放射性与化疗性肺损伤讲诉PPT课件.ppt

放射性与化疗性肺损伤,中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院冯勤富,1,1、NSCLC放疗疗效有限60%伴有局部复发，生存率在0-9%2、加速超分割改善生存率（9%）3、放化疗可改善疗效4、适形放射治疗疗效5、增敏剂6、保护剂,2,化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗化疗药物本身引起肺损伤回顾性肺损伤导致肺耐受下降：接受50Gy的潜在治愈肿瘤的剂量时，并不一定产生严重并发症，但合用化疗时，在可耐受的30-50Gy剂量将产生严重的肺损伤。,3,肺泡结构,3亿个肺泡，50-100平方米表面积，II型细胞数量占优但仅占4%,4,放射性肺损伤的病理生理1.I、II型、血管上皮和成纤维细胞等受损2.表面活性物释放肺泡腔和血液内，肺泡细胞脱落至肺泡腔，使肺泡张力增加和肺顺应性，导致塌陷。3.内皮细胞通透性，血浆蛋白和淋巴细胞渗出到肺泡。4.II型细胞增殖替代受损的I型细胞，形成无功能性修复。6.成纤维细胞激活增生,使修复和持续损伤共存，7.残存肺泡萎缩，血管增厚阻塞，胶原纤维增多纤维化，5GY时，可见以上改变,5,表1、放射性肺纤维化的实验病理生理学,6,HE染色观察肺纤维化,Masson染色观察Collagen,TGF-免疫组化,7,表2、肺组织急慢性反应的/值,8,放射性损伤的病程,潜伏期：常见于更新慢的组织。急性期：在更新快的组织常有此期，而更新慢的组织不明显。慢性期：在更新慢的组织常见，一般在放射后3-6月出现。其时间依赖于细胞周期和处于衰竭的细胞数。,9,放射性损伤与修复的条件1、有靶细胞2、有能力再生和修复放射性损伤。靶细胞：实质细胞、血管内皮细胞和结缔组织等基质细胞。更新快的组织：实质细胞更新慢的组织：血管上皮细胞和结缔组织等基质细胞,10,放射性肺损伤分子生物学,11,一、放射性损伤敏感性受宿主基因支配Turesson等报道：在乳腺癌病人中，相似治疗可见不同的毛细血管扩张。Hall也报道皮肤受阳光照射后出现不相同结果。Rubin等报道：在C57BL/6小鼠，放射后易出现纤维化，C3H/HeJ小鼠，放射后不易出现纤维化,12,二、细胞因子起启动、调节和放大作用1、受损伤的细胞释放细胞因子。2、细胞因子与膜受体结合，传递信号至其它细胞，导致其他细胞参加其过程。3、细胞改变基因表达，膜受体和蛋白合成，导致基质蛋白的大量合成。4、细胞对细胞因子的反应和释放无潜伏期。5、在这过程中，细胞因子间与细胞间可相互作用。6、细胞因子同上皮、内皮、巨噬、成纤维细胞相互作用。,13,放射性肺损伤中细胞因子,14,放射线靶细胞DNA受损细胞mRNATGF-beta等细胞因子合成释放细胞增生TGF-信息入细胞DNA细胞膜受体mRNA基质蛋白合成,15,TGF-1的主要三大生物学功能1、调节细胞生长作用（抑制与促进）1）对上皮、内皮和造血细胞等是一抑制因子。2）通过受体传导信号，引起可逆转化的G1细胞抑制。3）作用于细胞周期调节基因，抑制细胞生长。4）加速细胞apoptosis。5）TGF-1有双相功能，能使成纤维细胞和成骨细胞加速生长，此功能明显。,16,2、抗炎性作用：1）、抑制T和B细胞生长和活性，使自然杀伤细胞和IGA下降。2）、抑制NO产物，调节巨噬细胞的细胞毒性。,17,3、调节细胞外基质含量1）增加细胞外基质合成。2）减低和抑制细胞外基质降解酶的含量，使细胞外基质降解酶的含量降低。3）TGF-1可导致健康的动物产生纤维化。4）在肝、肺发生纤维化者，血浆TGF-1和组织内TGF-1表达增加。4）它与PDGF、IL-1、IGF-1和TNF-相互作用导致肺纤维化与损伤的修复。,18,TGF-1含量与组织损伤的关系,19,三.放疗反应是主动免疫反应所致，受野内外的免疫细胞影响1、正常淋巴细胞和巨噬细胞放射野内调节II型细胞、淋巴细胞和巨噬细胞激活成纤维细胞。1）放射性肺炎是淋巴细胞性肺泡炎，可能是一超敏反应的结果。