（应用化学专业论文）具有潜在生物活性的小分子杂环化合物的合成研究.pdf

中文摘要 1 ，3 ，4 噻二唑、1 ，3 ，4 - 嗯- - 唑和咪唑并【2 ，1 - b 卜1 , 3 ，4 - 噻二唑衍生物在一些药物中 发挥着重要作用，可能是这些药物的活性中心，具有生物活性而引起药物化学研 究者的广泛关注。本论文在总结前人工作的基础上，继续开展新的研究课题，拓 展了研究范围，主要工作包括一下几个方面： 在微波辐射下，n - ( 2 - 苯并呋喃甲酰基) - n - 芳氧乙酰基肼【或n - 5 ( 乒氯苯基 2 呋喃甲酰基) - n - 芳氧乙酰基肼1 和l a w e s s o n 试剂( i 脚在固相下反应，生成了 一系列2 ，5 一二取代1 ，3 ，4 - 噻二唑，该方法拓展了l r 试剂在有机合成中的应用范 围，为2 , 5 二取代1 ，3 ，4 - 噻二唑的合成提供了一种有效的途径。 微波辐射支载在酸性a 1 2 0 3 上n - ( 2 苯并呋喃甲酰基) n ，芳氧乙酰基肼，直 接脱水生成了一系列2 - ( 2 苯并呋喃基) 5 一( 芳氧亚甲基) _ 1 ，3 ，4 嚷二唑衍生物，该合 成方法具有操作简单，反应时间短等优点，为2 , 5 二取代1 ，3 ，4 - 嚼二唑的合成提 供了一种绿色便捷的合成方法。 以环境友好的水为溶剂，2 氨基5 芳氧亚甲基1 , 3 ，4 - 噻二唑和睁溴苯乙酮为 原料，在微波辐射条件下得到2 - 芳氧亚甲基- 6 苯基咪唑并【2 ，l - h i - 1 ，3 ，4 - 噻二唑， 得到的参芳氧亚甲基一6 苯基味唑并【2 ，1 - b l 一1 , 3 , 4 - 噻二唑继续与甲醛、吗赠 啉反应， 合成了一系列二芳氧亚甲基- 5 ( 吗啡啉- 4 - 亚甲基) - 6 - 苯基咪唑并【2 ，1 - h i 一1 ，3 ，4 - 噻二 唑。得到的化合物通过乙1 hn m r ，1 3 cn m r 和晶体结构对目标化合物的进行 确认并初步探讨了该反应的可能反应机理。 在微波辐射条件下，以2 氨基5 ( 2 苯并呋喃基) - 1 ，3 , 4 - 噻二唑和取代三氯 乙酰苯胺为原料，在固体氢氧化钠作用下，“一锅法”高产率合y l o 种n - ( 5 ( 2 苯并呋喃基) 1 ，3 ，4 噻二唑2 基) o 芳基脲，并通过i r 、1 h n m r 和元素分析表征 了目标产物的结构。 关键词：1 3 ，4 噻二唑；1 ，3 冉嗯二唑；2 - 芳氧亚甲基辱苯基咪唑并 2 , 1 - b 一1 ，3 噻二唑；n - ( 5 - ( 2 苯并呋喃基) - 1 , 3 , 4 - 噻二唑- 2 - 基) 摊。芳基脲；微波辐射；l a w e s s o n 试剂 a b s t r a c t 1 , 3 ，4 - t l d a d i a z o l e s ， 1 , 3 ，4 - o x a d i a z o l e s a n d i m i d a z o 2 , 1 一b 】- 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l e s d e r i v a t i v e sh a v ea t t r a c t e de x t e n s i v e l y 邵t h e yp l a ya ni m p o r t a n tr o l e i nm a n y p h a r m a c e u t i c a l s , p e r h a p st h e ya r e t h eb i o a c t i v ec e n t e mo ft h ep h a r m a c e u t i c a l s b a s e d o nt h ep r e v i o u sw o r k , s o m en e wa p p r o a c h st oo b t a i n i n gt h eh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s w e r ee x p l o r e da n dd e v e l o p e d i nt h i sp a p e r , w cp r e s e n t es o m er e s u l t sa sf o l l o w s ： as e r i e so f2 , 5 一d i s u b s t i t u t e d - 1 , 3 ，4 - t h i a d i a z o l e sh a v eb e e n s y n t h e s i z e db y r e a c t i o no fn - ( 2 - b e n ( b ) f u m y l ) - n - a r y l o x y m e t h y t h y d r a z d ea - 5 廿c h l o r o p h e n y l ) - 2 - f u r o y l n - a r y l o x y m e t h y l h y d r a z d e ) a n dl ru