（高分子化学与物理专业论文）线形和星形聚l丙交酯大分子单体的合成和反应.pdf

e 海大学酿- j 学位论文 摘要 生物降解性高分子材料是当今世界各国研究的热点课题。聚l 乳酸( p l l a ) 作为最主要的生物降解新材料，广泛应用于医疗、药学、包装、服装等领域。 但是聚l 。乳酸结构上疏水的特点和力学强度较低的缺点，限制了它的应用，需 要通过交联或与其他单体共聚进行改性，才能进一步扩大其应用范围。本课题 为提高聚l 乳酸的反应性，在聚l 乳酸分子结构中引入反应性基团方面进行了 初步的探索，制各了一系列反应性线形和星形聚l 乳酸大分子单体，并进行了 表征。 首先自行合成了研究工作所必需的原料和重要试剂，包括l 丙交酯、甲基 丙烯酰氯和4 。二甲氨基吡啶( d m a p ) 。 以辛酸亚锡为催化剂，分别以二甘醇、聚乙二醇、甲基丙烯酸羟乙酯为共 引发剂( c o i n i t i a t o r ) 引发l 一丙交酯开环聚合，分别得到含羟基和含双键的线 形聚l 乳酸或嵌段共聚物。通过和甲基丙烯酰氯反应，在上述线形聚l 乳酸或 嵌段共聚物链的末端引入双键，得到了链末端含双键的大分子单体。通过和丁 二酸酐反应，得到末端为羧基的大分子单体。 同样以辛酸亚锡为催化剂，分别以甘油、三甲醇丙烷、季戊四醇、甘露醇 和山梨醇等多羟基化合物引发l 丙交酯开环聚合，得到星形的聚l 一乳酸。实验 证实，通过调节多羟基化合物和l 丙交酯的配比，可以控制星形聚l 乳酸的分 子量。发现反应时间对星形聚l 一乳酸的分子量有一定的影响。随着聚合反应时 间的增加，产物的分子量先是增加，后来趋于不变。过长的反应时间，会导致 分子量下降。通过与甲基丙烯酰氯反应，在星形聚l 哥l 酸中也引入反应性双键。 聚l 一乳酸大分子单体结构中双键的存在经红外光谱图和高锰酸钾试验证 实。并进一步用碘值方法测定了双键含量。对聚l 一乳酸太分子单体的热学性能 进行了初步的测定，发现以多羟基化合物为起始化合物的星形聚l 乳酸，其k 接近于普通线形聚l 一乳酸，但随着星臂数的增多，在分子量相近的条件下，结 晶性和熔点降低。两端双键的p l l a - p e g p l l a 嵌段共聚物，由于分子链中引 入柔性p e o ，其l 和t 。明显降低。 v e 海大学硕十学位论文 对部分聚l 哥l 酸大分子单体进行交联反应，包括与甲苯一2 ，4 二异氰酸酯交 联固化、通过加入酰化剂d m a p 进行交联固化和通过过氧化二苯甲酰( b p o ) 引发的交联固化。固化产物均不溶不熔。并且发现端基数对交联产物的性质有 影响。溶解实验、凝胶含量测定表明，端基数目较多的大分子单体的交联产物 有较高的凝胶含量，交联密度较大。热重分析、降解试验和拉伸试验表明，交 联产物的耐热性和拉伸强度提高，降解速率减慢，其变化趋势和交联样品的凝 胶含量有关。 关键词：聚l 一乳酸；大分子单体；反应性；线型；星形；交联 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t b i o d e g r a d a b l ep o l y m e rm a t e r i a l sh a v eb e e nt h eh o tr e s e a r c ht o p i c i nt h ew o r l d a st h em o s ti m p o r t a n tb i o d e g r a d a b l ep o l y m e rm a t e r i a l s ， p o l y ( l l a c t i d e ) s ( p l l a ) h a sb e e nw i d e l yu s e di nm e d i c a lt r e a t m e n t ， p h a r m a c o l o g y , p a c k a g i n g ，a c c o u t r e m e n t a n ds oo n b u tt h e h y d r o p h o b i c i t y a n dt h el o w e r i n t e n s i t y c o n f i n ei t s a p p l i c a t i o n m o d i f i c a t i o ns u c ha s c r o s s l i n k i n g o r c o p o l y m e r i z a t i o nw i t ho t h e r m o n o m e r sc a ne n l a r g ei t sa p p l i c a t i o n i n t r o d u c i n gr e a c t i v eg r o u pt ot h e m o l e c u l a rc o n s t i t u t i o no f p o t y ( l l a c t i d e ) st oi m p r o v et h er e a c t i v i t yw a s s t u d i e di nt h i ss u b j e c t as e r i e so fl i n e a ra n ds t a r - s h a p e d p o l y ( l - l a c t i d e ) s m a c r o m o n o m e r sw e r es y n t h e s i z e da n dc h a r a c t e r e d f i r s t ，t h en e c e s s a r yr a wm a t e r i a l sa n dr e a g e n t si n c l u d i n gl 。