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摘要 b e t t ib a s e 衍生物的合成、拆分和在不对称合成应用的研究 摘要 自然界的基本生命现象和定律都是由手性( 或称为不对称性) 产生，手 性是自然界的一种基本属性。不对称合成在有机合成中占有非常重要的地 位，对其研究也是经久不衰。 手性配体的设计与合成是不对称催化研究中永恒的主题。其中以1 ，1 联2 萘酚为代表的双羟基配体是不对称催化反应中应用最为广泛的手性 配体之一。 通过本课题的研究，以2 萘酚、苯甲醛和相应的胺为起始原料，经 m a l l l l i c h 反应合成了b e t t ib a s e 、肛甲基1 ( c 【氨基苄基) 2 萘酚和m - 二 甲基一1 ( 仅一氨基苄基) 2 萘酚，产率为5 9 6 8 4 9 。再以l ( + ) 酒石酸为拆 分剂，合成了俾) 一和b e t t i b a s e ，俾) 一和( 肛甲基1 ( a 氨基苄基) 2 萘酚， 俾) 和( $ 以二甲基1 ( 0 【氨基苄基) 2 萘酚。( 固型产物的收率在 3 3 4 7 ，e e 值在8 7 9 9 ；( r ) 型产物的收率在3 7 5 3 ，e e 值在8 2 9 7 。 再以( s ) 一b e t t i b a s e 和戊二醛为原料合成了( 回1 ( q 哌啶基苄基) 2 萘酚。其 中- 甲基1 ( 0 【氨基苄基) 2 萘酚的合成和拆分是首次报道。 课题完成了对手性b e t t ib a s e 及其衍生物催化硼烷还原苯乙酮的反应 的研究，考察了反应原料配比，温度等因素对不对称反应产率和选择性的 影响。反应的产率为3 7 7 0 ，e e 值为3 9 9 1 。并研究了反应机理。 课题完成了对手性配体b e t t ib a s e 及其衍生物与l i a l h 4 生成的配合物 北京化工大学硕士学位论文 还原苯乙酮反应的研究，考察了反应原料配比，加入新的促进剂甲醇等因 素对不对称反应产率和选择性的影响。反应的产率为6 4 9 0 ，e e 值为 5 5 8 7 。 手性b e t t ib a s e 及其衍生物在上述不对称合成中表现出良好的催化性 能。 关键词：手性配体，b e t t ib a s e ，拆分，不对称催化 摘要 s t u d yo n s y n t h e s i s ，r e s o l u t i o n a n d a s y m m e t i u ca p p l i c a t i o no ft h eb e t t i b a s ea n di t sd e r i 、7 = a t i v e s a b s t r a c t t h ec h i r a l i t vi sak i n d o fb a s i ca t t r i b u t eo ft h en a n l r e t h eb a s i c b i o l o g i c a lp h e n o m e n o na i l dl a wo ft h en a t u r ea r ea l lc r e a t e db yt h ec h i r a l i t y ( o rb ec a l l e da s y m m e t r ”t h ea s y m m e t r i cs y n t h e s i sp l a y sav e 叫i i n p o r t a n t r 0 1 ei nt h eo 玛砌cs y l l t h e s i sa n db o u ti t ss t l l d yi sa l s ou n f a i l i n g t h ed e s i g na n ds y n t h e s i so fc h i r a ll i g a n d si st h ee t e m a l l yt o p i co nt h e a s y m m e t d cc a t a l y z es t u d i e s b r n o li s t h er e p r e s e n t a t i v ed i h y d r o x yc h i r a l 1 i g a n d s ，w h i c hi su s e dw i d e l yi nt h ea s y m m e t r i cc a t a l y z er e a c t i o n s i nt h i st h e s i s ，w es y n t h e s i z e db e t t ib a s e 1 一( c 【一锄i n o b e n z y l ) - 2 一n a p h t h o l 】， m e t h y l 1 ( a a m i n o b e n z y l ) 一2 - n a p h t h o la n dm 肛d i r n e t h y l 一1 一 一a m i n o b e n z y l ) 2 - n a p h t h o