肺泡蛋白质沉积症配合全肺灌洗术一例病例报告

肺泡蛋白质沉积症配合全肺灌洗术一例病例报告黄希1，邓立普2（1南华大学附属南华医院呼吸内科 湖南衡阳421000，2南华大学附属南华医院急诊科 湖南衡阳421000）摘要：肺泡蛋白质沉积症是一种慢性肺泡沉积大量过碘酸雪夫染色阳性的蛋白质类物质为特征的极少见肺部疾病。本例资料为老年男性患者有井下作业史，经肺部CT及PAS染色初步诊断为肺泡蛋白质沉积症。采用全肺灌洗术后患者临床症状及肺部征象和肺功能有所改善。关键词：肺泡蛋白质沉积症，全肺灌洗术，GM-CSF，病理报告中图分类号：R563.9肺泡蛋白质沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种慢性肺泡沉积大量过碘酸雪夫( Periodic Acid-Schiff , PAS) 染色阳性的蛋白质类物质为特征的极少见肺部疾病。这种疾病第一例发生于1958年1到2002年文献报道上升至410例左右2。这种病的临床特点为进行性呼吸困难、咳嗽及低氧血症等。胸片表现为两肺弥散性磨玻璃影，目前尚无根治办法。国外报道全肺灌洗取得了良好效果，通过灌洗将肺泡表面的活性物质排除，从而改善肺通气和换气功能，可使PAP患者获得良好效果。1998年至今本科已发生此类病例3例，但前面两例只采用单纯的电子支气管镜肺泡灌洗术，持续时间长，灌洗次数较多，疗效不显著，2009年4月这一例患者采用全麻下全肺灌洗术效果良好，患者临床症状和肺功能都有了明显改善。目前将最近2009年4月这一例报道如下：1临床资料男性，76岁，因活动后胸闷气促咳嗽咳白色泡沫痰10余年，加重伴进行性呼吸困难一周于2009年4月入院。年轻时曾井下作业，曾在外院被误诊为特发性肺纤维化，尘肺等，经抗生素、激素和中药等对症支持治疗呼吸困难无明显好转。来我院后在我院行肺部高分辨CT显示肺野内表现为地图状分布的、“碎石路样”表现重叠有网格状的光滑细线影的磨玻璃影，符合肺泡蛋白质沉积症表现，动脉血气(鼻导管吸氧状态下)显示PaO255mmhg，PCO244mmhg，血氧饱和度示92.1%，符合呼吸衰竭表现，肺功能示FVC68.76%，FEV175.23%，DLCO40.8%，表现为限制性通气功能障碍，支气管肺泡灌洗液呈乳白色且有灰白色沉淀，经外院过碘雪夫（PAS）染色阳性，初步诊断为肺泡蛋白质沉积症。经患者及家属同意给予全麻下全肺灌洗术。2灌洗方法21手术前准备术前与患者及家属谈话交代术中可能的风险及并发症等，稳定患者情绪，做好心理准备。建立静脉通道，保持通畅。并留置导尿，采用心电监护仪密切监测患者生命体征。患者行全身麻醉后，插入Carlen支气管双腔管，并用电子支气管镜确保导管的插管到位，将气管导管两侧分别阻断通气。灌洗全过程中应确保能够密切监测心率、血压、血氧饱和度。血氧饱和度监测至关重要，灌洗前吸入氧浓度以血氧饱和度维持在90 %以上为原则，低于90%则需停止全肺灌洗，以免发生心脑血管意外等情况。22手术方法建立灌洗装置：将一次性吸引皮管剪为二段，分别接于Y 形接头的两端，Y 形接头的另一端与吊瓶相连，将加温至37 生理盐水溶液倒入吊瓶中，排尽两侧吸引皮管内的空气，用两把血管钳分别夹闭两侧皮管后备用，并记录瓶中的液体量。再将其中一根皮管通过双通接头和气管插管一端相连，另一根皮管至于量筒中。术前用纯氧向双肺通气20分钟左右，以尽量洗出肺泡内氮气，提高氧储备。灌洗时患者取平卧，患侧稍低，保持单肺通气，先洗左肺，右肺仍采用纯氧通气，以保证血氧饱和度在90%以上，随后开放进水通路，将生理盐水灌入一侧肺内，同时必须夹住出水通路，灌入1 000ml 液体后，夹闭进水通路，保留约2 min 后开放出水通路，利用重力和虹吸作用自然引流，引流不畅时开通负压吸引装置吸引。引流最初为乳白色混浊液，以后每次灌入500-800ml，经多次反复灌洗至肺灌洗液完全清亮为止。最后将病人置头低脚高位尽量引流完灌洗液。灌入总量为14000ml，回收量约为13850ml，因患者术中血氧饱和度曾一度低于90%，考虑患者的耐受能力，决定一周后以同样方法行另一侧肺灌洗。灌洗完毕后脱氧观察，血氧饱和度降至82%，立即更换为单腔气管导管，送入ICU病房继续呼吸支持治疗，24小时后患者血氧饱和度恢复正常维持在95%-97%左右，随后安返病房。3结果全肺灌洗术后3天查动脉血气（鼻导管吸氧）示PaO277mmhg，PCO230mmhg，血氧饱和度示97.9%，效果明显好转。一周后行另一侧肺灌洗，患者临床症状明显好转，动脉血气不吸氧状态下PaO270mmhg，PCO238mmhg，血氧饱和度示95%，肺功能示FVC82.1%，FEV179.2%，DLCO52.7%，肺功能明显改善。随访三个月内患者咳嗽咳痰、呼吸困难症状明显改善，肺功能指标逐渐好转，肺部CT检查示双肺弥漫性浸润影减轻，体力明显增加。4讨论41发病机制肺泡蛋白质沉积症(PAP)是一种罕见的弥漫性肺疾病，其可能与表面活性物质在肺泡表面异常累积或肺泡巨噬细胞和中性粒细胞宿主免疫缺陷所造成的，可分为先天性、特发性和继发性三类。