n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o na n d s o l v e n t - f r e ec o n d i t i o n t h er e s u l t ss h o wt h a tt h i sm e t h o n dw i d e n st h eu s i n g r a n g eo f l a w e s s o nsr e a g e n ti no r g a n i cs y n t h e s i sa n di ti sa ne x c e l l e n ts y n t h e s i sm e t h o df o r 2 ，5 - d i s u b s t i t u t e d 一1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l e s 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d 1 ，3 ，4 - o x a d i a z o l e sa r es y n t h e s i z e db yc y c l i z a t i o nr e a c t i o no f n ( 2 一b e n ( b ) f u r o y l ) - n - a r y l o x y m e t h y l h y d r a z d es u p p o r t e do na c i d i ca 1 2 0 3u n d e r m i c r o w a v e - a s s i s t e ds o l v e n t f l e ec o n d i t i o n sa n dt h e y i e l d s a r ev e wh i g h t h e p r o c e d u r ei ss i m p l ea n dd o e sn o tn e e da n ya d d e dc a t a l y s to rd e h y d r a t i n gr e a g e n t a p r a c t i c a l a n d r a p i dp r o c e d u r e i s r e p o r t e d f o rt h es y n t h e s i so fav a r i e t yo f 2 , 5 - d i s u b s t i t u t e d - 1 , 3 ，4 - o x a d i a z o l e s an e a ta n dr a p i dp r o c e d u r ei s r e p o r t e d f o rt h es y n t h e s i so fav a r i e t yo f 2 - a r y l o x y m e t h y l e n e 一6 - b e n z y l i m i d s z o 2 ，1 - b 卜1 , 3 ，4 - t h i a d i a z o l e b y c o n d e n s a t i o n r e a c t i o no f2 - a m i n o - 5 2 - a r y l o x y m e t h y l e n e - 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l ew i t hc o - b r o m o a c e t o - p h e n o n ei nw a t e ru n d e rt h em i o o w a v ei r r a d i a t i o na n dy i e l d e das e r i e so fn o v e l c o m p o u n d s t h ec o m p o u n d sw e r er e a c t e dc o n t i n u a l l yw i t hm o r p h o l i n e ，f o r m a l i na n d a c e t i ca c i d , s y n t h e s i s e das e r i e so f2 - a r y l o x y m e t h y l e n e - 5 一( m o r p h o l i n e - 4 - y l m e t h y l ) 6 - a r y l i m i d a z o 2 ，1 - b 一1 , 3 ，4 - t h i a d i a z o l e sw e r eo b t a i n e d a l lo fc o m p o u n ds t r u c t u r e s a r ec h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s e s ，r1 hn m r , 1 3 cn m ra n ds i n # ec r y s t a l x - r a yc r y s t a l l o g r a p h y i na d d i t i o n , t h ep o s s i b l er e a c t i o nm e c h a n i s mw a sd i s c u s s e d 。 