（有机化学专业论文）钯催化一锅法合成luotonin+a及衍生物的方法研究.pdf

摘要 摘要 在最近的二十年中，以过渡金属催化的串联反应已经成为构建复杂天然产 物强有力的工具。本论文发展出一种新颖的钯催化的串联反应，来合成天然产 物l u o t o n i n a 及其衍生物。论文主要包括以下两个方面： 1 通过对于过渡金属催化的氰基取代芳基卤反应研究，寻找到一种更适合自身 底物氰化反应的条件。通过实验条件的筛选，我们发现在以p d ( o a c ) 2 作催化剂， d p e p h o s 作配体，k c n 作氰源，在二氧六环回流的条件下，可以高产率实现底 物中芳基卤的氰基取代反应。 2 我们系统探索了过渡金属催化的串联反应来构建吡咯并嘧啶- 4 酮结构，通 过对于反应条件摸索，我们发现在p d ( o a c ) 2 作催化剂，d p p f 作配体，k 3 p 0 4 作 碱，在二氧六环回流的条件下，加成取代的环合反应可以高效实现。 在上面工作基础之上，我们成功实现从简单易得的底物一锅不分离的得到 天然产物l u o t o n i na 及其衍生物。 关键词：氰基取代吡咯并嘧啶- 4 一酮l u o t o n i na串联反应 a b s t r a e t a b s t r a c t d u r i n gt h ep a s tt w e n t yy e a r s ，t h et r a n s i t i o n - m e t a l c a t a l y z e dt a n d e mr e a c t i o n s h a v eb e c o m ee x t r a o r d i n a r yp o w e r f u lt o o l st oc o n s t r u c tc o m p l e xn a t u r a lp r o d u c t s a n o v e lp a l l a d i u m - c a t a l y z e dc a s c a d er e a c t i o nw a sd e v e l o p e dt os y n t h e s i z et h el u o t o n i n aa n di t sa n a l o g si nt h i sd i s s e r t a t i o n t h ed i s s e r t a t i o nc a i lb em a i n l yd e s c r i b e da st h e f o l l o w i n gt w op a r t s ： 1 as u i t a b l ec y a n a t i o nr e a c t i o nc o n d i t i o nh a db e e nf o u n db a s e do nt h er e s e a r c ho ft h e t r a n s i t i o n - m e t a l c a t a l y z e dc y a n a t i o no fa r y lh a l i d e s t h r o u g ho u re x p e r i m e n t s ，w e f o u n dt h a tt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n sf o rt h i sr e a c t i o nw a st ou s ep d ( o a c ) 2a st h e c a t a l y s t ，d p e p h o sa st h el i g a n d ，k c na st h ec y a n a t i o ns o u r c e ，r e f l u x i n gd i o x a n ea s t h es o l v e n t 2 t r a n s i t i o n m e t a l c a t a l y z e dt a n d e mr e a c t i o mw e r es y s t e m a t i c a l l yi n v e s t i g a t e df o r t h es y n t h e s i so ft h ep y r r o l o p y r i m i d i n - 4 - o n em o i e t y o p t i m i z e dc o n d i t i o n sw e r e a c h i e v e da f t e rs c r e e n i n gm a n yc o n d i t o n s ；c a s c a d ec y c l i z a t i o nr e a c t i o nc a nt a k ep l a c e s m o o t h l yw i t he x c e l l e n ty i e l du n d e rt h ec o n d i t i o no fp d ( o a c ) 2a st h ec a t a l y s t ，d p p f a s t h el i g a n d ，k 3 p 0 4a st h eb a s