l a c t i d e ， m e t h a c r y l o y l c h l o r i d ea n d 4 - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e ( d m a p ) w e r e s y n t h e s i z e d h y d r o t e r m i n a t e d o r h y d r o a n d e t h e n y ls e p a r a t e l y t e r m i n a t e dl i n e a rp o l y ( l l a c t i d e ) so rb l o c k c o p o l y m e rw e r es y n t h e s i z e d b yr e a c t i n g l l a c t i d ew i t h d i g l y c o l ，p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g ) h y d r o x y e t h y lm e t h a c r y l a t e i nt h e p r e s e n c eo fs t a n n o u s o c t o a t ea s c a t a l y s t t h ee t h e n y l - t e r m i n a t e dm a c r o m a n o m e r sw e r eo b t a i n e db y i n t r o d u c i n g d o u b l eb o n d st ot h e p o l y m e r st h r o u g hr e a c t i n g w i t h m e t h a c r y l o y lc h l o r i d e t h ec a r b o x y l t e r m i n a t e dm a c r o m o n o m e r sw e r e g a i n e db yr e a c t i n gw i t hs u c c i n i ca n h y d r i d e v 上海大学硕士学位论文 t h es t a r - s h a p e d p o l y ( l l a c t i d e ) s w e r e s y n t h e s i z e db yr e a c t i n g l l a c t i d ew i t h p o l y h y d r o x yc o m p o u n d s s u c ha s g l y c e r o l ， t r i m e t h y l o l p r o p a n e ，p e n t a e r y t h r i t o l ，m a n n i t o l a n ds o r b i e r i t ei nt h e p r e s e n c eo fs t a n n o u so c t o a t ea sc a t a l y s t i ts h o w e dt h a tm o l e c u l a rw e i g h t o fs t a r - s h a p e dp o l y ( l - l a c t i d e ) sc a nb ec o n t r o l l e db yc h a n g i n gt h er a t i o b e t w e e np o l y h y d r o x yc o m p o u n d sa n dl - l a c t i d ea n dt h er e a c t i o nt i m e i n f l u e n c e dt h em o l e c u l a rw e i g h t f i r s t ，i ti n c r e a s e da n dt h e nt u r n e dt o c o n s t a n ta st i m ew e n tb y i ft h et i m ew a st o ol o n g ，i tw o u l dd e c r e a s e t h er e a c t i v ed o u b l eb o n d sw e r ei n t r o d u c e dt o p o l y ( l l a c t i d e ) sb y r e a c t i n gw i t hm e t h a c w l o