an u m b e ro fn - a r y l - n ( 5 ( 2 - b e n z o r u y l ) 一1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l e - 2 - y 1 ) u r e a sh a v eb e e n s y n t h e s i z e d v i at h er e a c t i o n so f2 - a m i n o - 5 一( 2 - b e n z o m y l ) - 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l ew i t h n - s u b s t i t u t e dt r i c h l o r o a c e t a m i d e s b yn a o hu s i n go n e - p o tp r o c e d u r e s u n d e r m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n , t h ee x c e l l e n t y i e l d s c a nb eo b t a i n e d t h es t r u c t u r e so f c o m p o u n d sh a v e b e e nc h a r a c t e r i z e db ye l e m e n t a la n a l y s i s 取a n d 1h n m r k e yw o r d s ：1 , 3 , 4 - t h i a d i a z o l e s , 1 3 ，4 - o x a d i a z o l e s , 2 - a r y l o x y m e t h y l e n e - 5 - ( m o r p h o l i n e - 4 - y i m e t h y l ) - 6 a r y l i m i d a z o 2 ，1 - b 】- 1 , 3 , 4 - t h i a d i a z o l e s ，m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n ，n - a r y l n o ( 5 ( 2 一b e n z o m y l ) 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l e 一2 - y i ) u r e a s , l a w e s s o n l sr e a g e n t m 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取 得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文 中不包括其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北师范 大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：基缝聋 日期：洳了夏吖 关于论文使用授权的说明 本人完全了解西北师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论 文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 魏奉筵牟导师躲妞隰婉m 西北师范大学硕士学位论文 第一章文献综述 前言 由于世界人口的增加和耕地面积的减少，粮食问题已成为世界瞩目的焦点。 人们在农业生产过程中一直与素有植物“癌症”之称的植物毒素进行斗争【i 1 此 间，农药被广泛施用。然而，传统农药由于其毒性大、残留期长、选择性不好而 引发出一系列环境生态等同题。如何开发出高效低毒、选择性好、生物活性高的 农药，成为摆在科学工作者面前丞待解决的现实问题。另一方面，在当今社会中， 疾病始终是困扰和威胁人类的第一大难题。因此，寻找所谓的“灵丹妙药”，开 发出特效、无毒副作用的新型药物来化解疾病给人类带来的痛苦始终是药物学家 和化学家们孜孜追求的梦想和社会责任 由于杂环化合物，特别是含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性和药理活性， 所以世界各地对它们的研究非常关注剐，在化学农药和医药的新发展中，杂环 化合物已占据了主要地位含氮杂环化合物及其衍生物作为农药、医药、染料及 其它精细化工产品的中间体，应用越来越广泛，在有机化合物中引入含氮杂环及 其衍生物，常常会引起有机化合物的生物活性的增加嘲 杂环化合物在农药领域的发展，首先是在杀菌剂方面，这已经被大家所熟 知。然后，则是除草剂。自从磺酰脲类除草剂出现之后，陆续出现了多种类型的 超高效除草剂，而且大都是杂环化合物。