lf 硒m2 n a p h t h o l ，b e n z y lf o m a l d e h y d e a n da m i n eb yt h em a n n i c h r e a c t i o n ，t h ey i e l do ft h ep r o d u c ew a s5 9 6 8 4 9 e n a n t i o m e r so fb e t t i b a s ea n di t sd e d v a t i v e sw e r eo b t a i n e da s33 4 7 ，e e 8 7 9 9 a n d 尺一 e n a n t i o m e r sa s3 7 5 3 ， e e 8 2 9 7 b yu s i n ga ne f j f i c i e n tr e s o l u t i o nr e a g e n t l ( + ) t a n a r i c a c i d t h e ( $ - b e t t ib a s ew a s a l s ou s e df o rp r e p 撕n gt h e ( s ) 一1 一( 0 【一p i p e r i d y l b e n z y l ) 一2 - n a p h t h o lb yr e a c t i n gw i t hp e n t a n ed i 0 1 i no u r 1 ( 1 1 0 w l e d g e ， t h e s ) ，i l t h e s i s a n dr e s o l u t i o n o f - m e t h y l l 一( 伐一a m i n o b e n z y l ) - 2 - n a p h t h o lw a sr e p o r t e df o rt h e1 c i r s tt i i n e t h es v n t h e s i z e do fb e t t ib a s ea n di t sd e r i v a t i v e sw e r eu s e dt oc a t a l y z e d t h ee n a n t i o s e l e c t i v ed e o x i d i z a t i o nr e a c t i o no fa 巧lk e t o n ew i t hb h 3 ，t h er a w m a t e r i a lr a t i o ( e s p e c i a l l yt h e 锄o u n to fc a t a l y s t ) a n dt h er e a c t i o nt e m p e r a t l l r e i i i 北京化工大学硕士学位论文 w e r ei n v e s t i g a t e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e s el i g a l l d sg a v eb i r t ht oe m c i e n t a s y m m e t r i ci n d u c e m e n tt ot h er e a c t i o n ，w h i c hb r o u g h tt h ey i e l d7 0 ) ，i e l d a n de e 91 ，a n dt h er e a c t i o nm e c h a n i s mw a sd i s c u s s e d a tt h es a n 舱t i m e ，t h es y n t h e s i z e db e t t ib a s ea n di t sd e r i v a t i v e sw e r ea l s o u s e dt oc a t a l y z e dt h ee n a n t i o s e l e c t i v ed e o x i d i z a t i o nr e a c t i o no fa 巧lk e t o n e w i t hl i a l h 4 t h er a wm a t e d a lr a t i o ( e s p e c i a l l yt h ea m o u n to fc a t a l y s t ) a n dm e r e a c t i o nt e m p e r a t u r ew e r ea l s oi n v e s t i g a t e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e s e l i g a n d sg a v eb i r t ht oe f ! e i c i e n ta s 严m e t r i ci n d u c e m e n tt ot h er e a c t i o n ，w h i c h b r o u g h tt h e 如e l d9 0 a n de e 8 7 ，a n dt h er e a c t