经皮给药制剂.doc

_第十三章经皮给药制剂第一节概述一、经皮给药制剂的概念与特点将药物应用于皮肤上，穿过角质层，进入真皮和皮下脂肪以达到局部治疗作用，或由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，产生全身治疗作用的过程成为经皮给药。广义的经皮给药制剂包括软膏剂、硬膏剂、贴剂，还可以是涂剂和气雾剂等。狭义的经皮给药制剂一般是指贴剂，通常起全身治疗作用，也称经皮给药系统（transdermal drug delivery system，简称TDDS）。TDDS发展很快，我国现有东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁等经皮给药制剂。与常用普通口服制剂相比，其具有以下优点：（1）可避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解，减少了胃肠道给药的个体差异；（2）可以延长药物的作用时间，减少给药次数；（3）可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象，降低了不良反应；（4）使用方便，可随时中断给药，适用于婴儿、老人和不宜口服的病人。TDDS虽然有上述优点，但也存在以下几方面不足：（1）由于皮肤的屏障作用，仅限于剂量小药理作用强的药物；（2）大面积给药，可能对皮肤产生刺激性和过敏性；（3）存在皮肤的代谢与储库作用。二、TDDS的基本组成TDDS的基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库层、控释膜、黏附层和保护膜。背衬层药物贮库层控释膜1.背衬层 一般是一层柔软的复合铝箔膜，厚度约为9m，可防止药物流失和潮解。2.药物贮库层 药物贮库既能提供释放的药物，又能供给释药的能量。其组成有药物、高分子基质材料、透皮促进剂等。3.控释膜 该膜多为由EVA和致孔剂组成的微孔膜。4.黏附层 是由无刺激性和过敏性的黏合剂组成，如天然树胶、树脂和合成树脂等。5.保护层 为附加的塑料薄膜，用时撕去。三、TDDS的类型TDDS基本可分为膜控释型和骨架型两类。膜控释型经皮给药制剂是指药物被控释膜或其他控释材料包裹成储库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。骨架型经皮给药制剂是药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。目前在生产及临床普遍应用的有：充填封闭型、复合膜型、黏胶分散型、微储库型、聚合物骨架型。（一）充填封闭型TDDS充填封闭型TDDS的释药速率与以下因素有关药物储库中的材料；控释膜的结构、膜孔大小、组成、药物在其中的渗透系数、膜的厚度，如改变EVA膜中VA的含量，膜的渗透性随之发生变化，从而影响药物的释放；黏胶层的组成和厚度。硝酸甘油经皮给药制剂Nitro、雌二醇经皮给药制剂Estraderm、芬太尼经皮给药制剂Durogesic等均为膜控释型TDDS。（二）复合膜型TDDS东莨菪碱经皮给药制剂Transderm-V和可乐定经皮给药制剂（Catapres TDDS）都是这种类型。（三）黏胶分散型TDDS为了保证恒定的释药速率，可以将黏胶分散型系统的药物储库，按照适宜浓度梯度，制备成多层含不同药量及致孔剂的压敏胶层。硝酸甘油经皮给药制剂Deponit属此种类型。（四）聚合物骨架型TDDS聚合物骨架型经皮给药制剂的释药速率受聚合物骨架组成与药物浓度影响。硝酸甘油经皮给药制剂Nitro-Dur即是该类TDDS。（五）微储库型TDDS微储库型经皮给药制剂的释药速率受药物在亲水和疏水两项中的分配过程和药物在聚合物骨架中的扩散过程所控制。硝酸甘油经皮给药制剂Nitrodic属于此类型TDDS。第二节药物的经皮吸收一、皮肤的结构皮肤由表皮、真皮和皮下脂肪组织及皮肤附属器构成。（一）表皮表皮具有类脂膜特性，是限制化学物质内外移动的主要屏障。表皮内无血管，故药物进入表皮不会产生吸收作用。（二）真皮和皮下脂肪组织药物进入真皮及皮下脂肪组织后易为血管和淋巴管所吸收，产生全身作用。（三）皮肤附属器皮肤附属器包括汗腺、毛囊和皮脂腺。它们从皮肤表面一直到达真皮层底部，其总表面积占皮肤总表面积的1%左右。大分子药物以及离子型药物可能从这些途径转运。二、药物的经皮吸收过程与途径（一）药物的经皮吸收过程药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收入血液循环三个阶段。释放指药物从基质中释放出来而扩散到皮肤上；穿透指药物透入表皮内起局部作用；吸收指药物透过表皮后，到达真皮和皮下脂肪，通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。