近年来，杂环化合物的新的高效杀虫剂 也相继出现，形成了杂环农药发展的高潮。杂环化合物也是常用的医药中间体， 因为具有的独特生化特性，使其特别适用于作前驱化合物，通过修饰和改变其结 构，来提高其各项性能。例如常见的喹诺酮类和先锋霉素的侧链绝大部分都是杂 环化合物【6 】。目前，用于临床的含氮杂环化合物也是为数众多。例如：抗茵消炎的 磺胺类药物、抗肿瘤药噻替派、以及中枢兴奋药尼可刹米等都具有很高疗效 近年来，国内外农药在研究和应用上，含氮杂环化合物的应用使原有的杀 虫剂、杀菌剂、除草剂和植物生长调节剂增添了新的活力唑类杂环化合物具有 良好的生物活性且易生物降解，已成为杀菌剂领域的研究热点四 噻唑化合物及其衍生物因具有结构简单和广谱生物活性等特点在药物和农 药创制中占有非常重要的地位。早期的药物研究就发现将某些简单的取代基引入 第1 页共7 4 页 具有潜在生物活性的小分子杂环化合物的合成研究 到苯并噻唑类化合物的芳环或杂环中可以获得一些药理活性物质。可以预料，随 着合成化学、药物化学和农药化学的迅猛发展，必将出现更多具有生物活性功能 的噻唑类化合物。 第一节2 ，5 二取代- 1 ，3 ，4 - 噻二唑衍生物的研究进展 一、2 , 5 二取代1 ，3 ，4 一噻二唑衍生物的应用研究进展 合成的含杂环药物几乎涉及到各种结构类型的杂环化合物，应用于各种疾病 和医疗领域，这些合成杂环药物的制备大都是从模拟具有活性的天然杂环化合物 开始，经过结构修饰后用于临床。含有三个杂原子的1 ，3 ，4 - 噻二唑类杂环化合物 因具有杀虫、除草、促进植物生长、抗菌、消炎、抗肿瘤等生物活性而引起了人 们极大的兴趣降1 2 1 。 在医药化学领域，一些噻二唑衍生物可用作医药工业上合成抗生素的中间体 以及用于治疗癫痫、青光眼、抗惊厥、抗结核、充血性心力衰竭和一种水化酶的 抑制剂f n 埘。b h e m m a t e e n e j a d 等人对于噻二唑进行抗菌研究时发现，一些芳 基取代的噻二唑杂环化合物可用于治疗肺结核f f i g n r e1 ) t 1 8 1 。 妙蛾一蝴 f i g u r e l s i l v i a c 亭k 合成具有消炎和止痛活性的一系列1 ，3 ，4 - 噻二唑衍生物g u m 2 ) t t 卿。 嘞点 p 、3 ，一、精卜t 臂 f i g u r e 2 在农药学领域，开发出高效低毒、选择性好、生物活性高的农药，取代高毒 的有机磷化合物，科学工作者在此方面做了大量的研究。比如，日本的n o g u c h i 和t e r u h i s a 报道噻二唑衍生物具有抗病毒活性。g s c h u s t e r 合成并测试了一系 列1 ，3 ，4 噻二唑衍生物。ag u p t a 和ks e n 合成了具有抑制植物病毒活性的含噻二 第2 页共7 4 页 西北师范大学硕士学位论文 唑环的化合物鲫。有些含噻二唑环的化合物在农业上的应用已经商品化，如用作 i 蝴j ( f i g u r e3 ) ，杀菌剂舯n4 ) ，植物生长调节剂a f j 鲥雎5 ) 。 文衅h 一蚶3 c - is 心，严h 哟 印喝 啦 拖一蔼 s 产p h n n a r ，0 c 火s 凡 h 2 。 f i g u r e 3 磷火n s - 凡n 矿h 2 、甏火n - s n 儿勰磷火s 凡r 、甏式s 凡s 珏 f i g u r e 4 旷匙“孓s h 旷咚n 疋。芦、s h f i g u r e 5 在其他方面，噻二唑衍生物在应用上的研究也取缛了进展。党鸿辛等发现， 以聚乙二醇和2 ，5 - - - 巯基1 ，3 ，4 噻二唑合成的共聚物具有交好的摩擦性斛2 噻 二唑单体或单体衍生物可作润滑油脂的抗磨剂，噻二唑多聚体衍生物既具有优良 的四球极压性能，也具有优良的梯姆肯极能；噻二唑衍生物用做润滑油脂抗磨极 压剂，同时具有抗氧化、抑制铜腐蚀等多方面功能，克服了传统极压添加致油品 抗氧化性能降低，铜腐蚀严重的弊端。噻二唑衍生物无灰，不含磷和重金属元素， 是环境友好的润滑添加剂，特别是噻二唑二聚物与丁氧基三乙二醇复合物还具有 良好的生物降解特性嘲。一些含噻二唑杂环的高分子共聚物具有较好的光电应用 性能嘲。而且，部分噻二唑衍生物具有一定的光学性质，一些1 3 ，4 噻二唑环衍 生物在液晶合成领域是令人瞩目的结构单元，可以作为光学液晶材料进行进一步 的研究俐。一些含巯基的噻二唑衍生物还可用于金属材料防腐嘲和金属萃取i 姗】 等用途。某些杂环分子通过扩环和缩环反应，可以储存太阳能，而这些杂环化合 第3 页共7 4 页 具有潜在生物活性的小分子杂环化合物的合成研究 物大都是共轭体系例。一些具有特殊性能的高分子材料，都含有杂环单元1 2 9 l 。 此外，噻二唑类杂环化合物的一个重要用途就是用来构建合成染料分子p 川 二、2 , 5 一二取代- 1 , 3 , 4 一噻二唑衍生物的合成方法研究 随着噻二唑衍生物的应用范围的进一步扩大，研究者不断对噻二唑环进行修 饰。得到了许多含不同取代基的2 ，5 - 二取代1 ，3 如噻二唑衍生物，这类化合物的 合成方法也比较成熟，但是随着研究的不断深入，许多新方法也陆续在文献中有 所报道，本节就目前较常用的新的合成技术作一扼要的综述。 