白血病PPT课件.ppt

第二节白血病（Leukemia）,一、白血病概述二、急性淋巴细胞白血病三、急性髓细胞白血病四、慢性白血病五、造血系统恶性肿瘤,一、白血病概述,白血病是一类造血干细胞的克隆性疾病，是造血系统恶性肿瘤。其特征为造血组织中一系或多系血细胞异常增生伴分化成熟障碍和凋亡减少，并在骨髓、肝、脾、淋巴结等各脏器广泛浸润，外周血中白细胞有质和量的异常，红细胞与血小板数量减少，导致贫血、出血、感染、浸润等征象。,第二节白血病检验,白血病临床特征贫血出血发热肝、脾、淋巴结肿大,临床表现,临床症状：感染、贫血、出血、浸润。（一）正常骨髓造血功能受抑表现1.贫血：急性起病可无贫血。症状.2.发热：半数为早期表现，可低热、高热合并感染。感染可发生在各个部位：以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎；肺感染、肛周炎、肛旁脓肿常见。致病菌：a.细菌：G-杆菌,如绿脓、肺炎克雷白、大肠杆菌多见,G+球菌,如金葡菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌、肠球菌等。,b.真菌：白细胞功能低下、长期抗生素。白念、曲霉等。呼吸道，消化道等。c.病毒：单纯疱疹、带状疱疹、巨细胞病毒3.出血：皮肤、鼻、口、月经、眼底、肺、消化道、颅内出血。APLDIC出血表现重。AL多死于出血（62.24%），87%颅内出血死亡。（二）白血病细胞增殖浸润1.淋巴结和肝脾肿大：ALL多淋巴结肿大，T-ALL纵隔淋巴结大，肝脾多中度大，CML急变可脾大明显。2.骨骼和关节：胸骨压痛，儿童关节骨骼疼痛，骨髓坏死时可巨痛。3.眼部：粒细胞AL眼眶部骨膜浸润（绿色瘤），可眼球突出、复视、失明。,4.口腔、皮肤：M4、M5可牙龈增生肿胀；皮肤表现灰色斑丘疹，局部隆起变硬，呈紫兰色结节。5.CNSL：ALL多见，儿童较多；M4、M5、M2其次。血脑屏障。症状.6.睾丸：血睾屏障。多为单侧无痛性肿大。7.其他：心、肺、消化道、泌尿生殖系等。,发病情况,1.发病率2.76/10万。2.ALCL;ANLLALLCMLCLL3.男性女性;成人ANLL多见,儿童ALL多见。4.CML随年龄增长发病率增高。CLL50岁以后发病明显增多，我国CLL比欧美少见，5%：25%-30%。,发病率和死亡率：,发病率：占恶性肿瘤总发病率的5%左右，以儿童和青少年居多。死亡率：占男性第六位和女性第八位，在儿童及35岁以下的人群中则占到了第一位。,病因及发病机制,1.病毒：成人T-白血病/淋巴瘤可由T淋巴细胞病毒I型（HTLV-1）所致。其他如EB病毒、HIV病毒。病毒感染整合并潜伏在宿主细胞某些理化因素激活表达诱导白血病。2.电离辐射：X、射线，电离辐射早期放射科医生发病率非放射科医生日本原子弹爆炸、放疗。机制：骨髓抑制、免疫力下降、DNA突变、断裂、重组导致发病。,3.化学因素：苯类及含苯的有机溶剂药物：乙双吗啉，烷化剂4.遗传因素：家族史5.其他血液病转化：MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、CML急变。发病机制：1.各种原因所致单个细胞原癌基因决定性的突变导致克隆性的异常造血细胞生成（由理化因素引起）2.遗传易感、免疫力低下、病毒感染、染色体畸变。通过遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因激活，抑癌基因失活，从而导致白血病。,(一)白血病的分类,1.急性白血病病情发展迅速，骨髓及外周血中的白血病细胞为分化差的原始和早期幼稚细胞。其自然病程多在6个月以内。2.慢性白血病病程发展缓慢，骨髓及外周血中的白血病细胞主要是较晚期的幼稚细胞和成熟细胞。自然病程多在一年以上。,白血病细胞丧失了正常细胞的增殖、分化能力，按白血病细胞分化程度和自然病程分为急性和慢性白血病2大类。,分类（据白血病细胞的成熟程度和自然病程）,急性白血病（AL）：细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。