包衣脉冲制剂.doc

_包衣脉冲释药制剂 摘 要 包衣脉冲释药制剂包括含活性药物成分的片芯或丸芯和包衣层（一层或多层）。包衣层可阻滞药物从片芯中释放，阻滞时间由衣层的组成，厚度决定。某些制剂的片芯中还含有崩解剂，当衣层溶蚀或破裂后，崩解剂迅速使片芯崩解并快速释放药物。脉冲释药制剂主要通过膜包衣技术和压制包衣技术实现。关键字：包衣层 膜包衣技术 压制包衣技术 1 膜包衣技术11 膜包衣定时爆释系统这种制剂主要由水进入膜内，膜内崩解剂崩解而胀破的时间来控制药物的释放时间。如设计一胶囊用做结肠定时释药系统 ，首先在明胶胶囊壳外包EC，胶囊底部用机械方法打出大量小孔（400um），胶囊内下部由L-HPC组成膨胀层，膨胀层上是药物贮库，含药物和填充剂，最后盖帽并用EC封口。给药后，水分子通过底部小孔进入，L-HPC水化，膨胀，使内部渗透压增加，胶囊胀破，药物爆炸式释放。改变胶囊壳包衣厚度，可控制药物释放的时滞。厚度为44.1um时，时滞为2小时，厚度为76.7um时，时滞为6小时。用Beagle犬进行体内试验，口服不同包衣膜厚度的胶囊后，通过体内药-时曲线揭示定时爆释时间与包衣膜厚度的相关性。制备方法以盐酸地尔硫卓（DLL）脉冲释药片剂为例说明： 12 乳糖源于牛奶的天然双糖，分为仅哥L糖、B一乳糖及无定型乳糖。其化学性质稳定，属惰性辅料，与药物不易发生反应。吸湿性低于MCC和淀粉，良好的可压性、溶解性，有助于促进难溶性药物溶出。乳糖为成丸促进剂可明显改善中药浸膏粉的引湿性及黏性，同时，优良的崩解性能也可以促进药物溶出。经喷雾干燥的乳糖引湿性及黏性极低，尤其适合于中药制剂。制备葛根黄酮微丸，将乳糖与MCC按4：1作为成丸促进剂，浸膏粉与成丸促进剂按1：3比例添加，50浓度乙醇为黏合剂，优化工艺参数制丸，所得微丸的圆整度、堆密度、得率均较高。陈修毅等 制备人参总皂苷微丸，考虑到其脂溶性低，口服吸收差，将人参总皂苷制成大豆磷脂复合物，之后挤出滚圆制丸，以乳糖和MCC为辅料，处方中主药30 ，乳糖20 ，MCC 50 ，混匀后加入黏合剂制成软材，挤出制丸，所得微丸的综合质量评价达到优秀。113 新辅料的应用壳聚糖具有良好的生物相容性和生物降解性，在微丸的制备过程中已成为MCC良好的替代品，在缓控释微丸制备中应用较多，常与MCC混合使用，可改善微丸的释药性能 。-c一角叉菜胶是红海藻提取出的酸性多糖，其弹性和脆性比较适合挤出滚圆制丸。性质稳定，很少与主药发生作用，可替代MCC，避免辅料与主药的不相容现象。交联聚维酮与MCC类似，能保留水分，可控制湿料中水的运动和分布，在制备微丸中也有应用 。中药微丸大多用MCC作为成丸促进剂，新辅料的应用值得人们关注。12 加入润湿剂或黏合剂润湿剂或黏合剂是成丸重要的辅料，其种类和用量显著影响微丸的成型性。常用的黏合剂为水和乙醇，其本身没有黏性，但可以引起浸膏粉中黏性物质本身的黏性。乙醇可降低物料的黏合力，适用于黏性较强的药物或辅料；而HPMC溶液、CMCNa、PVP溶液等高分子溶液可以增加溶液的黏合力，适合于黏性较弱的药物。对传统中药粉末和中药喷雾干燥粉末制丸的适宜性进行比较研究：中药粉末制丸成型性能良好，在水、醇、PVP乙醇溶液等多种黏度差异较大的黏合剂下，均能良好成型；中药喷雾干燥粉末吸湿性大，可塑性差，成型困难，仅以PVP乙醇溶液为黏合剂时才可避免微丸成型工艺中易吸湿、易黏附、易成团的问题。范展怡等” 研究润湿剂对葛根黄酮微丸成型的影响，重点考察乙醇浓度与微丸成型的关系。当醇浓度80 时，物料缺乏黏性未能成丸。以50浓度乙醇为润湿剂时，所得微丸的圆整度最佳，得率较高。2 中药粉体表面改性技术与微丸成型关系 表面改性是指用物理、化学方法对粉体表面进行处理，有目的地改变粉体表面的物理化学性质，如表面原子层结构和官能团、表面疏水性或亲水性、电性、化学吸附和反应特性等。