张玉霞等在无水吡啶中，用p 2 s 5 做催化剂和提供硫原子试剂，合成了1 ，3 ，4 - 噻二唑化合物【3 1 】( s c h e m e1 ) 。 刚h 电俞。鸭 s c h e m e l 黄华鸣等报道了在微波辐射的促进下，使用l a w e s s o n 试剂合成1 ，3 ，4 噻二唑 3 2 1 ( s c h e m e2 ) s c h e m e 2 将酰氨基硫脲在浓酸存在下，经过脱水关环来合成，使用的酸可包括冰醋酸、 3 3 1 ( s c h e m e3 ) 脚一p 讲们 s c h e m e 3 取代酰肼、硫酰肼、或氨基腙与二硫化碳缩合得到巯基噻二唑1 ：弭1 ( s c h e m e4 ) 第4 页共7 4 页 西北师范大学硕士学位论文 r c 嗍+ c 一彬镊、狴爻藏 骂母驯三一一 酰肼甲醛用p 2 s 5 处理，或具有易离去的n m c 2 基团的酰腙与h 2 s 合环得单取代 噻二唑嗍( s c h e m e5 ) 一旦一r 叉r 帖c h 一 二氰基烯与氨基硫脲反应可以生成氨基噻二唑p q ( s c h e m e 回 驴c 0 醛殳恻f - 心c 尽 宋宝安等用焦性没食子酸为原料，将所得的酯经过肼解之后，与c s 2 在碱性 条件下反应得到一种磺酸盐，由于存在醇式和酮式结构的互变异构体，在酸性条 件下关环后，可得到醇式结构的噻二唑衍生物f 3 刀( & h 锄e7 ) 嚆oqoq 啦早螂一 h p 匹啊 喜枪翱 s c h e m e 7 b y u n gh l e e 报道了一种合成1 , 3 , 4 - 噻二唑的方法：芳香基酰胼在p c i s 作用 第5 页共7 4 页 丫峭 一 眦 c 一 尚 t ， 眦入秘妊 具有潜在生物活性的小分子杂环化合物的合成研究 下，生成一种腙，然后再和硫氰酸钾在甲醇溶液中反应可得到一种氨基噻二唑 p s i ( s c h e m e 鼢 矿爿奠d 击扩冀d y k s c n m 删 s c h e m e 3 a l i l - e z af 报道了在硫酸铁铵做氧化剂的条件下，芳醛缩氨基硫脲经过氧化 作用，可以进行关环反应，从而合成噻二唑衍生物【3 9 1 ( s c h e m e9 ) s c h e m e 9 j o h np k 等用三氯化铁为氧化剂，将取代的氨基硫脲与芳醛的缩合物在乙 醇溶液中回流，即可氧化关环合成一系列噻二唑衍生物f 删儆h e m e1 0 ) + r 瑚卫- r 、n 尺r hh e e t o hr ，精y 丫 强 s c h e m e l o 汪焱钢等用p 0 a 3 为环化试剂，用芳香酸和氨基硫脲反应合成1 ，3 ，耷噻二唑 4 q ( s c h e m en ) a o 一必j oa o 喻毗a 弋夕唰+ 必厶意a 弋户愉毗 s c h e m e1 1 龚银香等用氨基硫脲和乙二酸反应，合成了2 羧基5 氨基1 ，3 ，4 瞳二唑 p 2 1 ( s c h e m e1 2 ) 第6 页共7 4 页 嗨 n | 辩 s = 睡 、 西北师范大学硕士学位论文 掣k + h o o c c 嘲一叫铷掣：+ c 0 0 h 一叫文o o 。 s c h 哪e 1 2 本实验室用取代的酰基异硫氰酸酯和取代的一元酰肼反应，得到一系列芳酰 胺基硫脲，得到的化合物在乙酸中直接回流或经微波辐射，可以脱出硫化氢、高 产率的得到l ，3 噻二唑【4 3 j h o a c r e f l u x b ，：趣n h l n h n h 曰c c n p h a r 日沪n h 导吼呐 二姆8 n 逼n 洲p 腑c h m c w o o h 二箩卧h _ 洲： s c h e m e1 3 合成l 3 ，如噻二唑的原料还有好多，不过合成杌理类似于如前所述的实验方法， 所以不再一一罗列 第二节2 ，5 二取代1 3 ，4 嚼二唑衍生物的研究进展 有机共轭聚合物( 如聚对苯乙炔，简称为p p v ) 作为新型的光致发光和电致发 光材料。由于具有低能耗、启动电压低、结构简单、加工成型方便、可制作大面 积膜发光器件等特点，已经呈现出诱人的应用前景i 非4 5 】而设计合成稳定且有效 的红、绿、蓝三基色发光化合物是制造彩色有机发光器件的基本条件由于发射 蓝光的有机共轭聚合物通常具有较大的禁带宽度，空穴和电子两种载流子双极平 衡注入效率低，造成器件的发光强度和发光效率也比较低i 蛔迄今为止，类似 p p v 型齐聚物( 如- - 7 , 烯联苯和- - 7 烯苯) 具有稳定且有效发射高纯蓝旋光性能 的有机共轭聚合物材料还比较少见【4 冽。然而它们仅是一种小分子空穴型发光材 料，所以要提高此类发光材料的空穴和电子双极注入的平衡，保证其发光效率， 第7 页共7 4 页 具有潜在生物活性的小分子杂环化合物的合成研究 在其适当部位“嵌入”电子传输型结构单元是一重要措施1 5 。l ，3 斗嗯二唑衍生物 是一类具有较高化学稳定性的电子传输功能化合物，对提高器件的光量子效率有 益阎。因而将1 ，3 ，4 嚼二唑环“嵌入”二乙烯联苯结构中，可改善- - 7 _ , 烯联苯及其 衍生物的空穴和电子传输的平衡，有望合成出新的高效率有机发光材料。某些取 代1 3 ，4 - 嚼二唑还是重要的光敏物质，可作为荧光剂、激光材料、闪烁剂。