（应用化学专业论文）S5羟甲基二氢呋喃2酮的合成与表征.pdf

摘 要 i (s)-5-羟甲基二氢呋喃羟甲基二氢呋喃-2-酮的合成与表征酮的合成与表征 作者简介：李豪，男，1984 年 3 月生，师从成都理工大学梁渠教授，2010 年 06 月毕业于成都理工大学应用化学专业，获得工学硕士学位。 摘摘 要要 (s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮是 -丁内酯类衍生物，是重要的手性合成单元， 该类结构单元可广泛地应用于有机合成， 特别是药物合成及具有生物活性的天然 产物的合成。本文主要研究(s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮的合成方法，产物通过旋 光度测定、元素分析、ir、ms 以及 1h nmr 谱图表征，证明合成物质即为目标 产物。 超声波处理法合成中间体(s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸。在冰盐浴条件下，用 l-谷氨酸的盐酸溶液和亚硝酸钠为原料，经重氮化、内酯化，超声波处理制备 (s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸。研究了反应温度，原料用量、滴加速度、溶剂的选 择及用量以及超声波条件对产率的影响，得到最佳合成条件，使总产率达到 76.2%。通过超声波处理减少了反应时间，本处理方法未见文献报道。 还原(s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸得到(s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮的实验方法 选择了两种，即直接还原法和分步还原法。 在直接还原法中，通过实验对还原剂的选择及其用量、物料的滴加速度、反 应温度等条件对产率的影响，寻找最佳还原剂及反应条件。使用柱层析分离提纯 产品。在最佳反应条件下合成产率达到 78.9%。实验证明用 bh3 me2s 作还原剂 具有副反应少，收率高等特点。 分步还原法合成(s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮，(s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸经 过酯化、硼氢化钠还原分步合成(s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮。通过实验对原料配 比、反应时间、反应温度、ph 值等条件对收率的影响，使用柱层析提纯产品， 产率为 58.0%。该路线具有反应条件温和，过程易操作的特点。 本文对两种方法进行对比，直接还原法的总产率为 60.1%，分步还原法的总 成都理工大学硕士学位论文 ii 产率为 44.2%，直接还原法远高于分步还原法，并且直接还原法的步骤少，副产 物较少，因此在实验室可操控条件较好的情况下，优先选择此方法。 关键词：l-谷氨酸 (s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸 (s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮 还原法 合成 abstract iii synthesis and characterization of (s)-5-(hydroxymethyl)dihydrofuran-2(3h)-one introduction of the author: lihao, male, was born in march, 1984 whose tutor was professor liangqu . he graduated from chengdu university of technology in applied chemistry major and was granted the master degree in june, 2010. abstract (s)-5-(hydroxymethyl)dihydrofuran-2(3h)-one is the -butyrolactone derivativ es, an important chiral synthesis block, such structural units can be widely use d in organic synthesis, especially in drug synthesis and bioactive natural produ cts synthesis. this paper mainly discusses the synthetic method of (s)-5-(hydro xymethyl)dihydrofuran-2(3h)-one.it is proved by optical rotation, elemental anal ysis, ir, ms and 1hnmr spectrometry that synthetic material should be the tar get product. under ice-salt bath and magnetic-stirring conditions, ultrasonic