据受累细胞系列分为：急非淋（ANLL）急淋（ALL）,慢性白血病（CL）：细胞分化停滞在较早阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程数年。据受累细胞系列分为：慢粒（CML）慢淋（CLL）少见类型,由于白血病细胞起源、分化和生物学行为不同，构成了白血病的异质性，因此急性白血病的全面、正确分型是准确、及时治疗的前提。,传统的白血病诊断和分型主要依据骨髓涂片中血细胞形态和分类及化学染色检查来确定的。根据白血病自然病程长短将白血病分为急性和慢性两大类；按细胞起源不同又可分为髓细胞系、淋巴细胞系以及特殊类型等不同类型白血病。,随着血液病在发病机理、诊断方法以及治疗手段等方面的进展，急性白血病的诊断技术也有很大发展，急性白血病的分型基本上分三个阶段。,表1急性白血病分型的三个发展阶段,FAB分型1976（M）,MIC分型1986（MIC）,WHO分型2001（MICM）,（一）急性白血病FAB分型,FAB分型法依据白血病细胞的形态学将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML）两大类型。ALL根据细胞大小及形态又分为L1L3三种亚型、AML按细胞类型不同又分为M0M7八种亚型,形态学分类,AML分为M0-M7共8型NEC：非红系有核细胞，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞。M0（急性髓细胞白血病微分化型）骨髓原始细胞30%，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，CD33或CD13髓系标志（+），淋巴系表达（-），髓过氧化物酶（MPO）3%。M2（急性粒细胞白血病部分分化型）,M2a：原粒细胞3089%，粒细胞10%，单核细胞30%。M3（急性早幼粒细胞白血病）以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，30%NEC，胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒。M3a：粗颗粒型；M3b：细颗粒型。M4（急性粒-单核细胞白血病）原始细胞30%NEC，粒系3080%，单核20%。M4a：原始+早幼粒细胞增生为主，原幼单+单核细胞20%NEC,M4b:原幼单核细胞增生为主,原粒+早幼粒20%NECM4c：原始细胞既有粒系又有单核系细胞特征，30%NECM4Eo:嗜酸颗粒粗大的嗜酸粒细胞5%NECM5(急性单核细胞白血病)单核细胞(原+早+成)80%NECM5a:原幼单80%M5b:原幼单30%(非红系)，须有组化电镜或单克隆抗体证实。骨髓细胞少，往往干抽。活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增多。分化型（M7b）：骨髓及外周血中以单圆核和多圆核病态巨核细胞为主。,(二)白血病MICM分型,1986年FAB协作组提出了MICM分型法：M:形态学(morphology)I:免疫学(immunolgy)C:细胞遗传学(cytogenetics)M:分子生物学（Molecularbiology）该分型法以形态学为基础、免疫学和细胞遗传学作补充，相互结合，使分型更趋精确。