此外， 1 ，3 ，4 - 嚼二唑及其取代衍生物具有消炎、抗菌1 5 3 1 和植物生长调节剂 5 4 1 等活性。因 此，化学家对1 ，3 ，禾嚼二唑及其衍生物的合成方法进行了广泛深入的研究。本文 拟对近年来文献中报道的合成方法作一扼要的综述。 张自义等以1 4 一二取代氨基硫脲为原料，h g ( o a c ) 2 h o a c 为氧化环合剂， 回流6 小时，直接合成了2 ，5 二取代1 ，3 ，4 - 嚼二唑t 5 5 1 ( s c h e m e1 4 ) o o 。 n n r 1 一皂n 心h n 如a 2 h g ( o a c ) 2 h o a c ，r ，r 2 s c h e m e1 4 在1 2 k i 或d c c 的存在下加热回流1 ，4 二取代氨基硫脲可制备取代1 3 ，4 - 嗯 二唑1 5 6 l 。刘方明等将1 ，禾二取代氨基硫脲在1 2 的5 k i 饱和溶液中回流3 小时成 功合成了取代1 ，3 ，乒嚼二唑化合物( s c h e m ei s ) 阶n、n。,n她-1 0 洲l n h - 0 + r ，蝎r e f l u x 呐一n h q 刊 任仲皎等用氨基硫脲与芳香羧酸在多聚磷酸的作用下直接环合制得了对称 1 , 3 ，t 嚼二唑化合物1 5 7 1 ( s c h e m e l 6 ) a r c o o h 孟i i 素零栅忑孝a r 弋卢a r s c h e m e1 6 w a n gs 等用芳香羧酸与氨基脲为原料，多聚磷酸作环合剂一步合成了对称 的1 ，3 ，, 1 _ 1 i ：唑1 5 8 1 ( s c h e m e1 7 ) 第8 页共7 4 页 西北师范大学硕士学位论文 l u t u ns 等用p d ( p p h 3 ) 4 p p h 3 作催化剂，环合二元酰肼制得了2 , 5 二取代 一1 ，3 冉嗯二唑化合物【5 9 1 ( s c h 咖ei s ) 曼曼 蹦，蛾，m ， 呱c n 删吗明s 、孟焉；产 c e h s 弋产c e h s t a n d o n 等用b f 3 e t 2 0 作催化荆，乙酰氯和水合胼为原科，在二氧六环中回 流2 小时高产率地合成了对称的1 , 3 ，4 - 嚼- - 唑化合物，该法产率高，易处理【删 ( s c h e m e1 9 ) r 善o a 丽( i ) 砑n h 2 丽n h 2 面h 1 0 i r 趣n r n r c - a 面嚣面蕊r - 弋、0 卜r l i r a s 等在- 1 0 c 2 5 c 下在二氯甲烷中用三氟乙酸酐处理二元酰肼，合成了 不对称二取代的1 3 ，4 嚼二唑化合物1 6 1 j ( s c h e m ez 0 ) 。 onh7器丫oo 等筹- r 1 弋n 酽 一n k m o g i l a i a h 等报道，在固相室温条件下将等摩尔的酰腙与p h l ( o a c ) 2 混合物 研磨3 0 分钟，即可得取代1 , 3 ，4 噫二唑嗍( s c h e m ez 1 ) 黄文强等用聚苯乙烯亚磺酸钠树脂作载体将二元酰肼树脂在三氯氧磷中回 流1 0 小时，得到取代1 , 3 ，禾嗯二唑【6 3 1 ( s c h e m e2 z ) 第9 页共7 4 页 洲审 具有潜在生物活性的小分子杂环化合物的合成研究 o 避e 目臂 n a o c - 吧h 5 ，t h f , r t p r 2 - p h c o c h 2 b r , b a 4 n q , t h f 9r t e t 3 n ，x y l e n v ，r t 路s 。甲 n 焉lu 1 c h 2 c o p h r 2 r2-ph-。芒一c=ch：址phr1h - , o 一 卜 b r o w n 等在聚合物支载下用二异丙基碳酰亚胺诱导环化脱水合成了取代 l ，3 玲嗯二唑化合物库嗍( s c h e m e2 3 ) k i l b u r n 等以1 , 4 - - - 取代氨基硫脲为中间体，用不溶性聚合物作载体，较理 想地合成了取代1 ，3 曝二唑化合物【明( s c h e m e2 4 1 j 扩7 叉纣r 弹 d c r i o , d m s o 8 0 ，1 6 a 第1 0 页共7 4 页 0 7 贝零矿 r l 黼掣一 等 一 1 1 归 善 叫j = o = i d 9 旷 旷 m 铲 。厶 扎 西北师范大学硕士学位论文 本实验室用不溶性聚合物支载的取代羧酸和一元酰肼原料，p o c b 为氧化环 合剂，在微波辐射条件下，合成了取代l ，3 ，舡嚼二唑化合物悯( s c h e m e2 5 ) 争。一8 0 一o c h 。c o o h + h 2 洲童， 苫。o 廿8 诚h z+ n h 卅凸弋歹二赢l 9 。皇o 。一字嚣卜 岭。墨o 。