2）BAL内发现淋巴细胞和巨噬细胞数，放射后双侧都减少，但不久恢复正常。3）恢复后，野外的淋巴细胞和巨噬细胞进入放射肺，扩大炎性表达。,20,2、细胞因子致敏的淋巴细胞和巨噬细胞正常肺内调节II型细胞、淋巴细胞和巨噬细胞激活成纤维细胞导致野外纤维化。1）、放射所致的间质巨噬细胞和纵隔结节可在野外发现。2）、野外的淋巴细胞和巨噬细胞在恢复前也减少。,21,3、放射的野外反应是由于激活的巨噬细胞迁移所致,1）在一侧肺照射后的BAL研究发现：（1）第一周，同侧巨噬细胞减少，4周后高于正常水平，而后恢复到稍低于正常。（2）激活的巨噬细胞，在同侧可见于任何时间，但在对侧肺，8周时发现高于正常。2）Roberts：乳腺癌放疗后，双侧肺有淋巴细胞性肺泡炎。有双侧淋巴细胞渗出和细胞毒性因子高，纤维化重。,22,四、晚期肺毒性可被抗细胞毒性因子、抑制剂或受体阻断剂缓和、逆转或被预防1、IL-6调节免疫和炎性细胞反应，在纤维化中起重要作用，II型、淋巴、巨噬、上皮和成纤维等细胞产生，可被抑制和强化。2、许多自发免疫可被保护。Fuks:内皮细胞释放的bFGF，通过保护内皮细胞，预防RP。而保护正常肺，使PDGF和TGF-减少。3、Chang:用-interferon可增加肺癌细胞的放射敏感性，在可肺组织纤维化期有保护作用，但在放肺炎期增敏作用。,23,临床放射性肺损伤,24,肺功能评分,0级：正常活动时，象正常人。1级：步行或爬二层楼梯有气短。2级：气短重，步行赶不上正常人。3级：行走时有气短，不能坚持正常工作。4级：日常活动时有气短。,25,RTOG急性放射性肺炎分级标准0级：正常无症状，或仅有放射性改变。1级：轻中度干咳，用力活动时有呼吸困难。2级：持续性咳嗽，需麻醉类镇咳药，轻活动有气短。3级：咳嗽重，需要用激素治疗，休息时气短。4级：肺功能不全，持续吸氧。5级：致命,26,影像学改变,27,影像学改变,28,影像学改变,29,影像学改变,30,影像学改变,31,影像学改变,32,表2、晚期放射性肺损伤的SOMA分级,33,表3、放射性肺炎发生情况,34,表4、胸部放疗后的放射影像学改变,35,表5、胸部放疗后影像学改变与症状性肺炎的比较,36,表6、胸部放疗后肺功能变化,37,全身或半身照射（TBI与HBI）1）RP的临界值为7Gy，TD5为8.2Gy，TD50为9.3Gy，而TD90为11Gy(肺校正后剂量)。2）2Gy变化可导致致死性放射性肺炎从0到50%的发生率3）肺校正因子为15-20%，如不行校正，临界值也可导致严重并发症。4）低剂量率（从0.5到0.1Gy/秒）可减少RP的发生（从90%到50%）。,38,全肺分次照射,儿童20Gy后，肺体积减少60%11-14Gy可发生肺和胸壁发育障碍和纤维化。成人全肺加纵隔16-25Gy/1.5-2Gy约15%发生RP20次照射时，DT5为26.5Gy，TD50为30.5Gy,39,分次部分肺放疗,肺功能和影像学异常与分次、射野大小有关，50-90%出现影像学异常。增加5%ED值将导致增加12%RP发生。30GY/10-15天到45-50GY/25-30天放疗，3090%有影像学异常。,40,Roach（1996）：分析27治疗组1911例，发现每日分次剂量（2.67Gy）、分次（1次/日与2次/日）与总剂量与放射性肺炎有关，特别在大剂量加化疗者明显。,41,NTCP预测放射性肺损伤NTCP(Normaltissuecomplicationprobability)NTCP=1/（2II）1/2-exp(-x2/2)dx+cT=(NTDmeanNTD50)/(m.NTD50),42,Duke大学医学中心和荷兰等研究结DVH（V30或V20）可用于预测放射性肺损伤，照射体积与放射性肺损伤的程度有一定相关性*影响因素多：肺功能、合并治疗和个体差异等,43,DVH值与放射性肺炎的关系(Graham),44,化疗药物对肺组织的损伤,45,化疗药物致肺损伤的作用机理1、对肺泡细胞、内皮细胞等细胞产生毒性作用2、扩大放射