treatment a s auxiliary means was used to synthesize (s)-5-oxotetrahydrofuran-2-carboxylic acid through adding sodium nitrate to ,l-glutamic acid in hydrochloric acid sol ution.and diazotization then lactonization reaction. experiment was conducted to study the influence of reaction temperature, consumption of raw material dro pping rate of the stuffs, solvent selection and dosage and ultrasonic conditions on the productivity. while optimizing experimental conditions to bringing the to tal yield up to 76.2%. reduced reaction time and cost were observed by ultras onic treatment, which bring a huge stride to industrialized application. this ap proach has not been reported ever before. reductive (s)-5-(hydroxymethyl)dihydrofuran-2(3h)-one to (s)-5-(hydroxyme thyl) dihydrofuran-2(3h)-one of the experimental method chose two, namely dir ect reduction and step-by-step approach. employing direct reduction method to synthesize (s)-5-(hydroxymethyl) dih ydrofuran-2(3h)-one made the reaction realized through reduction reaction initia lized by the mixture of intermediate product (s)-5-oxotetrahydrofuran- 2-carb oxylic acid and bh3 me2s.meanwhile, the choice and the amount of reducta 成都理工大学硕士学位论文 iv nts,the way to add reaction substrate and the reaction temperature were furthe r studied to discuss the influence of the factors mentioned aboved on the pro ductivity which in turn determine the optimal reaction conditions. column chro matography separation technique was used to purify products, making the yield reached 78.9%. the synthetic route has fewer side reactions and higher yield. to realize our aim synthesizing the (s)-5-(hydroxymethyl)dihydrofuran-2 (3h)-one by reduction reaction step by step, (s) -5 - oxo-tetrahydrofuran -2 - f ormic acid was used in synthesis processes through esterification, sodium boro hydride reduction substeps. influences of ratio of, the raw material reaction tim e, reaction temperature, ph, and other conditions on the yield were evaluated. while, the yield was 58.0% using the column chromatography purification tech niques. the synthtic route characterized by the mild reaction condition and th e simple operation processes. . two methods were compared in this paper, the total yield of direct reducti on and step by step reduction was 60.1% and 44.2% respectivel.it is