,由于形态学不能区分T、B细胞，M0、M7或形态偏差，采用I、C、M协助诊断免疫学：髓细胞早期分化抗原：CD34、CD33、CD31、CD13、HLA-DR髓细胞晚期分化抗原：CD15、CD14、CD11b、CD11cT细胞标志：CyCD3、CD7、CD2、及CD1、CD5、CD4、CDIa非T细胞标志：CyCD22、CD19、CD10CD20、CD24、,临床常见的MICM分型,AML、ALL、CMLt（9；22）BCR/ABL基因M2：CD33、CD15、CD34、CD13t（8；21）AML/ETO基因M3：CD13、CD33、HLA-DR（-）t（15；17）PML/RAR基因M4E0：CD4.13inv（16）CBF-MYH11基因L3（B-cell）CD10，t（8；14）MYC-IgH基因,急性白血病FAB分型与免疫学标志,粒细胞、单核细胞系红细胞系巨细胞系T淋巴细胞系B淋巴细胞系MPO+抗血型糖CD41a+、CD41b+CD7+、CD5+CD19+CD13+、CD33+蛋白H、CCD61+CD2+、CD3+CD10+CD15+(M2、M4)(M6)CD42b+、CD42c+CD4+、CD8+CD20+CD14+(M4、M5)(M7)CD1a+CD21+CD34+(M0、M1)(ALL)CD22+HLA-DR+(ALL),急性淋巴细胞白血病免疫分型,分型免疫学表现HLA-DRCD2CD5CD10CD19CD20SmIgT细胞前前B细胞普通B细胞/+前B细胞B细胞,ALL-CD20(+),急性髓细胞白血病免疫分型,单克隆抗体M1M2M3M4M5M6M7HLA-DR+-+/-+/-CD34+/-+/-+/-+/-CD33+/-+/-CD13+/-+-+/-CD11-+/-+/-+/-NRCD15-+/-+/-+-+/-NRCD14-+-NR血型糖蛋白-+血小板GPb/a/b-+NR：未报道,AML-MPO(+),AML-CD33(+),急性白血病免疫学分型抗原积分表积分T淋巴细胞系B淋巴细胞系髓细胞系1.5cCD3、sCD3、cCD22、sCD22、MPO（组化）TCRCig、Sig、抗MPO单抗CD191.0CD8CD20、CD24、CD13、CD14、CD33、CD65、0.5CD1、CD2、CD10、CD21、CD116、CD15、CD4、CD5、CD37、CD35、CD36、CD6、CD7、,目前急性白血病的分类仍较复杂，免疫分型能提高分型的准确性，但不是疾病的诊断。理想分类法应该以形态学为基础，结合免疫学和细胞遗传学、分子生物学提供信息。应用细胞遗传学的检查，尤其是高分辨分带技术的开展，将急性白血病的分型又往前进一步。据报道有80AML及ALL有染色体核型异常。随着分子生物学研究的不断拓宽，正显示染色体核型变化与基因异常密切相关。其中以M3型的染色体t(15;17)及其PML-RAR基因；M2b型的染色体t(8;21)及其AML1-ETO基因和M4EO型染色体inv（16）及其CBF-MYH11基因最有特异性。,1伴有特殊细胞遗传易位的AML（1）伴有t(8;21)(q22;q22)AML,AML1（CBF）/ETO的AML（2）伴有inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),CBF/MYH11的骨髓嗜酸粒细胞增多的AML（3）伴有t(15;17)(q22;q11-12),PML/RAR及变异的急性早幼粒细胞白血病（APL）（4）伴有11q23(MLL)异常增生的AML,髓系疾病:骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增生异常(MD)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)。淋巴系肿瘤：B淋巴系统恶性肿瘤、T淋巴细胞和NK细胞肿瘤和霍奇金淋巴瘤。未将ALL单独分类，认为ALL和淋巴瘤均为淋巴系统恶性肿瘤，但仍保留ALL的概念。这一分类是以独立的疾病为基础，反映了造血组织肿瘤分型的最新进展并突出分子生物学检测与临床之间的关系。,3WHO分型,急性白血病细胞形态学一般特征,1.血象(1)白细胞计数大多增高，可出现较多的原始或幼稚白细胞，部分可正常或减低。(2)红细胞进行性减少，多属正细胞正色素性贫血，可见幼红细胞。(3)血小板减少。,（1）有核细胞增生多为极度活跃或明显活跃，骨髓中原始及幼稚的白血病细胞30%。（2）白血病细胞形态异常，胞体大小不一，细胞形态多不规则；胞质减少，核质比增大；核畸形明显，可出现凹陷、切迹、分叶等现象；核仁数目增多、增大，核染色质可变粗糙或分布不均；胞质染色嗜碱性增强，可出现异常粗大的颗粒。