i o nm e c h a n i s mw a sa l s o d i s c u s s e d a b o v et h er e s e a r c h 丘o mt h et h e s i s ，t h ec h i r a lb e t t ib a s ea n di t s d e r i v a t i v e sw e r eg o o da s y m m e t r i cc a t a l y s t k e y w o r d s ：c h i r a l l i g a n d s ，b e t t ib a s e ，r e s o l u t i o n ，a s y l l l m e t r i cc a t a l y s i s 北京化工大学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文 的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：遵麴 日期： 关于论文使用授权的说明 如o g 6 ； 学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位论文 的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属北 京化工大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印 件和磁盘，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全 部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编 学位论文。 保密论文注释：本学位论文属于保密范围，在土年解密后适用 本授权书。非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授 权书。 作者签名： 导师签名： 日期： 日期： 2 d d 8 6 弓 二 第一章绪论 第一章绪论 1 1 不对称合成的背景和前沿发展 1 1 1 不对称合成背景知识 自然界的基本生命现象和定律都是由手性( 或称为不对称性) 产生，手性是自然界 的一种基本属性。 从理论上讲，一个含手性中心分子如果不含某些对称元素，则应该存在2 n 个立体 异构体。如果合成中不采取任何立体控制办法，即使每步反应产率都为1 0 0 ，那么 实际每步有效产率也只有5 0 。经过多步反应后，总效率将急速下降，尤其在整个操 作过程中对立体异构体的分离是一种非常困难的情况。 正因为这些因素，不对称合成在有机合成中占有非常重要的地位，对其研究也是 经久不衰。 不对称合成简而言之就是通过某种控制方式选择性地在分子中引入新的手性元 素的过程。 不对称性合成包括：手性辅助合成，不对称催化等。从工业生产的角度来看，不 对称催化作为获得光学纯化合物的一种手段在众多方法中最有经济效益。不对称催化 方法是发展的趋势。 2 0 0 1 年诺贝尔化学奖授予了美国化学家k n o w l e s 、s h a r p l e s s 和日本化学家野依良 治，以表彰他们在不对称催化合成研究方面的开创性工作。他们的工作不仅解决了长 期以来进行化学合成时总是得到外消旋体的难题，而且随着研究深入，研究范围的扩 大，很快应用到生产上，为制药、农药、香料等工业带来巨大的效益。 1 1 2 手性化合物与旋光性 手性化合物具有旋光性，其比旋光度 0 【 通过下式来计算： 0 【1 = u l ( d m ) c ( 咖l ) 0 【 2 5 d 一7 6 。( c = 5 9 1 0 0 m l ，乙醇) 表示的意思是：某一化合物溶解在无水乙醇中， 配成5 9 1 0 0 m l 的溶液，2 5 用钠焰d 线黄色光，测定其旋光度a ，计算出比旋光度 0 【】巧d 一7 6 0 。 不对称合成的效率可以从反应产物和纯立体异构体的旋光性测定和计算求得，表 示为“光学纯度百分率( o p ) ： 北京化工大学硕士学位论文 光学纯度百分率( o p ) ：婴l o o ( p e r c e n f o p t i c a | 孟t y ) 。 m 纯 在一般情况下，常认为旋光性与产物的组成成直线的正比关系，所以“o p 即等于“对映体过量百分率( e e ) ： 对映体过量百分率( e e ) = ( p e r c e n te n a n t i o m e r j ce c e s s ) r 】一 s 】 r + s 1 0 0 = r s 所以测得反应产物的比旋光度 a 即可通过计算得该产物的光学纯度百分率和对 映体过量百分率。 1 1 3 手性配体的设计 手性配体的设计与合成是不对称催化研究中永恒的主题，尽管已经有成百上千的 优秀手性配体合成出来，但没有任何一种配体或催化剂是通用的，并且其中一些优秀 的、有应用前景的手性配体或催化剂都已经被专利保护，因此它们的工业应用受到了 很大的限制，所以合成化学家还在不断地探索设计和合成性能更优异的新配体和催化 剂。 