concluded by the experiment that the total yield of step by step reduction, are much low er than the direct reduction which has less reaction steps, and fewer by-produ cts.so, direct reduction method is preferred under manipulated conditions in th e laboratory keywords: l-glutamic acid (s)-5-oxotetrahydrofuran-2-carboxylic acid (s)-5-(hydroxymethyl)dihydrofuran-2(3h)-one reduction method synthesis 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果， 也不包含为获得 成都理工大学 或其他教 育机构的学位或证书而使用过的材料。 与我一同工作的人员对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 成都理工大学 有关保留、 使用学位论文的规定， 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘， 允许论文被查阅和 借阅。本人授权 成都理工大学 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 （保密的学位论文在解密后适用本授权书） 学位论文作者签名： 学位论文作者导师签名： 年 月 日 第 1 章 引 言 1 第第 1 章章 引引 言言 碳元素是组成生命的基本元素，碳原子在形成有机分子的时候，4 个原子或 基团可以通过 4 根共价键形成三维的空间结构。由于相连的原子或基团不同，它 会形成两种分子结构。但是从分子的组成形状来看，它们依然是两种分子。任何 一个不能和它的镜影完全重叠的分子，就叫做手性分子1。 含有一个不对称碳原子的化合物有两种空间构型，彼此之间互为镜像，又不 能重叠，即称为对映体。当不存在外部手性影响时，对映体一般具有相同的化学 性质和物理性质，同时手性化合物具有旋光性，即能将入射的偏振光平面旋转一 定的角度，并将它们称为光学异构体或光学活性化合物2。 氨基酸作为生命的基本结构单元，也有手性之分。已经发现的 20 多种氨基 酸，除了最简单的甘氨酸，其它氨基酸都有另一种手性对映体。并且除了少数动 物或昆虫的特定器官内含有少量的右旋氨基酸之外， 组成地球生命体的几乎都是 左旋氨基酸，而没有右旋氨基酸。因为人是由左旋氨基酸组成的生命体，它不能 很好地代谢右旋分子，所以食用含有右旋分子的药物就会成为负担，甚至造成对 生命体的损害。因此，选择合适的方法来合成手性药物成为了人们研究的重点。 -丁内酯(-butyroladone)是一种重要的有机化工原料及精细化工中间体，在 石油化工、医药、农药等领域有着广泛的应用3。已知的 -丁内酯作为一个结构 组分存在于许多天然产物中，研究发现，它们具有抗肿瘤、抗生活性以及昆虫激 素等生物活性，引起了人们的重视。近年来，手性取代 -丁内酯的合成及其在不 对称反应中的研究颇受注目4。 (s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮又名 s-(+)-4-羟甲基丁 内酯，是 -丁内酯 位单一基团取代的一种，是一系列天然医药产品的手性源。 1.1 -丁内酯概述 -丁内酯，又名 -羟基丁酸内酯，简称 gbl。-丁内酯为无色有丙酮气味的 液体。与水混溶，可溶于乙醇、乙醚、苯和丙酮，能溶解多种无机物和有机物。 在-44 -204 范围内具有较高的稳定性，它具有极高的极性，可溶解多数难 溶的高分子聚合物，例如：聚丙烯睛、环氧树脂、聚乙烯醇缩丁醛等5。另外 - 丁内酯作为一种重要的有机合成原料和优良溶剂主要用于合成吡咯烷酮系列产 品，环丙胺、乙酰基-丁内酯等。另外，-丁内酯还用于农业化学品、聚合物及 染料、印刷方面的溶剂、石油化工方面的萃取剂。以 -丁内酯为原料，还可生产 香料、医药中间体、除锈剂等。 成都理工大学硕士学位论文 2 1.1.1 -丁内酯的合成方法 迄今为止 -丁内酯的合成方法主要有:reppe 法、 顺酐加氢法、 顺酐酯化加氢 工艺、烯丙醇法、丁二烯法、糠醛法、乙烯醋酸法、丙烯酸及其酯羰基化法、- 甲酰基丙酸酯法、环丙胺羰基化法十种方法6-13。 但实现工业化的主要有 4 种： 以乙炔和甲醛为原料的 reppe 法； 以丁二烯为 原料的乙酰氧化法；以顺酐为原料的顺酐加氢法；以农产废料为原料的糠醛加氢 法14-17。 1.1.1.1 reppe 法或 1,4-丁二醇脱氢法 此工艺是由德国 basf 公司于 1946 年首先研究开发成功并实现了工业化生 产。美国和欧洲各国均采用该法，且有万吨级生产规模。由催化剂优化选择和工 艺参数调整可导致生产能力、转化率和选择性有所不同。以乙炔和甲醛为原料的 通过 reppe 合成法合成出 1,4-丁二醇18,19，然后脱氢在液相或气相下进行，工业 生产中采用气相脱氢方式。它以 1,4-丁二醇为原料， 采用铜系催化剂，在 190240 、常压条件下，1,4-丁二醇脱氢生成 -羟基丁醛，再缩合，脱氢生成 -丁内酯。