,2骨髓象,急性白血病细胞形态学一般特征,（3）AML可出现白血病裂孔现象和断尾现象：裂孔现象是指涂片中出现大量原始细胞和少量高度成熟细胞，而缺乏中间过渡阶段的细胞，表明白血病细胞有成熟障碍。断尾现象指仅有大量原始和早期幼稚阶段细胞，而成熟细胞完全消失。（4）红系和其他细胞系增生受到抑制，巨核细胞明显减少或消失（M7型除外）。,2骨髓象,(三)急性白血病细胞形态学一般特征,实验室检查,1.血常规：WBC升高（多见）、正常、降低；血涂片可见幼稚细胞；贫血（正细胞性）；血小板降低。2.Bm：主要检查、依据。3.细胞化学：POX、PAS、NAP4.免疫学检查：5.染色体、基因。6.血液生化：高WBC-高尿酸；M3-DIC；LDH；CNSL脑脊液.,诊断与鉴别诊断,1.MDS（骨髓异常增生综合症）：病态造血，幼稚细胞20万)呼吸困难、呼吸窘迫、低氧血症，反应迟钝、言语不清、颅内出血，阴茎异常勃起。防止高尿酸、酸中毒、电解质紊乱等。处理：白细胞分离，水化、碱化，化疗药物，ALL-DEX；AML-HU。2.防治感染：粒细胞减少所致，层流、隔离病房升高WBC.抗生素3.成分输血支持4.防尿酸肾病：别嘌呤醇，尿量5.维持营养,（二）抗白血病治疗治疗策略1.诱导缓解治疗：化疗迅速达CR（指白血病症状、体征消失，外周粒细胞大于1.5，BPC正常，Bm正常2.缓解后治疗：争取长期无病生存和治愈，初治时WBC1010-1012，CR时降至108-109并髓外浸润可能巩固化疗，HSCT,复发,ALL：诱导方案：VP、DVP、DVLP、VDCP+L-ASPVCR.，DNR.，CTX.，Pred.巩固治疗：HD-MTX、HD-Ara-c、EA、MA、复发难治：Flu，造血干细胞移植CNSL治疗.,AML治疗：诱导：除M3外，DA、HAM3：维甲酸、亚砷酸巩固：HD-Ara-c，副作用：皮疹，皮肤充血、松解、剥脱，发热，球结膜充血，小脑共济失调。复发难治：Flu、IDA.（三）其他：干细胞移植、免疫治疗,预后：不经特殊治疗，平均生存期3个月左右，较重者数天死亡。预后较好：APL，早期ALL（1-9岁儿童)WBC12m）为主，有时大小不等。核形不规则，染色质疏松而不一致，胞质常较多，有些细胞深染。L3原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致。核形较规则，染色质均匀细点状。胞质较多，深蓝色，空泡多明显，呈蜂窝状。,L2：以大细胞为主，大小不一，染色质较疏松，核仁较大，1至多个，胞质量中等。,急性淋巴细胞白血病分型,L3：以大细胞为主，大小较一致，染色质细点状均匀，核仁1至多个且明显，胞质嗜碱，空泡易见。,急性淋巴细胞白血病分型,1.过氧化物酶（POX）与苏丹黑B（SB）染色各阶段淋巴细胞均为阴性，原始细胞阳性率应3%。2.糖原染色（PAS）原始淋巴细胞呈多呈红色粗大颗粒状或块状阳性反应，PAS积分明显增高。3.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）染色NAP积分增高。,细胞化学染色,ALL较易并发CNSL，所以ALL患者也应注意做CNSL的相关检查。CNSL在临床上的主要诊断依据为：有中枢神经系统的症状和体征，如头痛、呕吐、颈项强直、昏迷等；有脑脊液改变，如压力增高、白细胞增多、涂片找到白血病细胞、蛋白质含量增多等；排除其他原因造成的类似症状和脑脊液改变。,中枢神经系统白血病（CNSL）的检查,2、急性髓细胞白血病(AML),急性髓细胞白血病（AML）是造血系统髓系细胞的恶性肿瘤，将原始细胞20%即归于AML范畴内。常见于青壮年、中老人，患者肝、脾浸润较明显。多应用细胞形态为主的FAB分类法可分为以下几类：,（1）急性髓细胞白血病微分化型（M0型）,骨髓中原始细胞30%，可达90%。原始细胞处于较早期的分化阶段，形态学上识别困难。细胞圆形，大小不等；核圆形，染色质细致，核仁明显；胞质量少，嗜碱性，透明无颗粒及Auer小体，易被误诊为ALL中的L1或L2型。