（二）药物经皮吸收的途径药物经皮吸收的途径有2条：一是表皮途径，药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径；二是皮肤附属器途径，药物通过皮肤附属器吸收要比表皮途径快，但由于其表面积小，因此它不是药物经皮吸收的主要途径。三、影响药物经皮吸收过程的因素（一）药物的性质1.药物的溶解性与油/水分配系数（K） 一般药物穿透皮肤的能力为：油溶性药物水溶性药物，而既能油溶又能水溶者最大，如果药物在油、水中都难溶则很难透皮吸收，油溶性很大的药物可能聚集在角质层而难被吸收。2.药物的分子量 药物吸收速率与分子量成反比，一般分子量3000以上者不能透入，故经皮给药宜选用分子量小、药理作用强的小剂量药物。3.药物的熔点 与通过一般生物膜相似，低熔点的药物容易渗透通过皮肤。4.药物在基质中的状态影响其吸收量 溶液态药物混悬态药物，微粉细粒，一般完全溶解呈饱和状态的药液，透皮过程易于进行。（二）基质的性质基质对药物的释放性能影响很大，药物从基质中越容易释放，则越有利于药物的经皮渗透。对于同一剂型的不同处方组成，药物的透皮速率可能有很大的不同。1.基质的特性与亲和力 不同基质中药物的吸收速度为：乳剂型动物油脂羊毛脂植物油烃类。水溶性基质需视其与药物的亲和力而定，亲和力越大，越难释放，因而吸收也差。2.基质的pH 能使药物分子型增多的pH，有利于药物的经皮吸收。当基质的pH碱性药物的pKa时，则药物的分子形式明显增加，因而药物易于穿透和吸收。（三）经皮促进剂的影响经皮促进剂是指那些能加速药物渗透穿过皮肤的物质。理想的经皮促进剂理化性质应稳定、无药理活性，对皮肤应无刺激和过敏性。1.二甲基亚砜及其同系物 二甲基亚砜（DMSO）能促进甾体激素、灰黄霉素、水杨酸和一些镇痛药的透皮吸收。高浓度的二甲基亚砜能产生较强的透皮促进作用，但可引起较严重的皮肤刺激性。2.氮酮类化合物 月桂氮（艹卓）酮（Azone）的透皮促进作用很强，与其他经皮促进剂合用效果更佳，如与丙二醇、油酸等都可以配伍使用。3.醇类化合物 醇类化合物包括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等。丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇单独应用时，促渗效果不佳。往往与其他经皮促进剂合用，在起到增加药物及经皮促进剂溶解度的同时发挥协同作用。4.表面活性剂 表面活性剂（用量1%2%）可增溶药物，增加皮肤的润湿性，可改变皮肤的屏障性质，故也可增加皮肤的渗透性，通常阳离子型表面活性剂的作用大于阴离子表面活性剂。5.其他经皮促进剂 萜类化合物、尿素、挥发油和氨基酸等。（四）皮肤因素的影响皮肤的渗透性是影响药物透皮吸收的重要因素。存在着个体差异、年龄、性别、用药部位和皮肤的状态等方面的不同。特别是对于有损伤的皮肤，由于其角质层被破坏，皮肤对药物的渗透性大大加强，会引起过敏与中毒等副作用。四、促进药物经皮吸收的新方法促进药物经皮吸收的方法有药剂学方法、化学方法与物理学方法，研究得最多的药剂学方法是使用经皮吸收促进剂。对药物进行化学结构改造，合成具有较大透皮速率的前体药物是可行的化学方法。近来离子导入、超声波和电致孔等物理学方法亦用来促进水溶性大分子药物的经皮吸收。（一）前体药物由于亲脂性高的药物易于透过皮肤角质层，因而应用前体药物的方法改善药物的极性，提高其渗透率。目前研究主要集中在药物的溶解性与渗透量的关系方面。通过对药物的结构进行化学修饰制备前药，往往可以改变其某些理化性质。（二）离子导入离子导入是在电场作用下，离子型药物通过皮肤的过程。影响药物经皮离子导入转运的因素是多样的，主要有电流、应用时间、药物性质、剂型因素、生理因素和渗透促进剂等的影响。一般来说，电流强度越大，药物透过量越多（皮肤的最大可耐受的电流密度不超过0.5 mA/cm2）；电流应用时间越长，离子导入效果越好；药物分子质量越小、浓度越高、表面电荷越多，离子导入量越大。第三节TDDS的常用材料经皮给药制剂中除了主药、透皮吸收促进剂和溶剂外，还需要控制药物释放速率的高分子材料（控释膜或骨架材料）及压敏胶、背衬材料和保护膜材料。经皮给药制剂的药物选定后，高分子材料的选择是经皮给药制剂设计的主要工作。经皮给药制剂需要不同性能的高分子材料来满足不同性能的药物与各种设计要求。一、控释膜材料经皮给药制剂的控释膜分为均质膜与微孔膜。用作均质膜的高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物。本品无毒、无刺激性、柔软性好，与人体组织有良好的相溶性，性质稳定，但耐油性较差。控释膜中的微孔膜常通过聚丙烯拉伸而得，也有用醋酸纤维膜的。另外，可用核孔膜，它是生物薄膜经高能荷电粒子照射，得到的形状规则、大小分布均匀的微孔膜，微孔大小精确可调，但成本较高，也可用粒子照射塑料膜后经特殊化学蚀刻而成。