反应方程如下： hoch2(ch2)2ch2 催化剂 200-270 o o + 2h2 oh 陈学刚19等研究了催化剂 cu/zno/al2o3在常压下对 1,4-丁二醇脱氢合成 - 丁内酯的催化活性结果表明,cu/zno/al2o3催化剂不但具有良好的顺酐加氢活性, 而且在较温和的反应条件下对于 1,4-丁二醇脱氢同样具有良好的催化活性,-丁 内酯的收率可达 95%以上。 1.1.1.2 丁二烯法 日本东洋曹达公司以生产氯丁橡胶单体的副产物 1,4-二氯丁烯为原料， 经水 解、加氢得 1,4-丁二醇，再脱氢环合得 -丁内酯。日本三菱化成公司开发了以 pd-te为催化剂， 丁二烯和醋酸、 空气液相乙酰氧基化反应， 用载于载体上的ni-zn 为催化剂，经加氢、水解得 1,4-丁二醇，再脱氢环合得 -丁内酯。 第 1 章 引 言 3 1.1.1.3 顺酐加氢法 顺酐加氢法又分为液相加氢法和气相加氢法两种工艺。 顺酐酯化加氢工艺， 以顺酐、 乙醇或丁醇为原料， 经酯化(单酯化和双酯化)、 加氢、氢解，通过控制反应温度，可得到 -丁内酯、四氢呋喃或 1，4 一丁二醇 等20-21。 该工艺具有较高的生产灵活性， 但 -丁内酯的收率不高， 副产物较多。 目前有比利时的 ucb 公司，德国的 basf、huels 公司等采用该工艺联产 -丁 内酯，国内主要集中在加氢催化剂的研究，王海京22研究了在固定床反应器中, 以顺丁烯二酸酐为原料,直接加氢制得 -丁内酯。提出了催化剂的再生方法,并进 行了稳定性实验。结果表明,该催化剂稳定性良好。文献23研究了溶胶-凝胶法制 备的 nio/sio2催化剂上温度,压力,反应时间,催化剂用时等工艺条件对顺酐液相 选择加氢性能的影响。结果表明:镍会计师为 30%的 nio/sio2气凝胶催化剂在适 当的瓜条件下顺酐液相加氢可高选择性地获得丁二酸杆和 -丁内酯。 当反应温度 453 k,氢压 5.0 mpa,反应时间 8h,顺酐转化率 100%,-丁内酯的选择性 78.57%;生 成丁二酸酐的条件因有或无溶剂而异有溶剂存在时,反应温度 398k,氢压 2.0mpa; 无溶剂在 423 k,氢压 1.0 mpa,顺酐转化率和丁二酸酐的选择性达 99.5%以上。 o o o o o o o o o + h2 + h2 h2o + h2 h2o 1.1.1.4 糠醛法 杜邦公司以糠醛在水蒸气中脱羰基得呋喃，进一步氧化生成 -丁内酯。反应 方程式： ocho zn-mno2-cr2o3 400 o o2 cu, 120 oo 目前，在工业上主要采用 1,4-丁二醇气相脱氢法，其次是顺酐气相加氢合成 -丁内酯的方法24。现有的报道中多是针对上述方法的探索与改进。 成都理工大学硕士学位论文 4 1.1.2 -丁内酯的应用 由 -丁内酯分子结构的本身特点决定， 其可发生一系列开环或不开环的化学 反应，生产多种精细化学品,其用途十分广泛。石油工业中，用于吸收炔烃的溶 剂，芳烃或者不溶于水的醇类和环状醚的萃取剂、润滑油添加剂；医药工业中， 用作麻醉剂及镇静药治疗癫痈、脑出血和高血压，用作维生素原料中间体、射线 造影剂、合成抗菌新药环丙沙星和干扰素等；合成纤维工业，用于丙烯睛纤维的 纺丝溶剂和凝固溶剂，纤维素醋羊毛、尼龙的染色助剂，尼龙纤维的抗静电剂； 合成树脂工业，用作聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯的溶剂，聚氟乙烯的分散剂， 多种树脂的染色改性剂、抗氧化剂、增塑剂等。另外还可以用于合成杀虫剂、除 草剂中间体、电池和电容器的电解液、饲料添加剂等。而且许多新的用途不断在 开发，-丁内酯的下游产品及应用领域多处于市场成长期25。 1.1.3 -丁内酯的下游产品及应用领域 丁内酯是许多天然产物和合成药物中的重要结构单元。 丁内酯衍生物具有抗 肿瘤、抗真菌、抗惊厥以及镇静催眠等各种有价值的生理和药理活性，一直受到 广泛关注26-28。 最近研究表明， -丁内酯衍生物可以用作细胞凋亡诱导剂、 hiv-1 蛋白酶抑止剂、血小板凝聚抑止剂等29-31。因此，丁内酯衍生物的合成一直是合 成化学家热衷的研究课题之一，相继报道了许多方法，如自由基环化反应、环扩 张方法、-羟基酸或酯的分子内环化、-酮酯的还原内酯化、分子内 sakurai环化 等方法19。 邱娅男24和吕咏梅25分别总结了 -丁内酯下游产品及其应用，主要包括： n-甲基-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、n-乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯基吡咯烷酮、环丙 胺、 -羟基丁酸、 等十种。 -丁内酯化学性质活泼， 可以发生多种反应， 如水解、 酯化、 与硫化物反应、 与卤化物反应、 与胺类化合物反应、 缩合、 碳基化等反应。 可以衍生出多种重要的有发展前景的精细化学品， -丁内酯是一种高附加值的精 细化工产品，生产 -丁内酯工艺技术的改进将带来明显的经济效益24,31。 -丁内酯主要衍生物及其用途32： (1) n-甲基-2-吡咯烷酮 -丁内酯与甲胺加压缩合得到 n-甲基-2-吡咯烷酮。反应方程式： 第 1 章 引 言 5 o + ch3nh2 ho(ch2)3conhch3 n ch3 o o n-甲基-2-吡咯烷酮作为一种高效选择性溶剂，主要用于有机原料的回收、 润滑油精制和聚合反应的溶剂；也可作为环保型无毒性溶剂和锂电池的电解液； 作为树脂加工溶剂，用于制造多种乙烯基涂料；作为聚合反应溶剂，用于制造聚 酰亚胺耐热性树脂、聚酰胺、聚苯醚等。