,M0型骨髓象,细胞化学染色：（1）.过氧化物酶（POX）与苏丹黑B（SB）染色，原始细胞为阴性或阳性率30%-10%，单核细胞20%（非红系）。M4b:原幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞20%(非红系)。M4c:原始细胞既具粒系，又具单核细胞系形态特征者30%。M4Eo：除上述特点外，有异常嗜酸性粒细胞（颗粒粗大而圆，着色较深）增多，占5-30%。,M5急性单核细胞白血病外周血可出现一定数量的原始、幼稚单核细胞，骨髓中以原始、幼稚单核细胞增生为主，此类细胞体积较大，外形不规则；胞核形态不一，可呈肾形、马蹄形、“S”形、“山”形等，可见胞核扭曲、折叠；核染色质细致疏松如细网状，核仁13个，大而清楚；胞质丰富，染深蓝或灰蓝色，可见空泡和Auer小体。根据分化程度，分二型：未分化型（M5a）：骨髓中原始单核细胞（非红系）80%。部分分化型（M5b）：骨髓中原始和幼稚单核细胞30%（非红系），原单核细胞5%，骨髓非红系中原粒或原、幼单核细胞20%。,AML-M6,AML-M6,AML-M6,M7急性巨核细胞白血病骨髓中巨核细胞系异常增生，以原、幼巨核细胞为主，其中原始巨核细胞30%，可见巨型原始巨核细胞和小巨核细胞。小巨核细胞类似淋巴细胞，体积较小，直径多为10m，胞质圆形或椭圆形，边缘不整齐，呈云雾状或毛刺状；核染色质粗糙，可见核仁；胞质量较少，呈不透明的灰蓝色或嗜多色性，一般无颗粒。血片中也可见小巨核细胞和畸形和巨型的血小板。未分化型（M7a）：外周血有原巨核（小巨核）细胞；骨髓中原巨核细胞30%(非红系)，须有组化电镜或单克隆抗体证实。骨髓细胞少，往往干抽。活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增多。分化型（M7b）：骨髓及外周血中以单圆核和多圆核病态巨核细胞为主。,AML-M7,AML-M7,各型急性白血病细胞的化学染色特征POXPASNASDCENASDAE（NaF）NAP急淋（L1-L3）(-)(+)(+)(-)(-)(+)不抑制急粒（M1M2）(-)(+)(-)(+)(+)(+)(-)(+)不抑制急早幼粒（M3）(+)(+)(+)(+)(+)(+)(+)(+)不抑制急粒单（M4）(-)(+)(-)(+)(-)(+)(+)(+)部分抑制或急单（M5）(-)(+)(-)(+)(-)(+)(+)抑制或红白血病（M6）(-)(+)(+)(-)(-)幼红细胞急巨（M7）(-)(+)(+)(-)(-）,(三)急性白血病的诊断和鉴别诊断,(一)诊断依据1.发病急，有出血、贫血、发热及骨痛等症状。2.常有胸骨压痛，淋巴结、肝脾肿大，可有头颅、睾丸等部位浸润体征。3.外周血象血红蛋白、血小板数常减少，白细胞数高低不等（可正常，增多或减少）。尤其白细胞增多时，外周血中常出现较多的白血病细胞。,4.骨髓中有核细胞数量显著增多，部分可呈增生低下，但都以白血病细胞为主，某一系原始细胞。5.用瑞氏染色及过氧化物酶、碱性磷酸酶、糖原染色及非特异性脂酶等细胞化学染色可确定白血病类型。6.染色体、免疫学检查及造血干细胞体外培养等检查，对急性白血病的类型，病情观察及预后判断均有帮助。,(二)鉴别诊断1.MDS:三系细胞减少,原始幼稚细胞增多,但10109/L，超过100109/L者不少。淋巴细胞占50%以上，绝对值5109/L，以小淋巴细胞增多为主。,2、骨髓象：有核细胞增生活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。,免疫分型：多数为B细胞性，T细胞者少。染色体：约50%患者有染色体异常。,3、诊断和鉴别诊断,（1）血象：正细胞正色素贫血。白细胞计数10109/L，分类：淋巴细胞50，绝对值5.0109/L；以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞及异型淋巴细胞。血小板正常或减少