y lc h l o r i d e t h ed o u b l eb o n dw a sc o n f i r m e d b y i n f r a r e d s p e c t r u m a n d p o t a s s i u mh y p e r m a n g a n a t et e s ta n dt h eq u a n t i t yo fi t w e r ed e t e r m i n e d b y i o d i n en u m b e rt e s t t h e t h e r m o s t a b i l i t y o f t h e r m o s t a b i l i t y m a c r o m o n o m e r sw e r ed e t e r m i n e d i tw a sf o u n dt h a tt go fs t a r - s h a p e d p o l y ( l l a c t i d e ) s i n i t i a t e d b yp o l y h y d r o x yc o m p o u n d sa p p r o a c h e dt o l i n e a r p o l y ( l - l a c t i d e ) s b u tc r y s t a l l i n i t y a n d m e l t i n gp o i n t o f p o l y ( l l a c t i d e ) so fs i m i l a rm o l e c u l a rw e i g h td e c r e a s e dw h i l et h en u m b e r o fa r m si n c r e a s e d i n t r o d u c i n g p e o a sf l e x i b l e g r o u p t o e t h e n y l - t e r m i n a t e dp l l a p e g p l l ac o - p o l y m e r sd e c r e a s e dt ga n dt m d r a m a t i c a l l y s o m e p o l y ( l l a c t i d e ) s m a c r o m o n o m e r sw e r ec r o s s l i n k e d b y v 上海大学硕十学位论文 r e a c t i n g w i t h t o l u e n e 一2 ，4 一d i i s o c y a n a t e ，a c i d y l a t i o n w i t hd m a pa n d t h e r m o c r o s s l i n k i n gi n i t i a t e db yb e n z o y lp e r o x i d e i tw a sf o u n dt h a tt h e p r o p e r t i e so ft h ep r o d u c t sw a si n f l u e n c e db yt h en u m b e r so ft e r m i n a l g r o u p ，d i s s o l u b i l i t yt e s ta n dg e tf r a c t i o nd e t e r m i n a t i o ns h o w e dt h a tt h e m o r et h et e r m i n a lg r o u po fm a c r o m o n o m e r sw e r e ，t h eh i g h e r g e l f r a c t i o na n dc r o s s l i n kd e n s i t yw o u l db e t h e r m o g r a v i m e t i c a n a l y s i s ( t g a ) ，d e g r a d a t i o nt e s ta n dt e n s i o nt e s ts h o w e dt h a tt h et h e r m o s t a b i l i t y a n dt e n s i l es g e n g t ho ft h ec r o s s l i n k i n gp r o d u c t sw e r ep r o m o t e da n dt h e r a t eo fd e g r a d a t i o nw a sd e c r e a s e d ，w h i c hw e r er e l a t e dt ot h ec o n t e n to f t h e g e l k e yw o r d s ：p o l y ( l l a c t i d e ) s ；m a c r o m o n o m e r s ；r e a c t i v i t y ；l i n e a r ； s t a r - s h a p e d ；c r o s s l i n k i x 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的 任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：掳 1 丝1 日期：坦丑2 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：均数 导师签 1 1 日期叼7 、上，f日期冀= ：= ? 