另外，还可以合成医药、颜料、香料及 清洗剂等精细化学品。 (2) 2-吡咯烷酮 以 -丁内酯为原料，氨化而得 2-吡咯烷酮。反应方程式： o + nh3 h no o 该品是尼龙-4 单体、增塑剂、聚合物的中间体和地板蜡中胶乳的胶结剂。进 一步合成聚乙烯基吡咯烷。 (3) n-乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯基吡咯烷酮 以 2-吡咯烷酮为原料， 经过生成钾盐并脱水， 然后与乙炔进行乙烯化反应得 到 n-乙烯基吡咯烷酮，然后进一步聚合就可以得到聚乙烯基吡咯烷酮。反应方 程式： nn chch2 聚合 n n h + c2h2 o o o chch2 n-乙烯基吡咯烷酮主要用于合成聚乙烯吡咯烷酮(简称 pvp)，它具有优良的 溶解性、成膜性、络合性、表面活性和化学稳定性，是一种重要的高分子产品， 通常根据平均分子量大小不同而用途不同，主要用于医药、食品、日化、涂料、 高分子聚合、造纸、纺织印染、感光材料、农业等领域。随着消毒剂聚维酮碘、 食品澄清剂和日用化妆品保湿剂需求的快速增长，其开发前景极其广阔。 成都理工大学硕士学位论文 6 (4) 环丙胺 以 -丁内酯为原料生产环丙胺，根据步骤分为五步法和三步法，五步法技术 比较成熟。反应方程式： cooch3conh2nh2 naoch3 naclo naoh cl(ch2)3cooh ch3oh cl(ch2)3cooch3 naoch3 phch3 oo hcl 环丙胺主要用于生产第三代喹喏酮类抗菌药环丙沙星， 而环丙沙星是目前喹 喏酮类抗菌药中活性最强的主导药物之一，具有相当大的发展潜力。 (5) -乙酰-丁内酯 由 -丁内酯与乙酰乙酸甲酯一起经过多步反应得到产品，反应式如下： oo + ch3cooc2h5 oo coch3 -乙酰-丁内酯是重要的精细化工中间体， 主要用于合成维生素 b1和农药、 医药等。 1.2 取代 -丁内酯概述 -丁内酯的结构式如下： ch2h2cch2 o c o o o 、 位 -丁内酯的取代也属于其衍生物的范畴，有广阔的发展前景。饱 和 -丁内酯 、 任何位置的取代，都会形成手性，是非常重要的有机合成中 间体，也是非常重要的手性源。 1.2.1 取代 -丁内酯 现有的报道中，主要集中在 -乙酰-丁内酯。其工业生产有两种方法：即 第 1 章 引 言 7 用乙酰乙酸乙酯与环氧乙烷在乙醇中与乙醇钠或氢氧化钠作用缩合再闭环的方 法， 以及由 -丁内酯在惰性有机试剂中与乙酸乙醋在醇钠作用下进行缩合反应的 方法。现有文献较多研究后一种方法。 张莉33报道了前一种方法，平均收率近 60 %，粗品含量为 90%左右。反应 方程式如下： h3coc2h5 oo + o h3coc2h5 oo cooc2h5 oo + c2h5oh coch3 濮存恬等34以醋酸酯类为酰化剂， 由 -丁内酯(gbl)和乙酸乙酯催化合成 - 乙酰-丁内酯(abl)。探讨了各因素对 abl 收率的影响，从而选择到过程的最 优工艺参数，并获得 abl 摩尔收率为 84.52%，其质量含量达 89.93%的较为满 意的结果。反应式如下： + ch3cooc2h5 oo coch3 oo 1.2.2 取代 -丁内酯 现有的报道中， 取代 -丁内酯主要集中在(s)-3-羟基-丁内酯。蒋成君等 35根据合成路线中起始原料的不同综述了以 l-苹果酸、(s)-4-氯-3-羟基丁腈、 (2r,3r)-2,3-二羟基-丁内酯、(s)-肉碱、乳糖、麦芽糖等为原料的几种类型的 合成，并评述了其优缺点。现有的研究有较好产率，适合工业化生产的方法主要 有： 1.2.2.1 以 l-苹果酸为原料 以l-苹果酸为原料，制成二甲酯后直接以libh4选择性还原制得。该法 步骤简单，但两个酯基易被还原为副产物丁三醇，且难于分离，但在条件控 制较好的情况下收率达到90%。另法先将l- 苹果酸制成羟基保护得酸酐， 形成单酯后在用nabh4还原得到产品，收率80%左右。蔡征宇36等对该法进 行了改进，nabh4用量减至文献的一半，该工艺的总收率79%。反应方程如 成都理工大学硕士学位论文 8 下: o aco ho2c co2me oac oo ho acclmeohnabh4 oo co2h ho2c oh 1.2.2.2 以乳糖为原料 章小波等37选择此法以带结晶水的乳糖在 30%双氧水和 50%氢氧化钠溶液 中反应 6 h，用盐酸酸化，先加甲醇除去水分，然后在氯化亚砜脱水的条件下酯 化生成酯，用二甲氧基丙烷保护生成(s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷基-4-乙酸 甲酯， 最后在盐酸四氢呋喃溶液中回流得目标产物， 收率 44.5%。 反应方程如下： carbohydrate substance hocooh oh hocooh hocome oh oo coome oo oh 1. base/h2o2 2. h3o h3o socl2, meoh h3o hcl omemeo + 1.2.2.3 以麦芽糖为原料 此法为工业化生产路线， 原因在于这条路线的不同之处在于采用了 80%的异 丙苯化过氧氢与麦芽糖反应，在碱性条件下反应 10 h，反应产物用醚萃取，分离 有机层， 水层冷却到0 ， 在强酸的条件下成环生成目标产物， 总收率达到56%。 