一9 2 彤旬r s c h e m e2 5 s a n 等在聚合物支载下用撇诱导环化脱水合成了取代1 ，3 ，4 嚼二唑【明 h n 火r r ，n v 开一丛， o o 三z 立f 量占n 卫g h 鱼 n - n r 飞少斗 p o l y m e r i cs u p p o n0 s p l o u s s a i d 等报道了用亚硫酰氯作环合齐j ，微波辐射下快速高效地将二元酰胼 环合为1 , 3 ，4 - 嗯二唑的方法【6 8 1 ( s c h e m e2 7 ) r 弋一詈一零蜉 s c h e m e2 7 b c n t i s s 等用芳香羧酸与盐酸水合肼在五氧化二磷和磷酸混合物作用下，微 波辐射合成了对称2 , 5 二取代1 3 ，4 嗯二唑【叫( s c h e m ez s ) 第1 1 页共7 4 页 r 犷o h n n 2 h 各 院 k 具有潜在生物活性的小分子杂环化合物的合成研究 一一删号舡零 s c h e m e2 8 j o s h i 等利用微波技术将取代芳酰基氨基二硫代肼的钾盐溶液顺利环合为2 - 巯基5 芳基1 3 ，4 嚼二唑【捌( s c h e m e2 9 ) n n dmf d m s o 弋卜s h f 1 s c h e m e2 9 本实验量曾用1 ，4 _ 二取代氨基硫脲为原料，h g ( o a c ) - 2 l - l o a c 存在下，微波 辐射合成了一系列2 , 5 二取代的l ，3 ，4 - 嚼二唑类化合物【7 l 调( s c h e m e3 0 ) r - 患h 墨s n 腻h 岂0 r 2 h g ( o 再a c 西) 7 ：h 苫o - a cr ，n 、。- n m w 卜r 2 4 5 m i n 、l y 微波作用下，聚合物支载的1 ，2 二元酰肼可有效地脱去水，生成1 , 3 ，4 - 嗯- - 唑例( s c h e m e 3 1 ) r t 一醇苦静辱舻 一一 乒x h 夏敏等用酸性a 1 2 伤作为载体，在微波作用下，有效地合成了2 , 5 二取代 1 , 3 ，4 嚼二唑类化合物【7 4 l ( s c h e m c3 2 ) 。 h n n h 一弋扩妒 4 0 口w 2 j m 缸 n - n _ 一v r 2 s c h e m e3 2 将固载合成技术和微波辐射技术应用于2 , 5 二取代1 ，3 嚷二唑类化合物的 合成，避免了传统合成方法中使用化学环合剂，反应时间长、产率低、对环境造 成污染等缺点，为2 ，5 二取代1 ，3 ，4 嗯二唑类化合物的合成提供了一种有效的途 第1 2 页共7 4 页 融s c哺吼 。- 一 西北师范大学硕士学位论文 径，可能成为具有广泛应用前景的新方法。 第三节咪唑并【2 ，1 b 】- 1 a 4 噻二唑衍生物生物活性研究进展 前言 由于噻二唑类化合物独特的应用价值。化学及药物研究者在对其药物活性研 究的同时，对其衍生物一咪唑并【2 ，l - b - 1 , 3 ，4 - 噻二唑及其衍生物也做了大量的研 究。发现它们具有独特的抗癌1 7 5 1 、抗结核f 7 6 】、抗菌啪、止痛 t a l 等活性。此外， 这类杂环化合物也具有广谱的抗炎【删、强心【删、利尉8 、治风湿吲、除草f 昭垮 应用价值而受到广泛的关注因此，有必要对其进行研究，本节就近年来文献报 道的这类化合物及其药理学活性作一扼要的综述。 3 1 抗癌活性 众所周知，每年死于癌症的患者数以万计，研究新的抗癌药物是药物研究者 急需解决的难题，而眯唑并噻二唑类化合物不仅能直接抑制癌细胞，如肾癌、肺 癌、卵巢癌、乳腺癌和白血病等。而且还可通过增强肌体免疫功能产生抗癌作用 虫f l t c r z i o g l ui s 4 1 等人以2 ，6 - _ - 2 , 1 b 】1 , 3 ，4 噻二唑5 碳酰肼和邻羟基 苯甲醛为原料，合成目标化合物2 ，6 - - ：甲基- n - ( 2 。羟基苯基亚甲基) 咪唑并 f 2 ，1 b 】- 1 ，3 噻二唑5 - 碳酰肼，其对人体癌细胞，尤其对卵巢癌有良好抑制作用 ( s c h e m e3 3 ) 。 s c h e m e3 3 3 2 抗菌活性 g a d a d 8 5 l 等人以6 芳基咪唑并【2 ，1 - b 】1 , 3 ，4 噻二唑2 磺酰胺为原料，合成了 几个化合物( f i 舯代6 ) ，生物活性试验表明，它们能通过抑制二氢叶酸还原酶 和细菌d n a 旋转酶，对革兰氏阳性和阴性菌均有良好的抑制活性 第1 3 页共7 4 页 具有潜在生物活性的小分子杂环化合物的合成研究 州 h 2 n 文洲 幅 彬、= j 玲a 邺，毽一、e 沁勘 心岬：芏沁8 c nc - 心慨。：望拇8 c n 卧叱慨“：望耄卜- 一d 慨 s c h 知轴 缸 f i g u r e 6 k o l a v i 等人合成了不仅对大肠杆菌饵0 0 1 i ) 有良好的抑制作用，还对真菌黑曲 霉( a s p e r g i l l u sn i g e o 和渥曼青霉菌( p e n i c i l l i u mw o r t m a n n i ) 也有很好的抗菌活 性的咪唑并【2 ，1 - b 1 , 3 ，4 噻二唑衍生物【嘲( f i g u r e7 ) q 、q 、 q 啪刚：玲q 4 1轴c f i g u r e 7 张艳等人合成了对大肠杆菌c e l “) 和金黄色葡萄球菌( s 卸犯u s ) 都表现出良 好的抑制活性的咪唑并【2 ，1 - b 1 , 3 ，4 - 噻二唑衍生物【明( f i g u r e8 ) 5 r 为烷纂和芳摹取代蓐 f i g u r e 8 3 3 抗结核活性 k o l a v i s s ! 