手性配体和催化剂的设计应遵循的原则是：催化效率和选取择性高、适用范围广、 结构简单、原料易得、合成方便和容易得到两种对映异构体。 近三十年来，已有许多较好的手性配体用于不对称合成中，如：手性膦、手性胺、 手性醇、手性亚砜及手性环戊二烯等。其中具有c 2 对称轴的1 ，l 联萘二酚类手性配 体在不对称合成中的应用尤为引人注目。 以下是一些代表性的手性配体： 叩。h呻 的洲的队r 2 ( 尺) b l n o l( 尺) 一b i n a p ( 尺) 一1 2 rr 第一章绪论 t a d d o l r h 以1 ，1 联2 萘酚( b i n o l1 ) 为代表的双羟基配体是不对称催化反应中应用最为 广泛的手性配体之一，目前已有不少综述性文章介绍【l 】【2 】f 3 1 。它与亲氧金属如前过渡 金属形成的金属配合物是重要的手性l e 、) l r i s 酸催化剂。b i n o l t i 、b i n o l z r 、 b i n o l b 、b i n o l a l 、b i n o l z n 、b i n o l l n 等配合物作为手性l e w i s 酸催化剂在 不对称烷基化、锄e 、f r i e d e l c r a r s 、d i e l s 舢d e r 、h e t e r 0 d i e l s a l d e r 、a l d 0 1 、s 仃e c k e r 、 m a n i l i c h 、m i c h a e l 加成、环氧化、硅氰化等反应中取得了巨大成功。 酒石酸衍生物t a d d o l 试剂【4 】是另一类应用广泛的双羟基配体，t a d d o l - t i 络 合物催化剂在一些反应中也表现出与1 ，1 联2 萘酚相似的高选择性。 s a l e l l 配体的金属络合物催化剂也是不对称催化研究的热点之一。s a l e n c o 络合 物【5 】【6 】是目前最好的环氧化研究水解动力学拆分的催化剂，工业界已用此获得多种手 性药物的关键中间体。 1 2 外消旋体化合物的拆分 1 2 1 外消旋体化合物的拆分的基本原理 态。 外消旋体的拆分的意思是将一个外消旋体的两个对映体分开，使之成为纯净的状 拆分外消旋体的方法很多，主要有以下几种方法： ( 1 ) 晶体机械分离法的拆分法。改良的方法有接种结晶拆分法 ( 2 ) 形成和分离非对映立体异构体的拆分法。 ( 3 ) 微生物或酶作用下的拆分法 ( 4 ) 色谱分离法的拆分。 ( 4 ) 形成分子复合物的拆分。 其中最常用的是形成和分离非对映立体异构体的拆分法。主要原理是：当一对旋 3 兹 o v o 北京化工大学硕士学位论文 光性的对映体分别地与相同的一个旋光性的试剂反应，所得到的是两个非对映立体异 构体的衍生物。这两个非对映立体异构体常具有很不相同的物理性质，包括溶解度和 旋光性。因为分子的立体结构的变动，对晶体结构有较大的影响，而使非对映立体异 构体在一些溶剂中的溶解度呈较为明显的差别，所以分离非对映立体异构体是常用的 方法是进行重结晶。 对映体j 一1 2 墼- + ( ) - 碱对映体 + ( 一) - 碱 i ( - ) - 酸 1 2 2 拆分剂 ( + ) 酸。( ) 碱1 ( 一) 一酸( 一) 一碱 j 非对映立体异构体 选取一个最适当的拆分剂无疑在拆分过程中获得一个好的结果的关键所在。一个 拆分剂必须具备的几个条件如下： ( 1 ) 拆分剂和被拆分的外消旋体之间的化合物必须容易形成，而且又容易被分解 成原来的组分。 ( 2 ) 所形成的非对映立体异构体( + ) a ( 一) b 和( 一) a ( 一) b ，至少二者之一必须 能形成好的晶体。并且两个非对映立体异构体在溶解度上有可观的差别。 ( 3 ) 拆分剂应当尽可能地达到旋光纯态。 ( 4 ) 拆分剂必须廉价或者容易制备或者容易接近于定量地回收。 一些常有的拆分剂【7 】有： ( 1 ) 碱拆分剂：用于酸类化合物的拆分 r r = h 辛可宁 r = o c h 3 奎宁 g h 3 h + 一n h 2 由 r = h 辛可尼定 d 和l 吨- 苯乙胺 r = o c h 3 奎尼定 4 第一章绪论 r r r = h 番木鳖碱 r = o c h 3 马钱子碱 吗啡碱 ( 2 ) 酸拆分剂：用于碱类化合物的拆分 h o 士： ( s ) - ( 十苹果酸 o 芝士：r r = h r = c h 3 c o r = c 6 h 5 c o s 0 3 h h o o h o o c ( - ) 一薄荷胺 h o o cn 0 2 j 2 了之) 望擎黧7 硫 6 6 二硝基联苯2 。2 二羧酸 ( 尺) 十) - 二乙酰酒石酸 v “一”。- 一一一 ( 尺) 一( - ) - 二苯甲酰酒石酸 h o c o c h 2 c h 2 甲o o h 闩 n h s 0 2 飞纩洲3 d 樟脑10 磺酸 d 一樟脑酸l ( + ) 。n 巾- 甲苯磺酰谷氨酸 ( 3 ) 其它类的拆分剂 h 3 h c o o r +怎并 薄荷胺基甲酸酯酒石酰胺酰肼 1 3b i n o l 的拆分研究进展 1 3 1 利用酚羟基成酯而拆分 酚羟基有很好的反应活性，可以通过酚羟基成酯或成醚，直接或间接地与手性基 团作用，形成非对映体，利用它们的性质差异，从而达到拆分的目的。 