上海大学硕士学位论文 1 1 概述 第一章前言 聚l 丙交酯( p o l y l a c t i d e ，p l l a ) ，和聚l - 乳酸( p o l y ( 1 a e t i ca c i d ) ，p l l a ) 是同一种生物可降解聚合物材料，其名称不同是因为合成步骤有别，但后者的 名称用得更为广泛。聚l 乳酸、聚d 乳酸和聚d ，l 乳酸统称聚乳酸( p l a ) 。 聚乳酸具有良好的生物相容性、生物可降解性和吸收性，广泛应用于医疗、药 学、包装、服装等领域，尤其用于药物控释体系、骨科固定和组织工程支架材 料l i 。聚乳酸降解的中闯产物乳酸、最终产物水和c 0 2 ，都是体内糖正常代谢 的产物，不会在器官聚集而产生不良影响。当前聚乳酸已成为最受关注的生物 医用材料之一。早在1 9 3 2 年，美国著名高分子化学家c a r o t h e r s 就曾在真空下 加热乳酸得到了相对分子量较低的聚乳酸，但当时的条件限制了研究的进一步 进行唧。1 9 5 4 年，杜邦公司的科学家通过。丙交酯聚合得到了高分子量的聚l 丙交酯。1 9 7 2 年，聚乳酸第一次获得商业应用，美国e 也i c o l l 公司用聚乳酸所 帝i j 的缝合线和药物控释材料投入市场。进入8 0 年代以来，随着p l a 及其共聚 物的应用领域，特别是在组织工程领域的不断扩大，聚乳酸作为生物降解材料 在全球范围内其研究日趋活跃。 1 2 聚乳酸的合成 合成聚乳酸通常采用两条路线卸通过直接法和间接法。直接法是以乳酸为 原料进行缩聚反应。间接法是先将乳酸制成丙交酯，然后以丙交酯为原料开环 聚合得到聚乳酸。 2 1 童接法 直接法是指由乳酸单体直接缩合合成聚乳酸及其衍生物的合成路线，可分 为在溶剂中进行的溶液聚合和不使用溶剂的熔融聚合等直接缩合方法 上海大学硕十学位论文 f h 3o l i 脱水缩合 il i 脱水缀台 nh o c h c o h + 1 4 0 - - 2 0 0 c 产宵 t o e h c 絮o h + n h 2 0 直接缩合法流程短，工艺简单，从廉价乳酸出发的直接聚合，有利于降低 聚乳酸类生物降解材料的合成，有利于聚乳酸及其衍生物产品的开发和应用。 其中，溶液聚合可以比熔融聚合获得相对较高的相对分子质量；熔融聚合法较 溶液聚合法的工艺更简单，适宜于制备扩链反应的预聚体，而无催化剂的熔融 聚合法可以直接合成药物缓释材料。但是，直接法合成聚乳酸的分子量不高， 今后在提高相对分子质量、控制相对分子质量分布方面的研究尚有待努力。 1 2 ，2 闻接法 间接法也称为二步法，第一步，乳酸两分子之间脱水得到丙交酯；第二步 由丙交酯开环聚合得p l a ( 见下式) 。间接法制备的聚乳酸分子量得到大大提 高，甚至可以达到几十万；但是，在制备过程中丙交酯的纯化使产率降低，并 且成本增加；因此，如何提高丙交酯的收率对p l a 的合成和研究都是非常重要 的。 啪一袅k竺邺一强佣詈c旷恕11140-2100cm ” 惟化刑 二m r 、u 第一步 2 上海大学硕士学位论文 o l l c “铡厂c h ? r c 夕肛m l | o 1 3 聚乳酸的化学改性 催化剂 第二步 c h 3 o i i h 千o - - 亡l q - - ch o h 蒙乳酸虽然是一种很好的生物可降解材料，但是其结构上的某些特点，限 制了它的实际应用，如：聚乳酸中有大量的酯基，酯基为疏水性基团，降低了 聚乳酸的生物相容性；聚乳酸的降解周期不能调节和控制；作为组织工程模板 材料，应具有能与特定细胞具亲和性的活性基团，而聚乳酸却缺少这样的活性 基团。聚乳酸本身性脆、力学强度较低，也难以满足某些医疗修复人体部件的 材料的要求。因此，近年来对聚乳酸化学改性以及向聚乳酸引入活性基的研究， 已经成为研究热点。目前国内外文献中，聚乳酸的化学改性。大致有嵌段共聚、 按枝共聚和星形多臂支化反应、交联等四种合成技术。 1 3 1 聚乳酸的嵌段共聚改性 将含活性基的单体和乳酸或丙交酯进行嵌段共聚，可以制备聚乳酸类共聚 物材料。 姚芳莲等h j 将由柠檬酸封端的聚l - $ l 酸和乙二醇进行嵌段共聚，在聚乳酸 中引入大量亲水基团。其方法是：在减压氮气保护条件下，首先将计量的柠檬 酸与l 乳酸反应，合成一端为柠梭酸的低分子量聚l 乳酸( p l c a ) ；然后由己 二醇与l 乳酸反应，合成羟基封端的聚l 乳酸( p l i a o h ) ：在高效酰化剂4 二甲氨基吡啶( d m a p ) 的存在下，将已合成的p l c a 与p l l a o h 进行偶联 反应，合成了嵌段共聚物p l c a - p l l a 。