麦芽糖与乳糖有相似的结构， 但是在这条路线下采用乳糖只得到中等程度的收率， 并且采用其他的氧化剂收率非常低。反应方程如下： 麦芽糖 ooh naoh ho oh oh o + ho oh o 浓h2so4 oo ho 第 1 章 引 言 9 (s)-3-羟基-丁内酯是重要的手性源化合物，是制备神经调节剂 (r)-gabob食品添加剂及辅助治疗剂l-肉碱、hmg-coa还原酶抑制剂类降 血脂药物阿伐他汀钙、 hiv蛋白酶抑制剂氨普那韦、 饱感剂(2s,4s)-2-羟基-4- 羟甲基、神抑制药增效剂、治疗皮肤病药羟基二十碳四烯酸、抗癌药 aplysisitatin等的关键中间体， 也可制备大量的天然产物38。 1.2.3 取代 -丁内酯 现有的报道中，主要集中在 -烷基-丁内酯和 -羟甲基-丁内酯。 1.2.3.1 -烷基-丁内酯 -烷基-丁内酯是五元环内酯化合物，广泛用于配制食用香精和日用香精, 并用作合成香料、药物和农药的中间体以及聚合物和共聚物用溶剂等。包括 - 己内酯、-庚内酯、-辛内酯、-壬内酯、-癸内酯、-十一内酯和 -十二内酯。 -内酯化合物具有水果香气。 随着烷基碳原子数增多,香气从药草、 焦糖香向桃香、 油脂气息和麝香香气变化38。 -烷基-丁内酯的主要合成方法如下： （1） 不饱和酸的环化反应 可由 ,-不饱和酸在硫酸等酸催化剂的存在下加热制得: me oh r o o o me r r= me,ph h （2）由丙二酸酯或丙二酸缩合反应合成 丙二酸酯阴离子与环氧化物反应是常用的内酯合成方法39。例如40，丙二 酸二乙酯和氧化苯乙烯反应可得到 -苯基-丁内酯和 -苯基-丁内酯。 o ph + 1. naoet, etoh 2. naoh, h2o o o ph + o o ph ch2(cooet)2 3. h+, , -co2 成都理工大学硕士学位论文 10 （3）丙二酸与脂肪醛缩合法 以醛为起始原料，在吡啶(或三乙胺)催化剂存在下，醛与丙二酸进行加热缩 合、脱二氧化碳，制得中间产品烯酸，然后在 hy 型分子筛的存在下进行分子内 环化，最终生成相应的 -丁内酯41。反应流程如下： rch2cho hy型分子筛h2o co2 hy型分子筛 oro 110 120 rch2chch(cooh)2 ohcooh ch2 cooh + hch2crchcoohrhcchch2cooh （4） 以 -羟基炔为起始原料的合成 文献42报道了以 -羟基炔为起始原料，在 thf 溶剂中，-78 下与二氧化 碳作用，经催化加氢得到 -羟基羧酸，然后在酸的作用下，分子内酯化得到 - 内酯41.反应方程式如下： chr oh cch 1) 2buli, thf 2) co2 chr oh cccooh h2/pd etoh o or h+ chr oh ch oh ch2cooh （5）利用醇类与不饱和酸(酯)的自由基加成反应合成 -丁内酯 醇类在自由基引发剂的存在下形成自由基，然后与不饱和羧酸(酯)进行加成 反应。反应方程式如下： 2rch2oh + (ch3)3ooc(ch3)3 2rchoh + 2(ch3)3coh rchoh + ch2=chcoor1 + rchch2chcoor1rchch2chcoor1 oh rch2oh rchch2ch2coor1 o ro h+ 第 1 章 引 言 11 1.2.3.2 (s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮 (s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮，又名 -羟甲基-丁内酯。根据查阅到的文献， 目前(s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮的合成方法非常有限。最近有文章报道以金属酰 基化合物末端有环氧化合物，经过 sncl4 的结晶化处理，生成含氧卡宾，再经 n-氧化物处理，分离后得到目标产物的方法43如下： oc mo co ph3p o o n sncl4 nabph4 oc mo co ph3p o n pyridine n-oxide oo oh oh n n = 1, 2 本文采用的是以 l-谷氨酸为起始反应物，在酸性条件下经重氮化、内酯化 生成 -羧基-丁内酯，后者再经还原，生成目标产物44-47。反应方程式为： 1.3 选题背景 (s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮，又名 -羟甲基-丁内酯。英文名称： (s)-5-hydroxymethyldihydrofuran-2-one ， gamma-hydroxymethyl -gamma- butyrolacton。结构式如下： o o oh h -羟甲基-丁内酯及其衍生物是许多手性化合物的合成前体。 是一种重要的 医药中间体，它及其 r 型的对映体广泛用于一系列天然产品的手性源,从简单的 hooccooh hnh2 nano2, 2mol/l hcl rt, 16-20 h o o cooh ho o o 还原剂 成都理工大学硕士学位论文 12 信息素到复杂大环以及离子载体。 通常对这些手性源的化学处理通常在开始阶段 会引起内脂的开环44。因此，处理时必须特别注意。 从生物体中分离得到的丁内酯化合物中,具有 4-羟甲基丁内酯的化合物是罕 见的。