中药粉体表面改性技术主要是把改性辅料混合、包覆在中药浸膏粉体表面，从而改变其表面物理化学性质，在不影响药效的前提下，设法提高主药含量，减少辅料量，提高了制丸的容易程度。天麻粉遇水黏性大，制丸困难，栾春华等 配置一定浓度的虫胶乙醇溶液，与天麻粉均匀混合烘干，乙醇挥发后虫胶包裹在粉体表面，改变了水对粉体的润湿效果，降低天麻粉体遇水后的黏度。采用透过高度法表征改性效果，得出改性后的天麻粉体润湿性有明显改善。比较了改性前后的制丸效果，直接添加MCC虽可明显降低制丸难度，收率及圆整度尚可，但辅料加入量很高；对天麻改性处理后，辅料用量明显减少，载药量倍增，收率和圆整度都有了较大提高。黄芪中皂苷类和多糖类物质较多，浸膏粉引湿性强，狄留庆等 考察了乙基纤维素、丙烯酸树脂、硬脂酸等6种不同的改性剂对黄芪浸膏粉的引湿性影响，绘制吸湿曲线，结果表明，经改性处理后引湿性均能显著降低，其中丙烯酸树脂、硬脂酸的效果更好。赵瑞芝等 研究脑脉号浸膏微丸，考虑到明胶法制备微囊可以达到较高的载药量，因此使用明胶改性制备微丸，避免加入大量的辅料，减少了服药量。同时，明胶包裹药物也起到了缓释效果，也减少了服药次数。3 中药微丸成型方法适宜性 长期以来中药微丸主要是通过包衣锅泛丸法制备，操作复杂，产量低，药物损耗大，严重影响了工业化生产效率。近年来挤出滚圆、离心造粒、流化床制粒等技术和设备的不断改进，极大地推动了中药微丸的发展。31 挤出滚圆法将药物与辅料混合均匀，加入黏合剂制软材，将湿物料通过具一定孔径的孔或筛挤出，制成圆柱形颗粒或条状挤出物，再经滚圆成丸。所制微丸圆整度高，分散带小，硬度大，脆碎度小，成品率高，含量均匀。尤适于中药微丸的大量生产，对中药水提浸膏粉制丸尤为适宜。但挤出过程中会产生热量，可能破坏中药中某些有效成分；温度过高也会影响黏合剂及物料中水分的蒸发速度，从而影响微丸的性质及药物的溶出 19 3。软材流变学性质是该法的关键因素，通过控制成丸促进剂及黏合剂的种类和用量，调节软材的黏度，可制备理想的中药微丸。研究挤出滚圆制丸的原理、过程，探索挤出滚圆法制备中药微丸的可行性，选用养胃一号、小柴胡、益母草等3种中药浸膏粉制丸，所得微丸表面光滑，分散带小，圆整度高；表明挤出滚圆法适于中药微丸的制备，能够以工业规模批量制造中药微丸。李丹等 采用挤出滚圆法制备复方丹参微丸，以丹酚酸B、三七总苷和冰片为体外溶出考察指标，筛选崩解剂、黏合剂和表面活性剂种类及用量，将理化性质差异较大的有效成分制成同步释放微丸。32 离心造粒法 将母核输入到旋转的转子上，利用离心力与摩擦力形成母核粒子流，再将药物与辅料的混合物及黏合剂分别喷入其中，母核在运动状态下吸纳黏合剂雾滴、黏附主药于粉，逐渐增大并趋于圆整平滑，最后滚制成丸 。该法成丸速度快，真球度高，药粉粘锅结团少，尤适于含贵重药材的浸膏粉制丸。制丸过程中协调供粉速度与喷浆速度是微丸生长的关键因素，对微丸性质影响较大。采用离心造粒法制备舒胸微丸，对影响微丸收率的主要工艺因素进行考察：在其母丸过程中主机转速、黏合剂的加入量和速度、喷枪喷雾条件对收率的影响较为显著；在成丸过程中，影响微丸收率的主要因素为喷浆速度与供粉速度，优化工艺参数制丸，所得微丸表面光滑、圆整度高。33 流化床造粒法 包括起母丸和母丸增大两个阶段，在适宜的条件下制备母丸，再以空气作为流化气体预热后通至流化床底部，母丸在床体内随气流加速上升呈流态化，溶液上药：喷人有适宜黏性的中药浸膏液制丸；粉末上药：先喷入黏合剂至丸芯表面，加入浸膏粉制丸。其优点在于：沸腾状态下成丸，其大小均匀、外形圆整、便于控制；制丸过程密闭，不易被污染，微丸质量有保障；适于中成药，尤其是浸膏量大、辅料相对较少的中药制丸及对湿和热敏感的药物制丸 。黏合剂的选择是关键的影响因素，以中药提取物浸膏代替黏合剂，是制备高载药量微丸最佳方法。