二、骨架材料骨架型经皮给药制剂都是用高分子材料作骨架负载药物，这些高分子材料应具有以下特性：（1）形成骨架的高分子材料不应与药物作用。（2）骨架对药物的扩散阻力不能太大，以使药物有适当的释放速率。（3）骨架稳定，能稳定地吸收药物。（4）对皮肤无刺激性，最好能黏附于皮肤上。（5）高温高湿条件下，保持结构与形态的完整。（一）聚合物骨架材料大量的天然与合成的高分子材料都可作聚合物骨架材料，如亲水性聚乙烯醇（详见第七章）和疏水性聚硅氧烷。（二）微孔材料几乎所有的合成高分子材料均可作微孔骨架材料，应用较多的是醋酸纤维素。三、压敏胶压敏胶在经皮给药制剂中的作用是使制剂与皮肤紧密贴合，有时又作为药物的贮库或载体材料，可调节药物释放速度。它们应该具有以下特性：（1）良好的生物相容性。（2）对皮肤无刺激性，不引起过敏反应。（3）具有足够强的黏附力和内聚强度。（4）化学性质稳定，对温度与湿度稳定。（5）有能粘接不同类型皮肤的适应性。（6）能容纳一定量的药物和吸收促进剂而不影响其化学稳定性与黏附力。（7）在具限速膜的经皮给药制剂中，应不影响药物的释放速率。（8）在胶黏剂骨架型经皮给药制剂中，应能控制药物的释放速度。压敏胶有四个黏合性能，即初始力T、黏合力A、内聚力C和黏基力K，它们之间必须满足：TACK。T是指涂有压敏胶的制品和被粘物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力；A是指用适当的压力和时间进行黏贴后，压敏胶制品和被粘表面之间所表现出来的抵抗界面分离的能力；C是指黏胶剂层本身的内聚力；K是指黏胶剂与背衬材料之间的黏合力。经皮给药制剂常用的压敏胶有聚异丁烯、聚丙烯酸酯和聚硅氧烷三类。这三类压敏胶与药物配合性能亦不一样，如聚丙烯酸酯类压敏胶能容纳其重量50%的硝酸甘油，聚异丁烯类压敏胶能负载可产生治疗作用剂量的硝酸甘油，而聚硅氧烷类压敏胶能负载硝酸甘油的量小。四、其他材料（一）背衬材料系用于支持药库或压敏胶等的薄膜，应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好的阻隔性能，同时应柔软舒适，并有一定强度。常用由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等材料复合而成的多层复合铝箔，厚度约2050m。背衬膜最好有一定的透气性，可在背衬膜上打微孔。（二）保护膜材料系指用于TDDS黏胶层的保护，常用的有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等塑料薄膜。有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。（三）药库材料可以使用的贮库的材料很多，可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、凝胶或溶液，如卡波姆、HPMC、PVA等，各种压敏胶和骨架材料也同时可以是药库材料。第四节TDDS的制备方法、实例和质量评价一、TDDS的制备方法经皮给药制剂根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种：涂膜复合工艺、充填热合工艺、骨架黏合工艺。（一）涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料如压敏胶溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或黏合。（二）充填热合工艺是在定型机械中，于背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有黏胶层的保护膜。（三）骨架黏合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却成型，切割成小圆片，黏贴于背衬上，加保护膜而成。二、TDDS实例（一）硝酸甘油经皮给药制剂硝酸甘油是一种有效的心绞痛治疗与预防剂，口服给药首过效应达60%；常用片剂舌下黏膜给药，但由于半衰期小，作用时间短，需频繁给药；当血药浓度高时，会出现头痛、头胀等副作用。所以研究和开发硝酸甘油经皮给药制剂是符合临床医疗需要的。硝酸甘油经皮给药制剂是应用最多的经皮给药制剂，不同的厂家有不同结构的产品上市，下表列举了三种产品的性能和结构。表 三种硝酸甘油经皮给药制剂的特性（二）双氯芬酸钠经皮给药制剂双氯芬酸钠（DCF）是一种新型的非甾体强效消炎镇痛药，临床上用于消炎、镇痛、解热和抗风湿等。双氯芬酸钠口服吸收迅速，血浆半衰期短（1.25h），达峰时间快，但口服易引起胃肠紊乱、头晕、头痛及皮疹等不良反应。以聚丙烯酸酯压敏胶为主要基质，制得了双氯芬酸钠经皮给药制剂（DCF-TDDS）。该制剂能避免首过效应，降低不良反应，且有长效作用。三、质量评价中国药典2010年版制剂