用类似的方法将聚乙二醇( p e g ) 与 p l c a 反应，合成了含有柠檬酸链节的聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物 3 上海大学硕士学位论文 ( p l c a - p e g ) 。实验结果表明，这类嵌段共聚物中的柠檬酸链节，显著增进了 材料的亲水性和降解速度 n a g a s a k i 等人1 5 采用阴离子聚合方法，以萘- 钾( k - n a p h ) 、3 , 3 ，二乙氧基丙醇 ( ( e t o h c h c h 2 c h t o h ) 为引发体系，引发环氧乙烷和丙交酯聚合，合成f l a - p e o 二嵌段共聚物，其p e o 端的二乙氧基可还原成醛基，进一步接枝生物活性分子 或其它功能性分子。二嵌段共聚物的合成，使p e o 在水相中能充分发挥其阻抗 非特异性蛋白的作用，而且利用p e 0 链端的功能性基团可以键接各种生物活性 分子，进一步改善材料的性能，提高材料的生物相容性和细胞亲和性，满足生 物医学和组织工程的需要。 1 3 2 聚乳酸的接枝共聚改性 接枝共聚是将一种高分子链通过共价键结合到另一种高分子的主链上。接 枝共聚物分为两类，第一类是以含活性基团的天然高分子为主链。接枝乳酸均 聚物或共聚物支链，第二类是在合成高分子主链上，接枝含有活性基团的乳酸 均聚物或共聚物。接枝共聚改性在技术上有三种方法：( 1 ) 收敛法；( 2 ) 发散 法；( 3 ) 大分子单体法。其中第三种方法适于合成结构可控的梳形聚合物材料。 1 3 2 1 天然高分子接枝聚乳酸均聚物或共聚物 自然界存在许多来源丰富的天然高分子，其中一部分多糖具有良好的生物 相容性和可降解性，因而较多地被研究和应用于生物医药等领域，成为接枝共 聚的主要对象： k a m o m 等1 6 】分别合成了p l a 与呋喃葡糖和吡喃半乳塘的接枝共聚物。合成 方法是用萘钾与用异丙叉保护了羟基的多糖反应生成醇钾，通过阴离子引发环 氧乙烷开环聚合，将聚氧乙烯( p e o ) 接枝到多糖羟基上，然后再引发l a 开 环聚合。用8 0 - - - 氯乙酸脱保护除去异丙叉即可得到p l a 与多糖的接枝共聚物。 所得共聚物由于弓 入了亲水性多糖单元和p e o 链段，显著提高了该材料的亲水 性，降低了结晶度，降解速度明显提高。该两亲性聚合物材料可用作疏水性药 物的释放载体。 4 上海大学硕士学位论文 王身国等p j 用三甲基氯硅烷( t m s ) 保护的葡聚糖为大分子引发剂，辛酸 亚锡( s n o c t 2 ) 为催化剂，通过本体聚合方法合成了梳形生物降解葡聚糖接枝聚乳 酸共聚物( p l a g - d e x t r a n ) 。聚合后，将以上共聚物材料在甲醇中浸泡4 8 小时 可方便地除去t m s 基团。与纯p l a 相比，该共聚物材料由于具有葡萄糖结构 和梳形结构，因而有较好的亲水性和细胞附着性。 1 3 2 2 高分子接枝舍活性基的聚乳酸均聚物或共聚物 接枝共聚的另一种技术，是在高分子上接枝含有特定官能团的乳酸均聚物 或共聚物。 c h a r l e s 等哺谰甲基丙烯酸羟乙酯引发丙交酯聚合，然后将所得的聚合物与 琥珀酸酐反应，生成端基为羧基的聚乳酸，再把它接枝到聚乙烯醇( p v a ) 的侧羟 基上，得到了聚乙烯醇聚乳酸( p v a p l a ) 接枝共聚物。通过调节聚乳酸支链长 度、接枝密度，可控制该材料的降解速率。 何佩华等人1 9 】o 】以辛酸亚锡为催化剂，在溶有二乙酸纤维素( c d a ) 勺7 , 交 酯、丙交酯( g a l l a ) 熔体中进行开环接枝反应，德到了二乙酸纤维素和聚乙 丙交酯接枝共聚物，该接枝共聚物具有较好的亲水性和热稳定性。这种材料的 玻璃化温度和熔点可通过改变投料比调节，把它包覆在磷酸钙微粒上，作为一 种粘台材料，适会作为骨组织工程细胞支架的快速制造。吴雁和作者等人】进 一步将这种材料制备成可生物降解的医用热熔胶。 1 3 3 聚乳酸的星形或多臂支化改性 采用多羟基化合物为引发剜，分别引发丙交酯、乙交酯和己内酯等开环聚 舍，能得到相应的星形多臂的聚合物材料。如果在聚合时，加入某种含活性基 的单体，就可在星臂上引入活性链节，从而赋予材料特别的性质。 c h o jl j 2 】等首先通过阴离子聚合方法，分别以三羟甲基丙烷和季戊四酵引发 氧化乙烯聚合，制成多臂的聚乙二醇( p e o ) ，然后进一步引发丙交酯( l a ) 和己内酯( c l ) 的开环聚合，制成星形的p e o p l a 和p e o p c l 。这种星形 嵌段共聚物材料有良好的亲水性，能在蒸馏水中溶胀，其溶胀度随臀数的增加 上海大学硕士学位论文 而减少。和同样分子量的线形聚合物相比，其流体力学体积较小因而有相对 较低的粘度。 z l m o 等【1 3 】以星形p a m a m o h 枝状物( 第三代) 为大分子引发剂，辛酸亚 锡为催化剂，合成了星形聚乳酸材料，并研究了单体与引发剂的摩尔比、单体 与催化剂摩尔比、反应温度、反应时间等对聚合的影响。研究发现，在枝状引 发剂上能接1 6 2 1 条聚乳酸链，并且可通过调节单体与引发剂的摩尔比和聚合 时间来控制聚乳酸的分子量。