e ，d i o x a n ea st h es o l v e n t o nt h eb a s i so fa b o v ew o r k , w ec a l ls u c c e s s f u l l ys y n t h s i z el u o t o n i na a n di t s a n a l o g sf r o mv e r ys i m p l es u b s t r a t e si nao n e p o tp r o c e d u r e k e yw o r d s ：c y a n a t i o nr e a c t i o n , p y r r o l o p y r i m i d i n - 4 一o n e ，l u o t o n i n a ，t a n d e m r e a c t i o n u 中国科学技术大学学位论文原创性声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的 成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或 撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均己在论文中作 了明确的说明。 作者签名：签字日期：塑堕19 1 ：鲤 中国科学技术大学学位论文授权使用声明 作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学 拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构 送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入有 关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论 文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 圃公开口保密( 年) 作者签名：重垫导师签名： 签字日期：兰塑! ：9 i ! 坚 签字日期： 墨超肛 矽7 一占一乙 第一章前言 1 1引言 第一章前言 以天然产物为目标的全合成一直以来都是有机化学界的中心点，通过对于 天然产物的全合成的研究，不仅可以帮助人们深入了解这些化合物在自然界形 成过程，而且还为人类提供许多重要有用化合物，如治疗各种疾病药物，美化 生活的香精香料和色彩斑斓的染料等。天然产物的全合成还极大地推动合成化 学的发展，许多新的合成方法和合成策略都是在解决复杂天然产物合成的过程 中形成和发展出来的。许多原本被认为非人力能够合成复杂天然产物，被一代 又一代的合成大师逐一攻克，现如今合成得到复杂天然产物不再是有机合成家 唯一追求目标，合成路线的简便高效，经济实用，绿色环保等因素越来越受到 人们关注。通常在有机合成中一步反应往往只实现一个官能团转变，如果两步 或两步以上的反应能够连续发生，不经过中间体分离，直接得到目标产物，这 无疑将极大提高反应的效率，而这种像多米诺骨牌类型的反应就是所谓串联反 应( e a s c a d e t a n d e m d o m i n o r e a t i o n ) ，也是人们俗称“一锅法反应。虽然串联 反应这一名词术语始于上个世纪八十年代，但其被用于全合成中却有着悠久的 历史，早在1917 年r o b i n s o n 通过三组份一锅法合成t r o p i n o n e ( s c h e m e1 ) j ， 就向世人展示了串联反应在合成天然产物中无比的优越性。 ( c h o c h o 呲+ s h 竺 l u o t o n i na n h 4 9 e ql i h m d s 2 1e q1 0 r t 2 h 2 5 e ql i h m d s 1 1e q1 0r 1 1 1 h 9o8 5 q 兰 s c h e m e1 5 k e l l y l 2 3 】小组( s c h e m e1 6 ，e q1 ) 和m 钆z h o n g - z e 2 4 1 ( s c h e m e1 6 ，e q2 ) 小组都 通过已知生物碱1 1 ，从仿生合成的路径来合成l u o t o n i n a 。 1 1 o h j o n er e a g e n t 5 6 1 2 o t r i 协nbe t o h r e f l u x2 h 3 6 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 e q1 一洲c 0 2 0 h ， e q2 1 1 o h p - t s o h x y l e n e r e f l u x l u o t o n i na s c h e m e1 6 d a l l a v a u e 2 5 】小组的合成路线与g a n e s a n d , 组很相似，也是先合成重要中间体 9 ，再与邻硝基苯甲酰氯进行缩合，还原和缩合的反应来完成l u o t o n i na 合成 ( s c h e m e1 7 ) 。 