5 北京化工大学硕士学位论文 ( 1 ) 通过磷酸氢酯拆分 这种拆分方法可以提供纯度很高的两个对映体；而且能够批量生产。所以，该方 法是研究得最早和最多的拆分方法。 将1 ，1 联2 萘酚与三氯氧磷反应得到磷酸氢酯。它具酸性，可以选用适当的光学 活性有机碱( b ) 与之反应得到非对映体，经拆分和氢化铝锂( l a h ) 还原步骤得到光活性 b i n o l 。 此方法的缺点是中间产物需要反复纯化，且要求无水操作。 r e e ( 1 e r 月j 辛可宁作拆分剂获得了僻) 1 ，产率5 4 ，9 9 e c ；而用辛可尼定作拆分 剂获得了一l ，产率5 1 ，9 9 e e 【引。 o h1 ) p o c l 3 ，e 1 3 n o h 2 ) h 2 0 ( 2 ) 通过磷酸酰胺二酯拆分 这种拆分方法与上述拆分方法类似。 ( 士) 1 与三氯氧磷反应得到氯代磷酸酯；再与光活性胺反应得到烷基磷酰胺酯。 这是一对映体，可以经分离、氢化铝锂还原，得到光活性b i n o l ；并且回收光活性胺 【2 3 】【2 4 】 o o h p o c l 3 o h e t 3 n o o l i n h 2 r o p c i + o o i i o p n h r + 重结晶r 墨( 尺) - 1 l a h i 一( s ) 一1 w a i l g 采用( 回1 ( 2 甲氧基4 甲基苯基) - 2 - 甲基丙胺作为拆分剂，经过柱层析等步 骤，最后得到僻) 1 和( $ 1 的产率均为7 3 ，e e 值1 0 0 9 1 。 6 1 1 刚 刚 詈一 三三( b ho o i 卜 一 3 ) 第一章绪论 h 3 ( s ) - 1 - ( 2 - 甲氧基4 甲基苯基) - 2 - 甲基丙胺 f a b b r i 等以三氯硫代磷酰代替三氯氧磷，以( 回- ( 一) - a - 苯乙胺作为拆分剂，经过一 次重结晶就能得到高光学纯度的中间产物1 们。相对于上述通过磷酸氢酯拆分的方法， 本方法简化了实验操作。 1 3 2 通过环硼酸酯拆分 硼氧键的形成与裂解较磷氧键容易，1 ，l 联一2 一萘酚的环硼酸酯与生物碱奎宁或辛 可宁形成的衍生物，分别是两个非对映异构体，一个以沉淀的形式析出，另一个留在 母液中。将它们分离以后，分别在室温下用酸水解，得到高产率、高光学纯度的两个 对映体。 s h a j l 在研究过程中发现，使用奎宁作拆分剂时，( 研环硼酸酯奎宁在反应中沉 淀下来，似) 环硼酸酯留在母液中，最后得( d 1 的产率为8 2 ，俾) 1 的产率为7 8 ，e c 值均为1 0 0 【l l 】。而他换用辛可宁作拆分剂时，在反应中沉淀下来的却是俾) 环硼酸 酯辛可宁，( 环硼酸酯则留在母液中，最后得僻) 1 的产率为7 0 ，e e 值1 0 0 ，1 的产率为7 1 ，e e 值9 1 【1 2 】。 o h o h 1 3 3 与樟脑酰磺酰卤成酯拆分 三二b h 篁宁或辛可宁 t h f ”( s ) 一1 沉淀斗o r ( 尺) - 1 h + ( 尺) - 1 母液一( 群1 将外消旋的1 ，l 联2 萘酚与( 研樟脑p 磺酰氯作用得到其双樟脑磺酸酯，经柱层 析分离、碱性水解得到光学纯的单一对映体。此方法可普遍应用于取代的1 ，1 联2 萘酚的拆分。 c h o w 等在柱层析时用甲苯：乙酸乙酯= 5 0 ：1 作洗脱剂，三步的总产率为6 0 ，僻) - 1 的e e 值为9 8 【13 1 。 7 北京化工大学硕士学位论文 o h o h ( s ) - 樟脑- p 磺酰氯 n e t 3 ，c h 2 c 1 2 1 3 4 与手性胺成络合物拆分 旦( 尺h n a o h 卜( s ) - 1 ( 1 ) 利用奎宁和奎尼定拆分 c a s t r o 使用金鸡纳碱奎宁和奎尼定拆分外消旋的1 ，1 联2 萘酚。二者通过氢键和 兀7 【相互作用，形成非对映体络合物。可通过重结晶纯化分离，再经稀盐酸分解，分别 得到两个光学纯的对映体【1 4 】。 o h o h 晶体 母液 ( 尺卜1 ( s ) 一1 ( 2 ) 利用氯化苄基辛可尼定拆分 当氯化苄基辛可尼定与( 士) 1 反应，得到定量职) 1 氯化苄基辛可尼定络合物，预 期由于苄基位阻的原因，没有1 氯化苄基辛可尼定生成。这是一种立体差异反应， 只需选择适当的方法便可使络合物与1 分离，再分解络合物就可以分别得到两个对 映体俾) 1 和( $ 一l 。 t o d a 以甲醇为溶剂在室温下进行反应，用该方法拆分了( 士) 1 。但是，由于络合物 在甲醇中的溶解度太大，只得到了高纯度的俾) 1 【1 5 】。 c a i 对该方法进行了改进，以乙腈为溶剂在0 下进行反应，以较高产率得到了高 纯度的两个对映体【1 6 1 。 o h o h 氯化苄基辛可尼定 h c i 晶体一 ( 尺卜1 回收氯化苄 基辛可尼定 1 该方法操作相对简单，可以大批量拆分，拆分剂可回收，且可得高产率和高光学 纯度的两个对映体。 