热分析表明，与线形聚乳酸相比，星形聚乳酸材 料具有较低的玻璃化转变温度、熔点和结晶度。 1 3 4 通过交联改性和引入活性基 交联改性是指通过化学交联、热交联、物理交联等方法，生成网状结构的聚 乳酸材料，改善其性能，使其耐热性、强度得到大幅提高，扩大了材料的应用 范围。 1 3 4 1 化学交联 ( 1 ) 加入交联剂的交联 焦延鹏等f 1 川合成了具有双烯丙基的聚乙二醇和聚乳酸嵌段共聚物 ( p l a - p e g - p l a ) 的生物可降解交联剂，并以偶氮二异丁腈( a i b n ) 为引发剂与 n 一乙烯基毗咯烷酮制备了一种新型可降解交联膜材料，由于含有乙烯基毗略烷酮 基团增加了材料的亲水性。结果表明：随着交联剂含量的增加，膜材料的吸水率 减小，接触角增大，拉伸摸量增加，断裂伸长率先增加后减小；随着交联剂分子 量的增加，膜材料的吸水率和接触角均有增加。 + h o 十c h 2 一c 岣一。靠h 也【丝k 一一。一一一。嘣l l _ = ：- 打一 6 上毒大学硕士学位论文 ( 2 ) 先形成预聚物再交联 乳酸以甘油为起始化合物通过缩聚而增长起来的聚酯三元酵，再进一步反应 后形成聚乳酸交联改性材料。 h e l m i n e n 等先制备d l 乳酸的低分子量的远螯预聚物，再引入3 异丙基氰 酸盐三羟乙基硅烷( m t s ) 功能化，最后在酸催化下，在不同的溶剂中交联。根 据h n m r ，7 9 - 9 5 的羟基在合成初期已被i p t s 功能化，而形戍的聚合物网络 需在9 0 。c 以上才能固化。以5 的季戊四醇为引发剂时，材料有最好的机械性能。 苏涛等f 1 6 】用丙交酯( 由乳酸脱水得到) 与顺丁烯二酸酐及l ，2 丙二醇引入活 性基合成了不饱和聚酯树脂，树脂能与苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯相溶混，能用 一般不饱合聚酯的交联方法固化，由于引入了酸酐，固化后材料的拉伸强度与 普通不饱和聚酯相当，且透明性好。 z h a n gj u n h t m 等i i7 j 将d l 丙交酯与甘油先形成预聚物，再与富马酸制备低 分子量的聚合物，其中还有c = c 双键，可以通过加入过氧化苯甲酰为催化剂进 行热交联，并且末端的羧基也增加了亲水性。这样制各的材料具有很高的热分 解温度( 3 0 6 0 c ) ，并且体外的降解实验也说明该材料完全水解。 c h 2 0 卜 1 3 4 2 光交联 c h a r l e s 掣培1 用光交联的方法制备聚乙烯醇( p v a ) 与聚乳酸的接枝产物。通 过改变乳酸在每个交联侧链上的重复单元数、取代率、引入支链的p 、讽的分子量 以及大分子溶液的浓度都可以控制该网状物材料的失重速度。 魏宏亮等 1 明以辛酸亚锡为催化剂、聚乙二醇为引发剂引发丙交酯开环聚合， 用水终止反应后加入甲基丙烯酸酐反应得到甲基丙烯酰基封端的p l a p e g p l a + + 吵 肿 clci 艄 佣 j甜l 上海大学硕士学位论文 大分子单体。上述两步反应可一锅进行，操作简便、收率高。所得大分子单体的 水溶液在光引发剂存在下。能被u v 引发光聚合形成水凝胶。该水凝胶作为可降 解生物材料可用于药物控释载体和组织工程支架。 1 3 4 3 相互贯穿网络 相互贯穿网络( i p n ) 是一种均匀的聚合物共混物，其合成方法是将交联 聚合物用第二种单体进行溶胀，同时加入交联剂和活化剂，然后单体在交联聚 合物中进行聚合、交联。若使一种高分子填充在另一高分子交联网中，则构成 半互穿网络( s e m i n ) 。i p n 内的次级价键可以随环境变化可逆地生成或破坏， 从而导致i p n 的溶胀体积发生不连续的变化。相互贯穿网络可以提高材料的机 械性能，如强度、压缩模量、张力以及弯曲度。 h a s l r c 等1 2 0 】将p l g a ( 乳酸与乙醇酸的共聚物) 与p p f ( 聚富马酸) 支架 形成三维网络来增强，使用了三种方法来实现交联：( 1 ) 在p l g a 中，使p p f 与v p ( 乙烯基吡咯烷酮) 交联；( 2 ) p p f 与v p 先交联后再和p l g a 相混合： ( 3 ) 同时使p l g a 、p p f 、v p 交联成型。通过测定三种方法制备产物的溶胀度， ( 2 ) 和( 1 ) 有很大的区别，可知使用方法( 1 ) 后产物中有半互穿网络形成， 也为聚乳酸引入了活性基，增加了材料的相容性。 1 3 4 4 物理交联 将一些单体接枝到聚乳酸上，通过物理作用形成聚乳酸凝胶称为物理交联。 聚乳酸凝胶是种新型生物可降解材料，可做为预防组织间粘连的材料，在初步 的基础研究中显示了良好的应用前景；这种材料具有液固双重物态，沿组织表面 凝固性和贴附性好，可在微小创口下操作，吸收时间长且可以调节降解时间。在 动物实验中具有良好的预防组织间粘连作用。 j o n g 【2 1 】等将乳酸齐聚物接枝到葡聚糖上制得立体复合物的生物降解性水凝 胶：首先观察到d 乳酸、l - 乳酸各自的低聚物中聚合度d 眨1 l 时，有结晶态出现； 两将其混合则当d 脸7 时，有结晶态出现。下一步，分别将以上低聚物末端羟基 接至葡聚糖上，溶解、混合，室温时便可形成水凝胶。