h a ) n a i l t h f6 0 0 c ，l h 9 o c ) f e e t o h a c o h = 1 ：1 r e f l u x2 h3 8 s c h e m e1 7 在g a n e s a n d , 组i 作基础上，而y a d a v l 2 6 1 小组合成对其进行改进，把微波反 应引入到最后的缩合反应中，从而减少实验操作的复杂性( s c h e m e l 8 ) 。 nh+ 9 o o m w - - _ _ _ _ _ 。- _ _ - 8 5 s c h e m e1 8 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 s t e v e n s o n 2 7 】小组合成l u o t o n i na t 作主要集中对中间体9 合成改进上，他们 用自己发展的【4 + 2 】方法成功高效合成9 ，而后续工作与g a n e s a n d , 缍i 完全一样 ( s c h e m e1 9 ) 。 ，n 、 3m o l y b ( o t f ) 3 h c l q 磊i 赢i 百丽 p c 0 2 e t 伽。雩蒙h l u o t o n i na s c h e m e1 9 e t 0 n a e t 0 h 7 8 0 c 9 9 j a h n 9 1 2 8 】小组合成工作则直接从化合物9 出发，经过活性的中间体1 2 ，再与邻 胺基苯甲酸甲酯进行缩合反应得至u l u o t o n i n a ( s c h e m e2 0 ) 。 昭h 等 嗯2c i 9 o l 1 j s c h e m e2 0 8 8 h a m y 锄a 例小组基于自己发展的p d 催化分子内的芳卤与芳环偶联反反应来 构建l u o t o n i na 。他们先合成关键中间体1 3 ，1 3 在以1 0 p d ( o a c ) 2 催化剂，2 0 p c y 3 做配体，d 回流条件下以优秀的收率得到目标产物( s c h e m e2 1 ) 。 b r 。- - - - 。- - - - - t b u o kd m f 9 2 1 4 1 3 10 p d ( o a c ) 2 2 0 p c y 3 d m f ，r e f l u x - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 8 6 i _ 笱最 卿 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 l u o t o n i na s c h e m e2 1 a r g y l e 【3 0 1 小组工作的亮点就是运用喹啉环导向的区域选择性锂化反应得到 关键中间体1 4 ，而1 4 再经过两步简单转化得至u l u o t o n i na ( s c h e m e2 2 ) 。 h 2 + c i o c h c h o t h f s c h e m e2 2 2 2e qm e s l i 7 8 0 c 2 0 0 c p p h 3d e a d _ _ - 。_ - - _ _ - _ _ _ _ _ _ _ - 。- t h f9 5 c h a v a n l 3 1 1 小组合成路线与趣a d e 小组工作很相似，同样也是经由中间体1 5 来完f 戈l u o t o n i n a ，不过他们在底物喹啉的3 位事先带上醛基，这就回避了a r g l d e 小组工作关键步，从而降低合成难度( s c h e m e2 3 ) 。 p p h 3d e a d _ - _ - _ - _ _ _ _ - - _ - - - _ _ _ _ o t h f6 8 l u o t o n i na 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 s c h e m e2 3 b e r g m a n 3 2 1 小组则是邻硝基苯甲醛出发通过若干步的转化得到关键的四环 化合物1 6 ，1 6 再经过还原缩合，氯化和还原的反应也很简便高效完成l u o t o n i na 的合成。该方法的另一个优点在于可以从中间体1 7 出发，在过渡金属催化条件下 与其他试剂进行偶联，从而为合成6 位取代的l u o t o n i na 衍生物提供了很好的路 径( s c h e m e2 4 ) 。 v c n 。h 0 2 _ 啼 旦q g1 3 r e f l u x 9 9 ! ! 丝竺至 d m f 9 6 r a n e yn i d i o x a n er t 8 4 s c h e m e2 4 l u o t d n i na 2 ) 策略b ：先构建三环体系，后通过a 船d i e l s 舢d e r 一步构建两个环，从而完成 其合成。 i h a r a 3 3 讣组则先把a b 环和e 环先连接得到关键中间体1 8 ，后通过在l e w i s 酸 催化下氰基参与a z ad i e l s a l d e r 反应一步构建c 和d 环从而完成其全合成，高效的 氰基取代和氰基参与a z ad i e l s a l d e r 反应无疑是文章亮点，但遗憾的是关键步的 条件比较苛刻且产率并不理想( s c h e m e2 5 ) 。 