盖删 第一章绪论 总之，含有联二萘酚单元的手性配体在不对称合成特别是在手性医药、农药、香 料及食品添加剂等方面得到了非常广泛的应用。但是，纯手性联二萘酚的工业合成仍 有许多问题有待解决，成本高、试剂价格昂贵、手性试剂回收困难。研究高选择性的、 对环境友好的不对称合成方法仍是当前急需解决的问题。 1 4 联二萘酚及其衍生物在不对称合成中的应用进展 不对称催化反应的重要性已经加以叙述。由于涉及不对称催化的反应繁多且复 杂，以下只能简要讨论一些重要的不对称催化反应。主要摘取l ，1 联一2 萘酚及其衍 生物在各个方面的应用。 1 4 1 羰基化合物的旷烷基化反应 手性配体作用下烷基金属化合物对羰基化合物的亲核加成是最广泛研究的反应 之一。二烷基锌对苯甲醛的加成是最典型的一个例子。 oo h h + z n e t 2 c h i r a i g a n d s 这类反应可以在手性p - 氨基醇及其他含有羟基或者氨基的手性配体存在下进行， 得到高度立体选择性的产物。具有c 2 对称轴的不同结构的手性氨基醇类化合物和手 性二胺化合物可以促进有机锌对醛的对映选择性加成反应。代表性的手性配体有： s 0 2 c n h n h s 0 2 c ( 尺) b l n o l t a d d o l 二氟甲磺酰胺 ( 尺) 一1 降麻黄碱 樟脑磺酰胺衍生物 9 簧 义。 州 r舟 岔 一 o i s i o州o - 北京化工大学硕士学位论文 n a l 【a i 【1 7 】和c h a j l 【1 8 】在1 9 9 7 年分别独立地报道了由b i n o l t i 的络合物2 a c ( 通过 b i n o l 和t i ( o i p r ) 4 制备) 催化的二乙基锌对醛的不对称烷基化加成反应。 n a k a i 用了过量的t i ( o i p r ) 4 和3 e q u i v 的e 包z n ，通常的比例是r c h o ：e t 2 z n ： b i n o l ：t i ( o i p r ) 4 = l ：3 ：o 2 ：1 2 。并研究了不同的醛作为起始原料，产率达7 5 9 8 ， e e 值为7 9 8 5 。 c h a j l 还研究了b i n o l 与t i ( o 。i p r ) 4 的比例以及温度对产率的影响。研究发现 b i n o l 与t i ( o i p r ) 4 的的最佳比例为l ：7 。在低温7 8 下能获得高的立体选择性，e e 值为9 5 6 ，但产率仅5 6 6 ，而在常温2 0 下能获得1 0 0 的高产率，但e e 值下降为 9 0 8 。 暑k 妻蹇潦擎阿 c h a n 等【1 9 】还发现，用部分氢化的b i n o l ( 即h 8 b i n o l ) 进行二乙基锌加成反应可 以给出比b i n o l 高的立体选择性。在大多数情况下反应可顺利定量完成，产物的e e 值高于9 5 。 1 。4 2a l d o l 反应 ( 尺) h 8 - b i n o l ( s ) - h 8 一b l n o l a 1 d o l 缩合反应作为构建不对称c c 键最简单的一种方法，自上世纪五十年代以 来，被人们广泛地研究。b i n o l 作为手性源催化不对称a l d o l 反应已经引起人们的重视。 k o b a y a s h i 报道了具有硼芒j 选择性的a 1 d 0 1 反应的手性锆络合物的催化剂3 a d 。3 ， 3 1 2 b i n o l 3 c 比3 a ，3 b ，3 d 有更高的选择性。并发现丙醇是好的质子来源，为了要和 中间产物反应而使催化剂再生并加速反应，丙醇是必需的。芳香醛、饱和脂肪醛、不 饱和的脂肪醛与甲硅烷基烯醇化物反应都得到了好的产率和选择性【2 0 1 。 甲s i m e 33 a d ( 1o m o i ) o ho 卧洲0 + 办s e t 专i 二p h 爻儿s e 。 l o 嚣 第一章绪论 x 暑：z 蕊翼辫誊琶黧 3 dx = h7 2 5 7 x s 1 1 i b a s a l 【i 等【2 1 1 使用一个金属配合物b a b m 进行直接不对称羟醛缩合反应得到了很 好的结果。钡配合物含有一个l e w i s 酸中心以控制醛的反应面取向和活化醛，并有一 个b r o n s t e d 碱的结构。 b a ( o - j _ p r ) 2 + g 擎詈意一嚣鬻器 ( 尺) b a b m x = b i n o l m e a n d o r d m e 在5 ( 摩尔分数) 帜) b a b m 存在下，醛和酮的摩尔比为1 ：2 的情况下反应1 8 4 8 小 时后给出相应的羟醛缩合产物，产率为7 7 9 9 ，反应的对映选择性为5 4 7 0 。 虽然反应的对映选择性不高，这是首例用钡化合物为催化剂进行的直接羟醛缩合 反应。这是手性催化剂控制的不对称羟醛缩合反应。 o rcho+ 八p h 2 0 m o ie q u i v 1 4 3 不对称d i e l s 舢d e r 反应 ( 尺) 一b a b m ( 5 m 0 1 ) o h o r 人八p h d i e l s a l d e r 反应是构建六元环产物的最重要方法。 