性损伤3、使细胞为超免状态4、启动自动免疫系统,46,1）从微小到致命性的肺毒性，2）导致直接和间接的早期与晚期肺毒性3）不同化疗药物作用不同靶点4）可逆和不可逆的肺损伤5)一般在疗后的2个月,47,6）一些可修复损伤，合用照射后可能不可修复的潜在性致死性损伤7）化疗药物也可使放疗中可修复亚致死性损伤为潜在性致死性损伤,48,急性间质性肺炎：氨甲蝶磷（MTX）、博来霉素、平阳霉素和环磷酰胺（CTX）急性肺水肿：常见阿糖胞嘧啶类（Ara-C）、CTX和可见MTX、CTX和合用长春新碱与丝裂霉素支气管痉挛：CTX，长春新碱、MTX等,49,胸腔积液：MTX肺纤维化：MTX、博来霉素、平阳霉素、CTX与丝裂霉素肺静脉闭塞：CTX、MTX、博来霉素和平阳霉素支气管梗阻性组织肺炎（BOOP）：博来霉素与CTX,50,急性间质性肺炎：初期或几个月后，以气短明显，干咳少痰多见，少数有低热，其症状呈进行性发展。阳性体征不明显无脓痰和白细胞明显增高。胸部影像学：间质浸润或间质与肺泡浸润。机理：机体对化疗药物超敏所致，一般可恢复，激素治疗疗效好,51,肺水肿：极严重并发症，非心血管病变性肺水肿。临床表现：呼吸憋迫综合征（ARDS）相似，疗后几个月到几年暴露在高浓度氧治疗易发生，氧治疗浓度不高于30%,52,晚期肺毒性常为肺纤维化，疗后2个月多见绝大多数化疗药物都可引起肺纤维化，常见BCNU、博来霉素、平阳霉素、CTX与丝裂霉素等。博来霉素可引起10%30%的肺纤维化，1%2%的致命性。儿童肺纤维化可高达70%。影响因素：总剂量、年龄、肾功能状况、是否同时放射治疗和其他化疗药物,53,1）Bleomycin间质肺炎导致肺纤维化，总发生率为2-40%。X片为点片状结节影，有时需与肺转移鉴别。年龄大、剂量大（400U）、加胸部放疗、氧疗、肾功能差或加用其他化疗药物时，增加到35-55%。Bleomycin加放疗，19%肺毒性，10%为致死性。500U单用时，只见1-2%的致死性肺毒性，但30U加放疗即可有致死性毒性，其损伤与剂量有关，,54,2)Alkylatingagents间质性肺炎为最通常的病灶表现。Philips报道dactionamycin,CTXandvincristine扩大放疗致死性损伤，CTX肺损伤与用药时间有关。BCNU最容易导致肺损伤，约70%将发生限制性肺功能障碍和减少肺体积与肺泡弥散功能（DLCO）,55,BCNU治疗儿童肿瘤，35%存活者死于肺纤维化，其中12%在3年内，24%在7-12年间隔后死于肺纤维化进展。结合BCNU化疗也可导致高的肺部并发症，乳腺癌病人用CTX、BCNU和顺铂后，80%病人有DLCO减少，10%病人发生致命性的肺炎。,56,3）MTX3-8%肺毒性，停药后恢复。,57,4）抗生素类：Doxorubicin:为一潜在导致放射性肺炎，24例病人给与低剂量加放疗，13例有放肺炎。丝裂霉素：无剂量依赖，33%为致死性。麻醉和放射治疗为其危险因素。在美国第二次全国Wilms肿瘤研究中，发现vincrinstine,doxorubicinandactinomycinD可致肺毒性，当减半量后，治疗并发症死亡从6%到0。,58,5）白消胺：常用于骨髓移植前的准备治疗严重进展性的肺纤维化大剂量后约6%可发生，一般在治疗后41个月6）丝裂霉素：间质性肺炎与肺纤维化发生率约为5-10%，疗后3-5个月多见,59,诊断：1）临床症状：气短明显，咳嗽，无明显吐痰。2）胸部影像学：肺部间质性，少数病人也可能正常。3）肺功能检查：肺体积减少和弥散功能下降（DLCO）4）肺泡灌洗液：排除肺部感染和化疗后间质性肺炎，必要时可进行肺组织活检来排除肺部感染。,60,治疗1）激素治疗：高剂量治疗4-6周，强的松1mg/kg/天，而后逐步减量。2）非常敏感，通常可恢复正常。3）博来霉素引起的肺损伤对激素治疗的反应较差，可能致死。4）白消胺引起的肺纤维化疗效最差，在肺纤维化的病人中，大约80%的病人致死。