黄坤等 制备半夏泻心纯浸膏微丸，以浸膏粉及含醇量30 的中药浸膏液起母丸，在母丸增大阶段采用中药浸膏作为微丸增大剂，提高了微丸的载药量，制得表面光滑、圆整度高、性能优良的微丸。宋磊等 以空白丸芯为载体制备苦参碱微丸，将苦参碱配成有一定黏度的溶液，流化床底喷溶液上药，包裹于空白丸芯表面，得到的苦参碱微丸载药量达到40 ，性质优良。4 中药微丸研究中存在的问题41 微丸与中药的适宜性尚不明确 大多数中药或中药复方一般为有效部位或有效部位群，其提取物多为膏状物或无定形粉末，理化性质也比较复杂，给辅料的筛选、处方的设计、成型工艺等都增加了困难。有些中药有效成分溶解度极低，成丸后释药性能更差，严重降低了药物生物利用度；如果药效弱、药量小、易挥发的中药制成微丸，不但不能发挥微丸的优势，反而影响其药理效应。微丸适用于哪些中药品种尚难定论，仍需在实践中不断探索和总结。42 缺乏适于中药微丸的合理的体内外评价方法对中药微丸中起主治作用的有效组分体内过程研究甚少，适合中药微丸的体内外评价模型并不多见。如何准确地评价体内药动学和药理效应关系，如何通过体内药动学参数研究各效应组分的生物利用度及其在体内的分布情况，如何确定各效应组分在治疗中贡献，如何评价各效应组分所占权重，如何构建基于DDS药物传输系统与吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMETOX)为基础中药微丸新型制剂的研究平台，如何构建中药微丸制剂的指纹图谱，并在此基础上进行微丸制剂体外释药特性、体内药动学过程及体内外释药的相关性测定，均是亟待解决的问题。结 论 中药微九制刺在质量控制等方面存在许多问题 中药提取物质量标准的研究比较落后，还不能满足复杂中药制剂对中药提取物质量控制的要求，建立中药提取物物理性质相关的质量标准，用以充实和完善中药制剂的质量标准是问题的关键 。如何根据中药提取物的性质来控制中药微丸的粉体学性质?对不同有效成分制丸，同步释药问题难以解决；一些中药微丸制备工艺稳定性差，难以工业化生产，许多中药微丸难以建立有效的质量监控指标和方法，对中药微丸进行合理有效的质量评价和控制尚需作进一步研究。参考文献1 于少云，王洪光，刘 璐，等微丸的进展J中国新药杂志，1999，8(12)：8028052 汪芸，姜洪芳，汪国华微丸的成型性研究进展J江西中医学院学报，2002，14(1)：59603 陆彬药物新剂型与新技术M2版北京：人民卫生出版社，2005：4584594 SCHMIDT C，KLEINEBUDDE PInfluence of the granulation stepon pellets prepared by extrusionspheronizationJChem P Bull，1999，47(3)：4054095 陈红霞，贾晓斌，陈彦，等挤出滚圆法制备复方桔芩微丸的工艺研究J中国中药杂志，2006，31(22)：186218656 王鲁敏，潘家祯挤出滚圆法制备纳米中药微丸的工艺研究J机械工程师，2005，37(5)：68707蔡丽明，高群玉淀粉类药用辅料改性方法的研究进展J粮食与饲料工业，2006，29(9)：21228任红莉，邵颖，王晓博，等离心造粒法制备益胃微丸的研究J西北药学杂志，2007，22(5)：2632649杨明，邱雪兰，谢兴亮，等+康复新结肠靶向微丸的制备工艺J中国中药杂志，2007，32(15)：1529153210成旭东，陈彦，贾晓斌挤出滚圆法制备葛根黄酮微丸及其性质的研究J中成药，2006，28(2)：17918111陈修毅，王东凯，顾艳丽人参总皂苷磷脂复合物包衣微丸的制备J中国药学杂志，2003，38(6)：43844212陈志杰，郭红英中药喷雾干燥粉末微丸成型工艺中黏合剂的选择J现代中药研究与实践，2003，17(2)：333513范晨怡，蔡垠，陈彦，等润湿剂对