q x 呲 型丛璺堕! 圣。里! e c u c n e t 4 n c n d i o x a n er e f l u x 8 4 1 6 q x 科 t m s c i ，z n c l 2 ，e b n t o l u e n e15 0 0 c i nt h es e a l e dt u b e 4 6 k一筘 一洲 b 一 1 一n 9 3 一日 倡 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 s c h e m e2 5 b a t e y 3 4 1 小组从底物1 9 出发，经过若干步转化得到关键物2 0 ，2 0 在以d y ( o t 耽 做l e w i s 酸催化下，先与苯胺进行缩合，生亚胺活性中间体再进行a z ad i e l s a l d e r 反应一步构建b 和c 环，从而完成l u o t o n i na 的合成( s c h e m e2 6 ) 。 2 0 o 州2 1 0 e qd y ( o t f ) 3 2 4 h 5 1 s c h e m e2 6 姚祝军小组【3 5 】先把a 环和d e 环片段相连接得到关键中间体2 1 ，2 l 在p h 3 p o 和t f 2 0 作用下进行a z ad i e l s a l d e r 反应，以几乎定量的产率得至u l u o t o n i na ( s c h e m e2 7 ) 。 s c h e m e2 7 l u o t o n i na 3 ) 策略c ：合成l u o t o n i na 关键步，采用自由基方法。 2 0 0 5 年，b o w m a n 3 6 】，j 、组则率先运用自由基方法来合成l u o t o n i na ，他们先 合成得到关键中间体2 2 ，后通过自由基串联反应一步构建b 和c 环从而完成其合 成，该方法虽然新颖，但无论是中间体2 2 的合成，还是最后串联反应的产率都比 较低( s c h e m e2 8 ) 。 1 7 嚣q 。，。l 萨 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 p h s c h e m e2 8 p h! 竺堕也至 t e r t - b u p h 。h v 3 0 v l u o t o n i na c u r r a n d 、组【3 刀则利用分子之间的自由基串联反应来构建b 和c 环，从而完成 l u o t o n i na 及其在喹啉上带取代基类似物的合成，文章还对l u o t o n i na 及其类似 物进行生物活性测试，遗憾的是活性都比较差( s c h e m e2 9 ) 。 h p h n c - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ 一 伽e 3 s n ) 2 h v 4 8 s c h e m e2 9 l u o t 0 1 1 na m a l a c d a d x 组【3 8 1 利用自己发展的分子内的自由基串联反应来构建c 和d 环，从 而完成目标分子的合成。关键中间体2 3 的合成以及自由基串联环合反应无疑是文 章亮点，但可惜的是无论是中间体2 3 的合成，还是最后串联反应的产率都不理想 ( s c h e m e3 0 ) 。 q x 叱 颐x z 2 3 一q x 科 s c h e m e3 0 n a h - - - - - - - - - - b r c n 4 1 l u o t o n i na w e a v e r t j 、组【3 明是先合成出化合物2 4 ，通过自由基方法来关c 环，尝试各种自 由基引发条件，最终发现只有在以( m e 3 s n ) 2 和光照条件下才能以中等收率得到 1 8 掣 q 旦讹 筹 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 l u o t o n i n a ( s c h e m e3 1 ) 。 ( g e 3 s n ) 2 h v - - - - - - - - - - - - t e r t - b u p hr e f l u x 5 1 s c h e m e3 1 2 2 l u o t o nina 衍生物的生物活性 虽然l u o t o n i na 本身具有与喜树碱相似的抗癌功效，但从活性方面来说要比 喜树碱差的多，为了提高其生物活性使其真正具有实用的功能，一系? u l u o t o n i n a 衍生物被合成出来来考察结构和活性关系 3 7 , 4 0 1 。但遗憾的是，无论在l u o t o n i n a 的a 和b 环进行修饰，还是在e 进行修饰，目前所得衍生物的活性都没有明显提高， 生物活性都还是很低。 2 3 运用串联反应来合成l u o t o n ina 的设想 我们打算从简便易得原料2 5 j 出发，通过对于金属催化剂，配体，碱和温度 等条件筛选，经过不分离中间体2 6 j ，一锅到达目标产物( s c h e m e3 2 ) 。