y a m 锄o t 0 等【2 2 】发展了一系列b r o n s t e d 酸协助的手性l e w i s 酸( b l a ) 僻) 4 a ， 僻) 4 b 】，通过分子内氢键和过渡态中兀7 c 供体受体作用的双重影响，实现高度的立体 选择性。 y a m 觚1 0 t 0 还发现【2 3 1 ，( r ) 4 a 对于泓取代的0 【，p 烯醛与双烯体( 环戊二烯) 的环加成， 具有极高的e x o 立体选择性( e x o ：e n d o 9 9 ：1 ) 和对映选择性( e e 9 9 ) 。值得注意的是， 产物是一种重要的合成前列腺素的中间产物，使用这一个方法的能够很容易地合成 它。 北京化工大学硕士学位论文 c h 2 0 b n b n o c 甲人 1 0m o i ( 尺) 4 a 办+ 仓焉等 1 4 4 杂d i e l s a l d e r 反应 c h o ( 尺) - 4 b 含有杂原子的底物在一定条件下也可作为双烯体或亲双烯体发生不对称环加成 反应。这类反应一律称为杂d i e l s a 1 d e r 反应。由于生成的含氧、氮杂环产物( 中间体) 在天然产物及药物化学中的重要性，因此催化不对称杂d i e l s a l d e r 反应的研究备受关 注。 y a m 锄o t o 等【2 4 峙艮道了一种新的手性金属催化剂5 ，并将其应用于各种硅氧基双烯 与醛的杂d i e l s a l d e r 反应，产率9 3 ，对映选择性达9 5 e e 以上。主要为顺式加成产 物，西：加以= 3 0 ：1 。庞大的三芳基硅基是造成高度选择性的至关重要的因素。 y 锄锄o t o 同时研究了取代基、溶剂、温度和催化剂用量对反应的影响，并初步 提出了催化机理。 m e m e 3 s i o e 1 ) p h c h o ，( 尺) 5 2 ) c f 3 c o o h ( s ) - 5 1 2 m e c i s p m e y 介o 人p h m e 蛔门s - 第一章绪论 1 4 5f r i e d e l - c r a f t s 反应 m i k 锄i 掣2 5 1 报道了t i b i n o l 配合物作催化剂的f r i e d e l c r a f t s 反应。催化剂由 僻) 6 ，6 b r 2 ，b i n o l ：t i ( o i p r ) 4 = 2 ：1 制备。产物的e e 值为7 2 8 5 。 从产率和e e 值可以看出，由俾) 6 ，6 b r 2 b i n o l 制备的催化剂的催化效果好于从 僻) b i n o l 或僻) h 8 b i n o l 制备的催化剂。说明该反应要求一个强的l e w i s 酸。 m e 月 o +儿 h 、c f 3 1 4 6 不对称e n e 反应 ( 尺) 一b i n o ld e r i v 。t ic a t a l y s t c h 2 c 1 2 1 0 m e o 有关于b 玳o l 的使用，几乎所有的报告例子都包括了以t i 为中心的l e w i s 酸作催 化剂。 y 锄锄o t o 第一个报道成功的用于不对称环化e n e 反应的催化剂是b i n o l a 1 【2 6 1 。同 样，从二甲基锌和光学纯的俾) b n o l 制备的催化剂能使3 甲基香茅醛环化为单一异 构体的异胡薄荷醇【2 7 1 。反应的e e 值达到9 0 ，但是该反应不利的一个因素是需要加入 过量的手性配体。 ( r ) - b l n o l ：z n m e 2 h oj 11 _ ， 1 4 7 不对称m i c h a e l 加成 c h 2 c 1 2 旷啪毗 近年来，利用手性金属络合物催化不对称m i c h a e l 加成反应已成为对映选择性c c 成键的一种有效方法。s l l i b 嬲a l ( i 小组利用b i n o l 与金属络合进行不对称催化的研究是 最为成功的研究之一。他们提出了“杂双金属催化( h e t e r o b i m e t a l l i cc a t a l y s i s ) 的机理， 即通过引入第二种金属原子，使催化剂同时具有b r o n s t e d 碱的特性，并增强催化活性 中心金属原子的l e w i s 酸性。 他们合成了含有稀土金属( l a ，e a p r ，n d 等) 和碱金属( l i ，n a ，k ) 双金属活性中心的 联二萘酚手性催化剂( l n m b ) ，其中l a - n a - b i n o l 催化环烯酮与1 ，3 ，5 二羧酸酯不对称 m i c h a e l 加成【2 8 】，光学产率达到9 2 ，化学收率也在9 0 以上。为将“杂双金属 的概 北京化工大学硕士学位论文 念进一步扩展，s 1 1 i b a s a l ( i 合成了a 1 m 俾) b i n o l ( m = “，n a k ，b a ) 络合催化剂【2 9 1 ，催 化不对称m i c h a e l 力口成效果显著，e e 值高达9 9 。 ( 尺) 一l a n a b i n o l 1 4 8 不对称m a n n i c h 反应 10 m o l ( 尺卜l a - n a - b i n o l t h f 。0 o 八 9 9 。 同样用上述步骤处理可得( 回b e t t ib a s e ，产量o 4 7 9 ，理论产量2 4 9 9 ，产率2 3 5 。 a 】2 5 d = + 5 5 。( c3 o ；环己烷) ，e e 值 9 9 。 柱层析时，最初选择用石油醚：乙酸乙酯= 8 ：l 作洗脱剂。1 3 a ，1 3 b 的分离效果 不理想，后改用甲苯：乙酸乙酯= l o ：1 作洗脱剂，能顺利分离1 3 a ，1 3 b 。 本拆分方法的不足之处在于： ( 1 ) 拆分需要过柱子，操作较为繁琐，实验时间较长。 ( 2 ) 原料( 固樟脑1 0 磺酸的价格较贵，不适合大量制备旋光性的b e t t ib a s e 。 2 3 2 2b e t t ib a s e 的拆分方法二 b e t t ib a s e 及其衍生物是一种胺基醇类化合物，考虑选用l ( + ) 酒石酸这种常见 的酸类拆分剂来拆分b e t t ib a s e 。 拆分的反应分为两步，其具体路线如下图： 7 h c i 沉淀 l 一( + ) 一酒石酸 丙酮 丙酮+ e t 3 n h 2 s 0 4 1 4 h o 、少o hn a 2 c 0 3 h h o 、i 洲 o l _ l | n 冒 n a 2 c 0 3 h u o h 竺兰 h + 州洲 ( s ) 一7 h 图2 5 僻) 和( 印b e t t ib 嬲e 的合成路线i i f j g 2 5s y n t l l 懿i ss c h 锄ei io f 僻) - 姐d - b e t t ib 笛e 僻) - 7 h 将b e 仕ib a s e 的盐酸盐( 1 1 4 4 9 ，o 4 m 0 1 ) 悬浮于丙酮9 0 0 r 1 1 l 中，0 下搅拌，加入 b e t t ib 弱e 及其衍生物的合成和拆分 三乙胺( 4 0 4 9 ，o 4 m o l ，5 5 6 8 m l ) ，有气泡生成。2 小时后，加入浓硫酸( 9 8 ，0 5 m l ) 。 后补加浓硫酸( 2 m l ) 。 然后继续在室温下搅拌1 0 小时。加入饱和碳酸钠溶液( 5 0 m l ) ，旋蒸除去丙酮。 剩余物用二氯甲烷( 4 0 0 m l ) 和水( 4 0 0 m l ) 稀释，用二氯甲烷( 5 0 m l 3 ) 萃取，用水 和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗产品。 用乙酸乙酯( 8 0 m l ) 重结晶，加入石油醚，冷却后得晶体。收集第一批晶体得b e t t i b a s e 缩丙酮( 1 4 ) ，产量6 9 4 3 9 ，浓缩母液，得结晶，收集第二批晶体得1 4 8 1 9 ，合计 8 4 2 4 9 。理论产量为1 15 6 9 ，产率7 2 9 。 将b e t t i b a s e 缩丙酮( 8 6 7 9 ，0 3 m 0 1 ) 溶于丙酮( 4 5 0 m l ) 中，滴加l ( + ) 酒石酸( 3 3 7 5 9 ， 0 2 2 5 m 0 1 ) ，溶于丙酮( 6 0 0 m l ) 和水( 1 0 9 ) 的溶液，室温搅拌3 小时。 抽滤得白色固体，用丙酮洗涤。加入乙酸乙酯( 2 0 0 m l ) ，1 0 的碳酸钠溶液 ( 2 0 0 m l ) ，搅拌2 小时，直到固体完全溶解。用乙酸乙酯萃取( 5 0 m l 3 ) ，合并有机相， 分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，乙醚重结晶，得1 ( q 氨基苄基) 一2 萘酚，即b e 仕ib a s e 。实际产量3 4 3 9 ，理论产量为7 4 7 9 ，产率4 5 9 ， 测熔点1 3 4 1 3 5 。 0 【】2 5 d = + 5 5 。0 3 o ；环己烷) ，e e 值 9 9 。i r ：丫m 。x 锄d 3 3 7 0 ，3 2 9 0 ， 3 0 1 0 ，1 6 3 0 ，1 6 1 0 ，1 4 6 0 ，1 4 5 0 。1 h n m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 6 ：7 6 9 - 7 7 3 ( m ，3 h ) ，7 1 5 - 7 4 7 ( m ，8 h ) ，6 1 5 ( s ，l h ) 。 将第一步得到的滤液旋干，得白色固体，然后再加入乙酸乙酯( 2 0 0 m l ) ，1 0 的 碳酸钠溶液( 2 0 0 m l ) ，搅拌2 小时，直到固体完全溶解。用乙酸乙酯萃取( 1 0 m l 3 ) ， 合并有机相，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，乙醚重 结晶，得俾) 一1 ( a 一氨基