先天性PAP多于婴幼儿和儿童期发病，多有家族史，占三类肺泡蛋白质沉积症的极少数，表现为婴幼儿出生后的一种急性进行性呼吸困难。P Latzin3等研究证明先天性PAP可能与SP-B基因突变所致，最近文献报道4,5其还有可能与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）受体信号途径破坏导致基因突变所致的一种遗传性PAP。特发性PAP又叫获得性PAP，最为常见，约占90%以上，而且目前很多文献报道其可能与抑制了粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体有关6,7。GM-CSF抗体对于肺泡巨噬细胞的终末分化、免疫、肺泡表面物质的平衡及宿主肺的防御功能至关重要，故GM-CSF抗体阻断，肺泡巨噬细胞清除表面活性物质的功能受损，导致PAP的产生。继发性PAP常与许多临床疾病相关，有文献报道8恶性血液系统疾病可以导致肺泡巨噬细胞功能受损，从而导致PAP的产生；而基因缺陷性疾病赖氨酸尿性蛋白耐受不良也是继发PAP的一种疾病9；器官移植等免疫缺陷性疾病也常常并发PAP；结核和卡氏肺囊虫病感染也可并发PAP；很多文献报道吸入某些毒性物质及无机或化学物质可以导致PAP10,11，而本例病例可能与患者曾经井下工作吸入灰尘过多所致的继发性PAP有关；目前Griese M12等最新文献报道尼曼-皮克病(Niemann-Pick diseases )C2型的呼吸衰竭是由PAP所致，而尼曼-皮克病是一种常染色体隐性遗传病，是由于尼曼-皮克C2（NPC）外显子4的的移码突变导致肺泡巨噬细胞的NPC2蛋白表达强烈减弱，从而并发PAP。42诊断与治疗PAP目前诊断手段胸片可表现为两肺磨玻璃样改变，可形成“蝶翼征”；胸部高分辨CT可呈“地图状”改变，可表现为“铺路石”或“碎路石”样征像13，此征象被认为是PAP的特征性改变，但间质性肺疾病、肺孢子虫病及风湿性肺疾病都可以有此肺部改变；肺功能可表现为限制性通气障碍和弥散功能障碍；支气管肺泡灌洗液呈乳白色改变，PAS染色呈阳性；然而诊断PAP的金标准为肺组织活检术，但是由于其有创伤性，一般临床上很少使用此方法来检测。所以本例患者通过其临床表现、肺部影像学表现及支气管灌洗液和PAS检查即可诊断。不论是先天性、特发性还是继发性的PAP目前国内外报道全肺灌洗术（WLL）是治疗其最有效的方法9,14,15，国外报道，有一半以上患者经WLL治疗后病情明显改善，不需再次治疗。另外先天性PAP治疗，考虑其分子机制可能与SP-B基因突变有关，有人提出用SP-B替代疗法，但是治疗方法因出现SP-B抗体而失败。有文献报道在GM-CSF受体信号途径破坏的先天性PAP可以考虑用GM-CSF替代治疗3。特发性PAP主要治疗手段是全肺灌洗术，但是根据其发病机制，目前越来越多的文献报道可以用GM-CSF替代治疗，而且最近研究发现如果单用全肺灌洗效果不佳可以合并GM-CSF替代疗法效果较好，且复发率时间延长16。继发性PAP比特发性PAP的预后差，而且不同疾病引起的PAP有不同的治疗方法，如Tabata S17报道的骨髓增生异常综合征继发PAP的治疗除了全肺灌洗术外还结合了骨髓移植，从而使PAP的疗效达到更好。本例患者使用了全肺灌洗术后治疗效果较好，肺功能改善，肺部浸润影减少，动脉血气好转，随访至今临床症状明显改善，无加重迹象，通过本资料证实全麻下进行全肺大容量灌洗继发性PAP在目前手术条件下是安全可行的，其疗效是肯定的，故仍是目前最好的治疗方案。虽然继发性PAP可能与GM-CSF受体减少导致肺泡巨噬细胞功能损伤有关，但是尚未有文献报道可以使用GM-CSF替代治疗。目前对于继发性PAP全肺灌洗术是最佳的治疗方法。最近Luisetti M研究证实血浆置换术可降低患者血浆中抗GM-CSF抗体，但患者临床症状并未有所改善，但结合了全肺灌洗术对PAP患者临床症状改善明显18，故对于原发性PAP也可以联合全肺灌洗术加血浆置换术，但目前对于此类研究较少，需要进一步研究。参考文献1Rosen SH，Castleman B，Liebow AAPulmonary alveolar proteinosisJN Engl J Med 1958，258（23）：1123-11422Seymour JF，Presneil JJPulmonary alveolar proteinosis：progress in the first 44 yearsJAm J Respir Crit Care Med2002，166(2)：215-2353P Latzin，M Tredano，Y Wst，et alAnti-GM-CSF antibodies in paediatric pulmonary alveolarProteinosisJPaediatric Lung Disease，2005，60（1）：39-444Margarita Martinez-Moczygemba，Minh L. 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