为了实现 这一想法，我们必须解决以下三个问题：1 ) 如何实现高效的氰基取代：2 ) 如何实 现2 6 j 至u l u o t o n i na 转变；3 ) 统一反应条件。 x 洲 2 s i m e t a ic a t l i g a n d ，b a s e s o l v e n t s c h e m e3 2 1 9 x m 顶 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 2 4 过渡金属催化的氰基取代芳基卤化物的反应 1 9 2 7 年，p o n g r a t 小组1 4 l j 首次报道了芳基卤化物与氰化亚铜在高温条件下 得到芳基氰化物反应，这为合成芳基氰化物提供了一条更为简便途径，该反应 被人们称为r o s e n m u n d - v o nb r a u n 反应。但这一反应存在很大局限性如通常反 应需要很高温度，氰源比较单一，而且只有高活性的芳基碘或溴化物才能得到 满意结果，这些缺点的存在则从根本上限制了该反应的应用，直到上个世纪七 十年代，以过渡金属催化的氰基取代芳基卤化物反应的出现，逐步克服 r o s e n m u n d v o nb r a u n 反应的缺点，极大推动了该反应的实用性。其突出优点： 1 ) 反应条件比较温和，官能团兼容性增大；2 ) 氰化亚铜不在是氰化反应唯一 的氰源，氰化钾和氰化钠等作为新的氰源被广泛应用到这一取代反应中，这不 仅降低反应成本，还减少了金属铜废弃物对环境的压力；3 ) 便宜易得的芳基氯 化物在合适催化剂和配体作用下，同样能够高效进行氰化反应，这为工业生产 打下扎实基础。其中最常见过渡金属催化剂为三类：p d ，n i ，c u 。 2 4 1 p d 催化的氰基取代芳基卤反应 以过渡金属p d 催化的氰基取代芳基卤反应是研究最多最深入的氰化反应， 为了讨论的方便，我们按照p d 的种类进行分类： 1 ) p d ( o a c ) 2 t a k a g i d x 组于1 9 7 3 年报道第一篇在p d ( i i ) 催化下，氰化钾取代芳基碘或溴化 物反应d 2 ( s c h e m e3 3 ) ，虽然该反应条件还是比较苛刻( 在d m f 中回流) ，且对芳 基氯化物并不适用，但它为后续工作开展奠定了基础。 9 x n 鼍訾净9 洲 x = i b r s c h e m e3 3 两年后，该小组在原来工作基础上，又发表了对于在p d ( i i ) 催化下氰化反应 系统研究的结果【4 3 1 ，他们发现催化量k o h 加入可以有效提高氰化反应，而对于 芳基溴化物来说加入同样对反应促进作用；相比与其他p d ( i i ) 来说，p d ( o a c ) 2 和p d l 2 的催化效能最好；他们还研究了氰化反应溶剂效应，发现偶极的非质子溶 剂如d m f ，h m p a l 七偶极的质子溶剂d m s o 要更有利于反应进行( s c h e m e3 4 ) 。 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 俐一hmpa 6 0 0 9 0 0 c9 洲 s c h e m e3 4 但从这以后，以p d ( o a c ) 2 为催化剂氰化反应方法的发展就处在停滞状态里， 直至u 2 0 0 1 年，b e l l e r d 、组报道了在以p d ( o a c ) 2 为催化剂条件下，通过加入配体 d p p p e 和助催化剂t m e d a ，氰化活化的芳基氯化物的反应】，在这一工作基础 上，该小组通过找到一种更为有效的助催化剂m d p ，从而实现了氰化普通的芳 基氯化物的反应【4 5 】( s c h e m e3 5 ) ，但是反应条件仍旧非常苛刻。 g r n 焉一1 6 0 q r 渊 。c 过多氰根离子溶解在反应体系中，造成催化剂效率的降低，一直以来都是 过渡金属催化的氰化反应难题，为了克服这个问题，b e l l e r 小组又提出采用缓 慢分步加入氰源的策略【4 6 】，并取得优秀的结果。而为了解决氰化反应中氰源高 毒难操作的问题，该小组又率先使用k 4 f e ( c n ) 6 做新的氰源，在以p d ( o a c ) 2 为催化剂，配体d p p f 条件下，成功氰化芳基溴化物1 4 7 1 ( s c h e m e3 6 ，e q1 ) ，而在其 后续工作中发现，配体d p p f 对反应顺利进行没有必要的1 ( s c h e m e3 6 ，e q2 ) 。 q 卧裟嚣筹戮产q 洲朝2 在b e l l e r 小组工作基础上，w e i s s m a n d , 组也报道了以p d ( o a c ) 2 为催化剂， k 4 f e ( c n ) 6 】为氰源，d 眦为溶剂无配体的氰化芳基溴化物的反应【4 9 】( s c h e m e 3 7 ) 。 2 1 x + 9 g r 蛆蹦 垫 2 5 尸盟2 知业弘坩堂p黼忡 器 g r 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 口町 r 竺2 2m o 篙l k4f型e(cn)8一dmac 1 2 0 0 c q c n 】k 2 0 0 7 年，b e l l e r 小组又报道一个高效氰化芳基氯化物的反应例( s c h e m e 3 8 ) ，与前面氰化芳基氯化物工作相比，催化剂p d ( o a c ) 2 用量大副度降低，用 k 4 f e ( c n ) 6 代替了高毒性的k c n 。 