小矶邦子等人从稻草中分离得到了几个含羟甲基的丁内酯, 具有分生孢子 融合的生理活性。由于这类化合物的有趣的生理活性, 引起人们的关注。此类化 合物不仅具有有趣的生理活性, 也是合成更为复杂的天然产物的重要中间体。有 机合成工作者在合成饱和丁内酯化合物方面做了许多成功的探索， 但合成出具有 天然产物的特殊立体结构是困难的, 有关这方面的合成方法有待进一步探索42。 (s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮及其衍生物是一类重要的光学活性化合物。但是, 光学活性的种对映体的生理作用各有差别,作为医药分子中的手性结构时，甚至 会药性完全相反，如：只有左旋肉碱具有生理活性，可加速脂肪转移酶分解脂肪 酸，而右旋肉碱却对相应的酶起竞争性抑制作用。不同异构体具有不同的生理活 性，因此，合成光学纯的化合物越来越受到医药工作者的重视36。近年来，国 内外外关于(s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮及其衍生物合成和药理方面的文献报道较 少，该类产品的生产也比较少，全球共 41 家供应商，大多数是国外厂商，且国 内外市场上价格都相当昂贵。因此，研究(s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮合成是一项 很有必要也十分有意义的工作。 1.4 本文研究目的及内容 (s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮是一系列的重要医药中间体，需求量较大，且我 国该产品的研制开发工作还处于起步阶段。 本文的目的和主要内容便是探索实验 可行的合成(s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮路线，对其进行实验研究。通过参考上述 文献，发现前人的合成方法中，缺点主要在于以下两个方面： （1）原料的结构复 杂，价格昂贵。 （2）由于反应历时较长，中间产物易分解。 本次实验的目的在于以谷氨酸为原料合成(s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮，确定 良好的原料配比、实验条件的控制与实施、选择合适的还原剂，合成纯度较高的 产品，并采用超声波缩短反应时间、提高产率。通过红外光谱、质谱、核磁共振 谱、元素分析、旋光度测试分析证明其结构。 本文通过超声波处理的方法缩短了内酯化的时间，降低了成本，这种处理方 法未见文献报道。同时对直接还原法和分步还原法进行分析，比较其优缺点，并 寻找出两种方法的最佳合成条件。 第 2 章 实验仪器设备与合成方法 13 第第 2 章章 实验仪器设备与合成方法实验仪器设备与合成方法 2.1 实验仪器 表表 2-1 主要仪器设备 table 2-1 the primary instruments and equipments 名称 型号 生产厂家 磁力加热搅拌器 79-1 常州国华电器有限公司 旋片真空泵 2xz-1 上海鑫磊真空设备有限公司 旋转蒸发仪 re-52cs 上海亚荣生化仪器厂 数显恒温水浴锅 hh-s1 金坛市金城国胜实验一起厂 电子分析天平 bs101s 北京赛多利斯天平有限公司 超声波设备 aix-c070535 深圳市艾柯森自动化设备有限公司 chnos 元素分析仪 vario el 德国 elementar analysensysteme 核磁共振波谱仪 av-400 瑞士 bruker 公司 傅立叶变换红外光谱仪 tensor27 德国 bruker 公司 质谱仪 g1956a 美国安捷伦科技有限公司 2.2 主要试剂 表表 2-2 主要试剂 table 2-2 the main reagents 试剂名称 分子式 规格 生产厂家 l-谷氨酸 c5h9no4 ar 成都科龙化工试剂厂 亚硝酸钠 nano2 ar 成都科龙化工试剂厂 盐酸 hcl ar 成都科龙化工试剂厂 乙酸乙酯 c4h8o2 ar 成都科龙化工试剂厂 硼氢化钠 nabh4 ar 成都科龙化工试剂厂 硼烷四氢呋喃 bh3 thf * 阿法埃莎(天津)化学有限公司 硼烷二甲硫醚 bh3 me2s * 阿法埃莎(天津)化学有限公司 四氢呋喃 c4h8o ar 成都科龙化工试剂厂 无水乙醇 c2h6o ar 成都科龙化工试剂厂 对甲基苯磺酸 c7h8o3s ar 成都科龙化工试剂厂 无水甲醇 ch4o ar 成都科龙化工试剂厂 成都理工大学硕士学位论文 14 2.3 实验方法 2.3.1 (s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法 （1）本实验以 l-谷氨酸为起始反应物，在酸性条件下经重氮化、内酯化生 成(s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸，反应历程如下： co2h co2hnh2 nano2 hcl (2mol/l) h2o , co2hn2+ oh o oho o o o o co2h （2） 实验步骤 1 l-谷氨酸 10 g（0.068 mol)溶解在水(30 ml)和浓盐酸(15 ml)中，在-2下 搅拌，滴加亚硝酸钠 7 g(0.1 mol)溶于 30 ml 水中组成的溶液，控制滴速，在 56 滴/分钟， 整个过程持续约一小时。 每隔 3 分钟对温度进行观察， 如果超过 5 ， 便要加冰盐，以保证反应条件。