该水凝胶的性质可以通过 聚合度、接枝率、乳酸低聚物与葡聚糖的配比来确定。更重要的是，该物理交联 全部是在水相中进行，避免了使用有机溶剡，这为该材料在生物医药领域的应用 上海大学硕士学位论文 开拓了广阕的前景。 i n m a c u l a d am o l i n a 等【笠】将c a h 2 作为生物相容性引发剂，制成一系列的 p l a - p e o - p l a 三嵌段共聚物材料。将四甘醇和少量的水加至共聚物溶液中，四 甘醇具生物相容性，与p l a p e o p l a 的侧基物理交联。通过以上方法奄4 备的 水凝胶亲水性佳。实验中避免使用了辛酸亚锡，因为使用了辛酸亚锡后必须马 上纯化，否则会在聚合物物体上留下僧水的基团，有细胞毒害性。p e g 与乳酸 的共聚也提供了另一种改变亲水，憎水以及软硬部分比例的可能性。 1 4 聚乳酸化学改性的发展方向 含活性侧基聚乳酸类生物降解材料具有较为优异的性能，应用前景广阔， 是目前可降解高分子材料研究与开发的热点，但是还有许多问题尚待解决。( 1 ) 含活性基新的大分子单体的合成，使聚乳酸类材料所含活性基的种类更为丰富， 能够满足更多材料不同的需要。( 2 ) 活性基的直接药物化，通过聚乳酸所带的 官能团直接与药物化学结合，避免药物包覆所带来的不便。( 3 ) 共聚反应催化剂 的研究，研制无毒、高效、反应条件温和、聚合物链段分布可控的催化剂将是 今后研究的重点。( 4 ) 交联剂选择的研究，选择具有生物相容性好并且可以引 入活性基团的交联剂有着广阔的研究前景。 总之，含活性基聚乳酸类大分子单体是极有前途的生物可降解高分子材料， 随着研究的深入，将会在这一领域增添更为丰富的新型生物材料。 1 5 本论文的主要研究内容 生物降解高分子材料是当前世界各国研究的热点课题。聚乳酸作为最重要 的生物降解高分子材料，广泛应用于医疗、药学、包装、服装等领域。但是聚 乳酸的一些缺点却限制了其应用，需要通过共聚、接枝和交联来进行改性。为 此目的，本文拟以l 一乳酸为初始原料，先通过聚合、裂解和环化等步骤，制得 l 丙交酯，然后合成线形和星形聚b 丙交酯，引入反应性基团，制各大分子单 体，研究其交联反应。具体研究以下四个方面内容 9 上海大学硕士学位论文 ( 1 ) 原料和试剂的制备，包括l 丙交酯的合成、甲基丙烯酰氧的合成和 高效率酰化剂年二甲氨基吡啶( d m a p ) 的合成。 ( 2 ) 制备一系列具有活性端基的线形聚l - - 孥l 酸大分子单体，分别为两端 羟基、两端羧基、两端双键的聚l - 孚i , 酸大分子革体和两端双键的聚l 丙交酯 聚乙二醇- 聚乳酸嵌段共聚大分子单体，并对其结构进行表征。 ( 3 ) 以多羟基化合物丙三酵、三甲醇丙烷、季戊四醇、甘露醇和山梨醇等 为共引发剂引发l - 丙交酯开环聚合，分别制备三臂、四臂和六臂的星形聚l 丙交酯大分子单体，并对其结构进行表征。研究产物玻璃化转变温度、结晶性、 热性能和反应性与星臂数的关系。 ( 4 ) 初步研究聚l - 丙交酯大分子单体的交联反应，包括与异氰酸酯的交 联固化反应、通过酰化反应的交联固化反应和通过过氧化苯甲酰( b p o ) 引发 的交联固化反应，比较交联反应前后产物性能的变化。 1 6 本论文进行的新探索 本论文在以下几个方面进行了新探索。 ( 1 ) 用甲基丙烯酰氯在聚l 雨交酯链末端引入反应性双键基函。 ( 2 ) 以多羟基化合物作为共引发剂，制备多臂支化星型聚l 丙交酯的方 法和条件以及各种影响因素。 ( 3 ) 借助d m a p 参与的酰化反应，用两段羧基的聚l ，丙交酯和聚乙烯酵 发生交联固化反应。 o 上海大学硕士学位论文 第二章线形聚l 一丙交酯大分子单体的制备 聚l 广丙交酯大分子单体的前驱体是聚l 丙交酯。本论文采用间接法制各聚 l 丙交酯，即先将l 广乳酸制成l 丙交酯，然后通过l 丙交酯开环聚合成聚l 丙交酯。本章在文献方法的基础进行实验技术改进，制备了l 丙交酯、甲基丙 烯酰氯和4 一二甲氨基吡啶。然后分别用一缩二乙二醇( - - 甘醇) 、甲基丙烯酸 羟乙酯( h e m a ) 和聚乙二醇作为共引发剂( c o - i n i t i a t o r ) ，在辛酸亚锡催化下， 合成了两端羟基的线形聚l 丙交酯和聚l 丙交酯一聚乙二醇一聚b 丙交酯 ( p l l a p e g p l l a ) 嵌段共聚物、两端分别为双键和羟基的聚l 丙交酯。分 别和甲基丙烯酰氯和丁二酸酐反应，引入不饱和双键和羧基等反应性基团。初 步考察了原料比与反应性状和分子量的关系。 2 1 实验部分 2 1 1 试剂与仪器 l 乳酸( 9 0 ) ，上海申夏生物化工有限公司。 氧化锌，c p ；苯；a r ，乙酸乙酯，a r ：二氯甲烷，化学纯；毗啶，分析纯； 无水乙醇，化学纯；苯，分析纯；氢氧化钠，分析纯；乙酸乙酯，化学纯；a 甲基丙烯酸，化学纯；氯化亚砜，化学纯；二环己基碳酰亚胺，化学纯i 三乙 胺，化学纯；n ，n 二甲基乙酰胺，化学纯；正己烷，分析纯：丙酮，分析纯； 辛酸亚锡，化学纯；聚乙二酵1 5 0 0 ，化学纯；聚乙二醇6 0 0 0 ，化学纯：一缩二 乙二醇。化学纯；丁二酸酐，化学纯：对苯二酚，分析纯，均为中国医药集团 上海化学试剂公司供应。 