甜c t 竺兰巡盏鐾蹬阿洲 列 2 0t 0 0 1 k 4 f e ( c n ) 6 】毽 r n m p1 4 0 1 6 0 0 c k s c h e m e3 8 l 2 ) p d ( p p h a ) 4 19 7 5 年，s e k i v a 小组首次报道了以p d ( p p h 3 ) 4 做催化剂，氰化钾高效取代 芳基碘反应【5 1 】( s c h e m e3 9 ) 。与以前的氰化反应相比，这一反应温度相对较低， 但可惜的是该反应条件只适用碘化物，这就严格限制底物范围。 k c n 2 q 匝q ! 竖巳鱼( 已b 3 ) t h fr e f l u x s c h e m e3 9 9 渊 四年后，r e g e n 小组在其工作基础上，研究发现往反应体系中加入氧化铝 不仅能够提高氰化反应效率，而且可以把原来只适用碘化物扩展到溴化物上【5 2 1 ( s c h e m e 4 0 ) 。+ 9 x n 艺器 x = i 。b r a 1 2 0 3 s c h e m e4 0 g 渊 第二章锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 o h t a 小组于1 9 8 1 年首次报道了在p d ( p p h 3 ) 4 催化下氰化芳基氯化物反应， 但该反应条件比较剧烈，且底物都是活化芳基氯化物，其实用性并不高【5 3 】 ( s c h e m e4 1 ) 。 d m f r e f l u x 三扭x d - i ，、 在1 9 8 6 年，c h a t a n i 小组实现了以p d ( p p h 3 ) 4 做催化剂，m e 3 s i c n 做氰源 的氰化反应【硼( s c h e m e4 2 ) 。与s e k i v a 小组工作相比，该方法的反应时间得到 了大副度缩短，且对于芳环上取代基的官能团兼容性更好，但这一条件只适用 碘化物。 r1 + m e 3 s i c n q 洲 在o h t a d x 组工作基础上，s u z u l d d , 组于1 9 8 7 成功实现了在以p d ( p p h 3 h 和c u l 做共催化剂和1 8 冠6 做相转移催化剂的条件下，氰化富电子吡嗪溴化物反应【5 5 】 ( s c h e m e4 3 ) 。 h 2 n y n 。! ：曼翌仝! 丝型盟丛至曼q 婴仝! 坠剑h 2 n y i i ，l + k c n i t，l p b r 7 5t 0 0 1 1 8 - c - 6d m fr e f l u x p c n s c h e m e4 3 t s c h a e n d , 组于1 9 9 3 报道了以p d ( p p h 3 ) 4 做催化剂，z n ( c n ) 2 为氰源的氰化反 应，该方法对于芳基碘或溴化物都有好适用性f 5 6 1 ( s c h e m e4 4 ，e q l ) 。两年后， g u l l d e r s o n 成功把其应用到嘌呤氰化物的合成上【5 7 1 ( s c h e m e4 4 ，e q 2 ) 。 + z n 俐，2 七挚9 渊e c t ， n虻 & d 翼 n n 页3 r r 第二章 一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 俐k 一6 卜 s c h e m e4 4 a n d e r s o n 小组研究发现【5 8 1 ，当把c u i 做为共催化剂添加到s e k i v a 发展的氰化 反应条件时，可以有效提高反应产率和扩大底物应用范围，这就使得该方法具有 更好实用性( s c h e m e4 5 ) 。 饼+ m c n 黑等裂学 x = 1 b r m = k ，n a s c h e m e4 5 n 在t s c h a e n 小组工作基础上，h a l l b e 唱小组把微波反应引入氰化反应中【5 9 】 ( s c h e m e4 6 ) ，这不仅明显缩短了反应的时间，还极大提高反应产率。 z n ( c n ) 2 群瑞p k s c h e m e4 6 为了发展更为简便适用氰化反应，姜标小组d o 合成出一种新的氰源：氰基硼 酸酯，尽管其所得的结果并不理想，但为氰化反应发展提供一条新路径( s c h e m e 4 7 ) 。 h 。太。、早秽。h 也塑业坠l r r 亡nr r15 0r n o l k 3 p 0 4 1 2 e q t h f5 0 0 c 3 ) p d 2 ( d b a ) , 1 9 9 1 年，t a k a g i 4 x 组在自己工作基础上发展出一种更为高效氰化反应【6 1 】 z z ，r i盎 g r 卧 g r 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 ( s c h e m e4 8 ) ，他t r 以p d 2 ( d b a ) 3 c h c l 3 为催化剂，d p p 伪配体，n m p 为溶剂，在温 度为6 0 度条件下，氰化钾顺利取代苯环上的碘，无论芳环上取代基电子效应，都 能取得优秀结果。 