等人从合成出的大量咪唑并【2 ，1 b 】1 ，3 ，4 _ 噻二唑类化合物中筛选 出对h 3 7 r v 型结核杆菌( m y e o b a e t e r i u mt u b e r c u l o s i s ) 有良好抑制作用的化合物 ( f i g u r e 9 ) 8 螂芹r 螂膏 m 州 西北师范大学硕士学位论文 r 弋婚 c h r 8c y c t o h e x y l2 曲i y l 2 = t 抛e n y l ；r = l i b r f i g u r e 9 g a d a d 等将磺胺基、三氟甲基和其他活性基团引入咪唑并【2 ，1 m 1 , a ，年噻二唑 杂环体系中合成并筛选出一系列高抗痨和对h 3 7 r v 型结核杆菌有良好的抑制作用 活性的化合物【8 9 l ( f i g u r e1 0 ) 。 f i g u r e1 0 3 4 对酶的抑制活性 a n d r e a n i 等人通过研究发现不同取代基的昧唑并【2 ，1 - b 】1 ，3 净噻二唑类化合 物对霉的抑制活性不同，并且得到了具有抑制活性的化合物 9 0 1 ( f i g u r e1 1 ) r ：蔓3 卜勺r ：蔓r ：蔓0 卜q 钿 8 b9 r = c , z h 5 ，n c 3 h 7 n c 4 h 舢n c 5 h l l ，n c e h l a f i 印地1 1 第四节微波无溶剂有机合成 4 1 无溶剂有机合成 第1 5 页共7 4 页 也 q 静 毗b 静 具有潜在生物活性的小分子杂环化合物的合成研究 在自然科学的发展过程中，有机合成起着巨大的推动作用，它对人类的生产和 生活具有不可估量的意义。药物、化肥、人造纤维、洗涤剂、杀虫剂、保鲜剂、 染料以及具有各种性能的现代材料等，无一不是有机合成的产物。可以说当今国计 民生的各个方面、科学研究的不同领域都离不开有机合成的产品。一直以来，人 们已经形成了一种固定的思维模式，认为有机反应总是在溶液中进行，因为有机 溶剂能很好地溶解有机物，保证物料混合均匀、能量交换稳定。但是，有机溶剂 的毒性和不可回收已成了环境污染的主要源头，使人类社会的可持续发展受到极 大的威胁，这就使化学家面临新的挑战，要去探索、研究对人类健康和环境较少 或没有危害的绿色化学于是各国政府、学术界纷纷呼吁采取措旌从根本上预防 和控制污染。1 9 9 6 年，美国设立了“总统绿色化学挑战奖”，用来奖励利用化学 原理从根本上减少化学污染取得的成就有机合成作为化学合成的重要组成部 分，在绿色化学中居于举足轻重的地位，在绿色化学及其理念指导下，最终要实 现绿色合成。绿色有机合成是指采用无毒、无害的原料、催化剂和溶剂或无溶剂， 选择具有高选择性、商转化率，不生产或少生产副产品的对环境友好的反应进行 合成，其目的是通过新的合成反应和方法，开发制备单位产品污染系数最低、资 源和能源消耗最少的先进合成方法和技术，从合成反应入手，从根本上消除或减 少环境污染。无溶剂有机合成就是绿色有机合成的重要组成部分。因为它不使用 溶剂，而且在反应速度、产率、选择性方面，均优于溶液反应【9 1 。1 伽1 无溶剂有机合成反应【1 0 1 l 因其不使用溶剂，因而彻底避免了反应过程中溶剂 对环境的污染，同时又降低了生产成本；另外，由于没有溶剂的介入，它有着与 传统溶液反应不同的毅的分子环境，在固态时，反应物分子构象相对稳定，可利 用形成包结物、混晶、分子晶体等手段控制反应物的分子构型，尤其是通过与光 学活性的主体化合物形成包结物控制反应物的分子构型，实现对映选择性的不对 称合成，因而有可能使反应的速率、选择性和转化率得到提高；同时还可使产物 的分离提纯变得较为简单；另外这类反应可通过室温研磨、微波辐射、超声波辐 射、振荡和光照等简洁技术就可以实现。基于以上诸多优点，无溶剂有机合成反 应近年来得到了合成化学家的重视。 最近，t a n a k a p o z l 等对固相反应作了详细的综述，我国化学家在固态有机合成 方面也做了贡献，如臧洪俊等【删在t a n a k a 综述的基础上，也总结了近年来一些 第1 6 页共7 4 页 西北师范大学项士学位论文 典型的在固相条件下进行的反应。如偶联反应、缩合反应、重排反应、氧化还原 反应、加成反应、羰基化合物的保护和脱保护、亲核取代反应。因此，固态化学 涉及面很广，几乎可以涉及到各类反应，忻新泉等对固态反应的热力学分析后提 出，固态反应一旦发生将进行到底，若不计操作过程中的损失，产率将达到1 0 0 毫无疑问，固态合成的发展前景是诱人的。2 1 世纪的有机合成正朝着高选择性、 原子经济性和环境保护型三大趋势发展，即绿色合成方向发展 1 0 4 1 。 4 2 微波促进有机合成 微波是波长在l m m l m ( 频率3 0 0 g k 3 0 0 m h z ) 的区域内的一种电磁波， 其作为一种传输介质和加热能源已被广泛应用于各学科领域，如食品加工、药物 合成、橡胶和塑料的固化等1 1 嗍。最早发现微波可以加快有机合成反应的是美国 科学家v a n d e r h o f f 1