正己烷，分析纯，上海试剂一厂；三甲醇丙烷，上海试剂一厂；高锰酸钾，上 海市金山区兴塔美兴化工厂；无水氯化钙，泗联化工厂；二甲亚砜，化学纯， 金山化工厂；b p o ，化学纯，上海中利化工厂：甲基丙烯酸羟乙酯，新大化工 厂提供。 w r s 1 b 型数字熔点仪，上海精密科学仪器有限公司；p r t - i a 型热天平，北京 上海大学硕士学位论文 光学仪器厂。 2 1 2 重要单体和试剂的制备 ( 1 ) l - 丙交酯的合成 采用自来水冷凝的减压蒸馏装置，将盛有3 0 0 m ll 乳酸的5 0 0 m l 三口烧 瓶置于接有控温仪的电加热碗中，在开动电力搅拌的同时，逐渐升温至1 3 0 ， 脱去l 广乳酸中的游离水量约3 0 m l 。降温至6 0 ，在搅拌下加入干燥过的氧化 锌3 7 5 9 ( 约为l - 乳酸质量的1 3 ) ，边减压边升温，继续脱水，最后保持1 6 0 ( 2 下，真空表读数0 1 m p a ，反应4 h ，得到低聚。丙交酯。 卸去自来水冷凝装置，改为由超级恒温槽提供的8 0 - - 9 0 0 c 的熟循环水冷凝， 在减压和剧烈搅拌下将上述低聚乳酸迅速升温至1 8 0 以上，使l l a 不断蒸出， 在接受装置中冷凝成乳白色l l a 粗品。 以l m l 溶卉寸对2 5 9l l a 租品的比例，进行重结晶。溶剂采用苯z , 酸乙酯 混合溶剂( 体积比6 ：4 ) 。重结晶进行三次，其问每次重结晶产物均用少量蒸 馏水洗涤，并在4 0 下真空干燥1 2 h ，得到针状l l a 晶体。 l l a 在w r s 1 b 数字熔点仪上测定熔点。用甲苯溶解后在w z z 1 自动指 示旋光仪上测定比旋光度。 ( 2 ) 甲基丙烯酰氯的合成 在有回流装置的反应器中加入甲基丙烯酸和少量阻聚剂对苯二酚及沸石， 冰浴至1 0 。慢慢加入氯化亚砜，混合液立即反应，在1 5 有气泡逸出，即 s 0 2 和h c i ，用n a o h 水溶液吸收，滴加完毕后，水浴加热，升温到6 0 ，保 温7 l l 左右；蒸馏，取9 5 1 0 2 的馏分，保存至深色瓶中。 ( 3 ) 4 二甲氨基吡啶( d m a p ) 的合成 在2 5 0 m l 圆底烧瓶中加入呲啶4 0 m l ( o 4 8 m 0 1 ) ，乙酸乙酯6 0m l ，氯化 亚砜3 0 m l ，搅拌加热至9 0 ，温和回流4 h ，冷却至室温后，沉淀，倒去上层 清液，沉淀物用无水乙醇洗涤，抽滤烘干。得到土黄色的1 ( 4 毗啶基) 氯化 上海大学硕士学位论文 吡啶盐酸盐( 简称双吡啶盐) ，敖入烘箱。土黄色产物加入1 3m l 二甲基甲酰 胺( d m f ) ，油浴加热至上述混合物成均相( 1 8 0 1 9 0 ) ，搅拌回流2 h 。蒸出 未反应的二甲基甲酰胺及其他液体后，冷却至室温。冰水浴冷却下缓缓加入用 冰预冷的1 0 n a o h 9 0 m l ，搅拌至全溶后置于冰箱中数小时。冷却完毕后，抽 滤，滤渣用乙酸乙酯抽提，每次用1 5m l ，共4 次，合并提取液和滤液，用无 水硫酸钠干燥，再用活性炭脱色3 次。常压蒸除乙酸乙酯，得到黄色晶体即 i ) m a p 。 2 ，1 3 线形聚乳酸大分子单体的制备 ( 1 ) 两端羟基线形聚乳酸大分子单体的制备 将干燥好的一定比例的二甘醇、丙交酯，通n 2 1 5 r a i n ，搅拌升温至1 3 0 c ， 待反应物熔融呈均相后，加入总反应物质量的o 5 辛酸亚锡作为催化剂，保持 通氮，恒温反应6 h ，得到产物。产物用甲苯抽提除去未反应l 丙交酯后，于 5 0 真空干燥1 2 h 备用。 ( 2 ) 两端羧基线形聚乳酸大分子单体的制备 一定量的以上制得的两端羟基线形聚乳酸大分子单体，在1 6 0 c 下加入适 量丁二酸酐( 其量由羟基的量控制) ，恒温3 h ，反应结束后用c h 2 c l 2 溶解，酸 化的水洗涤2 次，再用无水m g s 0 4 除去剩余的水分，最后过滤后将滤液在n - 己烷( 正己烷) 中沉淀得到产物，于5 0 c 真空干燥1 2 h 备用。 ( 3 ) 两端双键线形聚乳酸大分子单体的制备 预先干燥好的一定比例的甲基丙烯酸羟乙酯、丙交酯，通n 2 1 5 m i n 后，搅 拌升温至1 3 0 ( 2 ，待反应物熔融呈均相后，加入总反应物质量的0 5 s n ( o c t h 作为催化剂，保持通氮，恒温反应6 h ，得到产物。产物用甲苯抽提除去未反应 l 丙交酯后，于5 0 c 真空干燥1 2 h 备用。 将一定量的上述产物溶解于适量的c h 2 c l 2 中，先通n 2 保护1 5 m i n ，冰水 浴，加入一定量( 与甲基丙烯酸羟乙酯摩尔比1 ：1 ) 的三乙胺，再将一定量( 与 上海大学硕士学位论文 甲基丙烯酸羟乙酯摩尔比1 ：1 ) 的甲基丙烯酰氯溶解于5 m l 二氯甲烷中，慢 慢滴加，加完后等到反应稳定，停止通n 2 ，密闭，搅拌过夜。 将放置过夜的产物蒸馏，除去多余的c h 2 c i 吐，产物变为淡黄色粘稠液体， 溶解于最少量的苯中，抽滤，滤渣为白色的粉末，是三乙胺盐，滤液为无色透 明液体，即产物，将无色透明液体在正己烷中沉淀，静置一段时间，待沉