2t 0 0 1 p d 2 ( d b a ) 3 。c h c l 3 + k cn 。 10m 0 1 d p p f n m p6 0 0 c s c h e m e4 8 在此基础上，o h s a w a d 、组通过更换氰源和溶剂，加入氰基季铵盐，发展了 一个实用更高氰化反应【6 2 1 ( s c h e m e4 9 ) ，与以前方法相比，其突出优点在于底物 适用范围变大，无论芳基碘或溴化物都能得到理想结果，且芳环上取代基电子效 应对该方法影响不大。但催化剂，配体和氰源用量比较大无疑是这一方法最大缺 点。 x = i b r 4m 0 1 p d 2 ( d b a ) 3 1 鱼盟q ! 坠璺巳仑! ： 4e qc u c n1e qe t 4 n c n d i o x a n er e f l u x s c h e m e4 9 2 0 0 0 年，j i n d x 组首次报道了在p d 2 ( d b a ) 。催化剂条件下，氰化芳基氯化物的反 应【6 3 】( s c h e m e5 0 ) ，无论是活化还是普通芳基氯化物都能取得较好的结果，尽管 这一方法的条件还是比较剧烈的，但对于发展氰化芳基氯化物方法及应用都能有 一定意义。 i q a 。器 2m 0 1 p d 2 ( d b a ) 3 生塑q ! 丝垡巳巳! 1 2m 0 1 z n d m a1 2 0 15 0 0 c s c h e m e5 0 q 渊 r 2 0 0 3 年，m a d d a f o r d d x 组报道在以p d e ( d b a ) 。催化剂，z n 做共催化剂，p ( t - b u ) 3 为配体，z n ( c n ) 2 为氰源的条件下，室温氰化芳基溴化物的反应【6 4 1 ( s c h e m e5 1 ) ， 该方法反应条件不仅温和，而且反应速度比较快，对氰化芳基溴化物具有很高实 曰rq r 曰r 第二章 一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 用性。 q b i z n 黯2 一q 渊 + z n 黯2 专急 嵫 r d m fr t r y a n g 小组则发现催化量的b u 3 s n c l 存在就可以有效促进以p d 2 ( d b a ) 。催化剂，p ( t b u ) 3 为配体，k c n 为氰源的氰化芳基溴化物的反应进行【6 5 1 ( s c h e m e5 2 ) 。这一 方法突出优点催化剂用量比较少，反应条件较温和且底物适用范围比较广。 0 5t 0 0 1 p d 2 ( d b a ) 3 1 5 e q 0 14m 0 1 b u 3 s n c i c h 3 c n8 0 0 c s c h e m e5 2 在发展和优化氰化反应过程，往往有一些特殊p d 源被合成出来，应用到氰 化反应中，如： 2 0 0 7 年，w u 小组通过自己发展的一种新型的p d 源，成功实现了在以 i 白 f e ( c n ) 6 】做氰源条件下，氰化普通芳基氯化物的反应删( s c h e m e5 3 ) 。 s c h e m e5 3 导拿nf c o o e t ep d h 、 6 l p c y 3 同年，l i t t k e d 、组报道了在以p d ( t f a ) 2 为催化剂，( b i n a p h t h y l ) p ( t - b u ) 2 为配体条 件下，氰化芳基氯化物的反应【6 7 1 ( s c h e m e5 4 ) 。该方法的突出优点就是反应条件 比较温和，且对于一些富电子的芳基氯化物也能取得较好结果，但催化剂对水很 敏感且用量比较大的缺点无疑限制其广泛应用。 g r 卧 q r 尽蚓r 啦 也力咝 一h _ l n u l 蒹_ l 孙帅地僦 舀r 一第二章 一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 、，。 4 2 4 4m o l p d ( t f a ) z a 4 2 4 4m 0 1 ( b i n a p h t h y l ) p ( t b u ) 2 蚓6 0 m 0 1 z n ( c n ) 22 0m o l z n r d m a c 8 0 - 9 5 0 c s c h e m e5 4 2 4 2n i 催化的氰基取代芳基卤反应 1 9 7 3 年，c a s s a y d 、组首次报道在n i ( 0 ) 催化下，氰化芳基卤化物的反应【6 8 1 ( s c h e m e5 5 ，e q1 ) ，与p d 催化反应相比，该方法的特点在于不仅对于芳基碘和芳 基溴化物有效，对于更惰性的芳基氯化物也能取得较好结果，只是取代基位置只 能位于间位或对位。六年后，该小组在此基础上把相转移催化剂加到反应体系中， 来提高催化剂的循环效率，并取得优秀的结果【6 9 】( s c h e m e5 5 ，e q2 ，3 ) 。 q x + c n q x + c n q x + c n x = i ，b r ，c l n i ( p p h a 甜) 4 c = q 洲刚 e t o h5 0 乇0 0 c 弋一 。 