,61,化疗药物与放射线相互作用对肺损伤,62,Withers等1）约10%亚临床灶有少于10个有无限制增殖的肿瘤细胞，20%亚临床灶有小于100个无限制增殖的肿瘤细胞。2）在放射治疗前给予1或2个周期化疗后可被杀灭。3）如果治疗的目的是延缓细胞增生数，延长肿瘤细胞的倍增时间也达到了化疗的目的。4）化疗应在局部治疗前用，才能达到放化疗结合增加疗效的目的。,63,化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗1、本身的肺损伤2、耐受下降：使30-50Gy可耐受剂量将产生严重的肺损伤。原因：与放疗结合时，化疗药物引起的可修复损伤不能修复，还使放疗的潜在致死性损伤增加3、回顾性肺损伤：放射性肺损伤与修复持续长，化疗使有些损伤不能修复，加上本身的作用导致化疗中出现放射性肺炎,64,泰素扩大放射性肺损伤的研究,65,实验方法实验动物：1012周雄性BALB/C小鼠分组：对照组单用泰素单纯照射泰素后10天加照射泰素与照射同时照射后10天加泰素组剂量和体积：21Gy/5f/5d，30mg/kg/2f/5d，双侧全肺观察点：处理后第1、2、3、4、5、6个月实验终结点：灌洗右肺、保存左肺，检测肺纤维化积分、肺泡壁肿胀和炎性细胞浸润、灌洗液细胞数与分类和蛋白含量、血浆TGF-,66,肺纤维化积分评分标准,0分：正常1分：肺泡或细支气管壁少许纤维化23分：中度纤维化而无结构改变45分：明确的肺泡结构改变和纤维小结67分：为严重结肺泡结构改变和大片纤维化8分：完全纤维化。,67,处理后小鼠存活情况,对照组,放疗加泰素各组与单纯照射P0.05,对照组,单纯照射,照射加药组,加药照射组,同步者,单纯用药,68,表1各组小鼠观察期间的死亡情况,*2=3.84，P0.05,69,表2不同处理后小鼠出现胸水情况,70,肺泡灌洗液的蛋白含量,第4个月各放射加药组与单纯照射组P0.05,71,肺泡灌洗液的细胞数,72,肺泡壁肿胀水肿和细胞浸润情况,CRTRTRT+CTCTCT+RTControl,在RT+CT组与RT组间P0.05,73,肺纤维化积分,在第4个月各放射加药组与单纯照射组P2.67Gy）、分次（1次/日与2次/日）与总剂量与放射性肺炎有关，特别在大剂量加化疗者明显。Willner(2001)：38例2周期诱导化疗后3D治疗同步加泰素（不同剂量），肺炎为21-36%，1，3年率73与34%，肺毒性轻度增加,84,4、Watanabe：57例肺癌，35%PR，与性别、慢性肺疾病和化疗有关。90%在治疗中或1月内，25%位于野内，20%复发，10%死亡。5、Moh（1994）：ABVA与CAV降低肺对放射线的耐受。,85,临床放射性肺炎的诊断与治疗,86,多发生于放疗后13月，一般有诱因。照射体积与部位比剂量相对更重要。放射性肺炎的程度与面积相关。一般伴有感染，肺泡炎由淋巴性变为炎性渗出，是机体超免反应所致。个体差异，与机体对放射线的敏感有关。有放射性肺炎的病人，肺纤维化重，可至野外纤维化。,87,临床表现咳嗽咳痰：干咳或少量白痰，伴感染明显时有黄痰，少数有血丝痰。发热：可有可无。气短：依放射性肺炎的程度而定。肺部体征：呼吸粗或少许干湿罗音，如果伴有明显感染，则罗音多。,88,胸片：一般在两周左右才出现改变，一般与放射野的大小相关,少数有胸水。CT扫描：敏感，能了解放射性肺炎发展的期别，有利于早治与治疗方案选择和了解预后。病人的症状非常重要，CT扫描有助早诊断治疗。如胸片正常应在710后重复或进行CT扫描。,89,放射性肺炎的影象学分期1、渗出期：淋巴性渗出为主，X-ray片为射野内斑片状改变，持续时间短（2周左右），治疗效果好。2、混合实变：渗出与纤维化共存，X-ray片可见斑片状较低密度与肺纤维化改变；CT扫描能明显区分和了解其程度，治疗效果与渗出的程度有关。3、实变期：野内或野外大片实变，激素治疗无效。,90,诊断1、诱因2、症状重，而体征轻3、X片：与射野相关，CT可用于早诊4、生物学指标：TGF-等,91,治疗1、足量、足疗程的激素治疗。足量：用激素后的第2-3天，其咳嗽、气短症状应基本消失