将冰盐撤走，于室温下磁力搅拌 20 小时。 2 将反应完毕的混合物倒入 500 ml 圆底烧瓶中，接通冷凝水，再打开恒温 水浴锅，用 2xz-1 型旋片真空泵减压蒸馏，可以观察到，在室温条件下，烧瓶 中的水已经开始沸腾，将温度调至 40 左右，等水蒸馏完毕。此过程持续时间 约为两个半小时，每隔 10 分钟观察一次，保证仪器良好运转。观察到 1 小时 40 分的时候，开始有白色结晶出现。 3 将蒸馏完毕的样品用 60 ml 乙酸乙酯溶解，过滤，残渣洗 2-3 次。滤液加 入无水硫酸钠除去残留的水， 过滤， 滤液倒入 500 ml 圆底烧瓶， 再次减压蒸馏， 打开恒温水浴锅，将温度调至 40 左右，等水蒸馏完毕。此过程持续时间约为 一小时，每隔 10 分钟观察一次，保证仪器良好运转。 4 乙酸乙酯蒸馏完毕，烧瓶中残留产物为黄色浆状液体，经色谱柱分离提纯 后为淡黄色固体，称量为 6.10 g，产率为 69.03%，对其进行测定分析。 第 2 章 实验仪器设备与合成方法 15 2.3.2 (s)-5-羟甲基二氢呋喃-2-酮的合成方法 2.3.2.1 方法一反应历程 本步实验为羧酸的还原反应，选择合适的还原剂，需要有良好的选择性在还 原羧基的同时不能够破坏内酯键。 实验步骤： 将(s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸 5.20 g（0.04 mol)溶于干燥的 thf(35 ml)中， 通入 n2和搅拌的条件下缓慢加入 2m bh3me2s 溶液 23.8 ml(0.048 mol)。搅拌 反应 5 h后，分次加入干燥甲醇(15 ml)，蒸除部分溶剂，再加入甲醇(10 ml)， 再蒸除溶剂，得油状物。减压蒸馏油状物得化合物 3.49 g，产率 75.22%。 2.3.2.2 方法二反应历程 方法二中首先将(s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸酯化生产，然后使用硼氢化钠还 原得到最终产物。有报道称首先合成(s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸乙酯可以使还原 剂的选择性增加，减少内酯的开环副反应发生，本文将对此进行研究。 方法二的合成步骤： 将(s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸 5.20 g（0.04 mol)溶于 10 ml 乙醇中，再加人 25 ml 苯及 0.2 g对甲苯磺酸，装配分水器 将混合物回流 8h ，常压分馏(除去乙 醇)至蒸气温度达 79 ，向剩余物中加入 250 ml 苯，溶液分别用水、10%的碳 酸钠溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去苯，减压蒸馏得淡黄色液体，色谱 柱分离提纯后 5.41 g，产率 85.12%。 取上步合成产物3.5 g （0.022mol) 溶于15 ml 乙醇中， 加入硼氢化钠1g(0.016 mol)与 16 ml 乙醇组成的溶液， 在室温下反应 1h。 用 10% （w） 的盐酸调节至 3。 滤去沉淀，蒸发浓缩。在浓缩物中加入甲醇，产生沉淀，过滤。重复 3 次。采用 柱层析提纯分离后得橘黄色油状产物 1.53 g，产率 60%。 成都理工大学硕士学位论文 16 第第 3 章章 合成条件探讨合成条件探讨 3.1 合成(s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸的影响因素探讨 由于上述反应时间过长，且温度，酸碱度，加料速度等等参数对反应都有影 响，为了设计一条成本低，产率高，工业化可行的路线，决定对本反应各条件进 行试验，以确定最佳反应条件。 3.1.1 冰浴温度的控制 重氮化反应一般在 0-5进行，这是因为大部分重氮盐在低温下较稳定，在 较高温度下重氮盐分解速度加快的结果。另外亚硝酸在较高温度下也容易分解， 重氮化反应温度常取决于重氮盐的稳定性。 重氮化反应一般在较低温度下进行这 一原则不是绝对的，在间歇反应锅中重氮反应时间长，保持较低的反应温度是正 确的，但在管道中进行重氮化时，反应中生成的重氮盐会很快转化，因此重氮化 反应可在较高温度下进行。本实验采用 500 ml 三颈瓶，历时 20 小时，相当于 间歇反应锅，应在较低温度下进行。 最开始的实验采用冰水混合物来保证温度，但达不到理想的效果。虽然冰水 混合物的温度可以维持在 0 ， 但反应的烧瓶内温度却超过 7 ， 产物易分解。 因此采用冰盐浴来控制反应温度，冰盐浴的降温原理与溶液的凝固点下降有关。 当食盐和冰均匀地混合在一起时，冰因吸收环境热量稍有融化变成水，食盐遇水 而溶解，使表面水形成了浓盐溶液。由于浓盐溶液的冰点较纯水低，而此时体系 中为浓盐溶液和冰共存，因此体系的温度必须下降才能维持这一共存状态（浓盐 溶液和冰的共存温度应该比纯水的冰点更低） 。这将导致更多的冰融化变成水来 稀释浓盐溶液，在融化过程中因大量吸热而使体系温度降低。为保证体系温度， 反应过程中应导出部分溶化后的盐溶液并按照配比持续加入固态冰盐。 下表为各 种冰盐浴配方(碎冰用量 100g): 第 3 章 合成条件探讨 17 cacl26h2o(20g) -4.0 cacl26h2o(41g) -9.0 nano3(50g) -17.7 nacl(33g) -2