ni ( p p h 3 ) 4 b e n z e n e h 2 0 n r 4 xo rc r o we t h e rq 洲明2 黧 q ii e n z e n e c r o w ee r 渊邮 _ - - _ _ _ _ _ _ - _ _ _ - - - _ - _ _ 。l、e；o b 廿1 k s c h e m e5 5 1 9 8 8 年，s a k a k i b a r a 小组在c a s s a y 小组和自己小组在p d ( i i ) 催化下氰化反 应研究的基础上，系统研究了在n i ( 0 ) 催化下，溶剂，氰源，配体及不同的加 料方式对反应的影响【7 们，这份工作为n i 催化的氰基反应发展奠定了很好的基 础。一年后，w i d d o w s o 小组把这一氰化方法成功应用到芳基三氟乙酯的底物上 【7 1 】( s c h e m e5 6 ) ；1 9 9 3 年，s a k a k i b a r a 小组在原有工作基础上，把其推广到杂环 的体系中，同样取得理想的结果1 7 引。 q 。嚣q 渊 足蚓r 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 s c h e m e5 6 2 4 3 c u 催化的氰基取代芳基卤反应 虽然以过渡金属p d 和n i 为催化剂的氰化反应，已经取得非常优秀的结果，但 催化剂昂贵，毒性比较大且较敏感等的缺点一直都限制其的广泛应用，相比而言， 发展以c u 催化的氰基取代芳基卤反应更具有实际的意义。2 0 0 3 年，b u c h w a l d d 、 组在这方面做出了开创性工作，他们以c u i 为催化剂，d m e d a 为配体，n a c n 为 氰源，为添加剂的条件下，成功实现了氰化芳基溴化物的反应【7 习( s c h e m e5 7 ，e q 1 ) ，无论是底物适用的范围还是反应的产率都比较理想，尽管反应温度比较高且 需要等量配体加入。而b e l l e r d , 组在此基础上，采用k 4 f e ( c n ) 6 做氰源，在c u 催 化下也同样实现氰化芳基溴化物反应【。7 4 1 ( s c h e m e5 7 ，e q2 ) 。 i a l b r i ii + k c n 1 2 e q r 10m o i c u i 1 0 0m 0 1 d m e d a 2 0 m o i 闯t o l u e n e 11 0 1 3 0 0 c e q1 ，v b r 1 0r n 0 1 c u ( b f 4 ) 2 6 h 2 0 c n 蚓代刚汹1 0 0 2 0 t o o l 0 0m 忑o l 五d m e d a 2 0 m o 赢lk i 蚓 明2 式 1 r2 0m 0 1 n a 2 c 0 3d m a c1 4 0 0 c r 为了降低配体用量，使c u 催化的氰化反应更具有实用性，c f i s t a u d 、组报道了 一个只需催化量c u 和配体的氰化反应【7 5 1 ( s c h e m e5 8 ) ，该方法对于芳基碘或溴化 物均能取得满意结果。 盯蔫b 1 0toolc hc ( o h ) c n g 洲 划) 1 3弋 r n b u 3 11 0 0 c 、r 2 0 0 7 年，b e l i e r 在前面工作基础上，报道了以c u i 为催化剂，咪唑类化合物为 配体，i 函 f e ( c n ) 6 】为氰源，高效氰化杂环溴化物的反应闱( s c h e m e5 9 ) 。 g r 第二章一锅法合成l u o t o n i na 的方法研究 2 5 模型建立 r x = n ，s b r 2 0 0m 0 1 n 足) + k 4 f e ( c n ) 6 塾 2 0m 0 1 10m 0 1 c u l t o l u e n e1 6 0 0 c b r + k 4 f e ( c n ) 6 】 2 0 m o i j i 飞1 4 0 。c n i s c h e m e5 9 x = n s x = n ，s n n 为了验证上面想法的可行性，我们从考察模型底物2 5 a 开始。底物2 5 a 至u 2 6 a 的氰化反应进行并不顺利，一些经典的取代碘的氰化反应条件( t a b l e1 ，e n t r y2 ，3 ) 对于化合物2 5 a 来说的都是没有效的，最终我们找到在以p d ( p p h 3 ) 4 和c u i ( t a b l e1 ， e n t r y7 ) 作共催化剂条件下以中等收率完成- j 2 5 a 转化为2 6 a 。 t a b l e1 底物2 5 a 至u 2 6 a 的氰化反应 垒墅：丕鱼丛 l i g a n d s o l v e n t 曰宁r 均 2 6 a e n t r y c a t l i g a n d x c ns o l v e n t t ( 。c ) t i m e ( h )y i e l d 3 1 5m o l k o h 。 1 5 m o l p d ( o a c ) 2 21m 0 1 p d ( p p h 3 ) 4