫反应有抑制性 作用，是免疫应答和免疫调控的重要形式之一，与细胞凋亡是统一概念。但是凋亡不同于 意外损伤造成的细胞死亡，因为它是一个有序的主动的过程，而意外的细胞死亡是由于外 界因素或者内调紊乱而造成的坏死，它具有传染性。因此，从危险信号的角度出发，意外 受损或死亡的细胞会发出危险信号，对免疫应答有着刺激作用。