内分泌药理学PPT课件.ppt

BASICSCIENCE后者有甲巯咪唑和甲亢平。,甲硫氧嘧啶,丙硫氧嘧啶,甲巯咪唑,甲亢平,本类药物口服吸收迅速，生物利用度约为80%，2小时可达峰值，血浆蛋白结合率约75%，分布于全身，甲状腺浓集较多，能通过胎盘，乳汁中浓度也高。,硫脲类的主要作用是抑制甲状腺激素的合成，它并不抑制储存在腺泡内的甲状腺激素的释放，也不能拮抗甲状腺激素的作用，故须待储存的激素消耗到一定程度才能显示疗效。,1.甲状腺功能亢进的内科治疗2.甲状腺手术前准备,59,二碘及碘化物复方碘溶液（卢戈液），碘化钾/钠药理作用1.小剂量参与甲状腺激素合成2.大剂量碘产生抗甲状腺作用,60,机制：1）抑制蛋白水解酶抑制T3、T4释放2）影响酪氨酸的碘化和缩合抑制合成3）拮抗TSH促进腺体增生作用腺体缩小，变硬，利于手术特点：快而强,61,临床应用1、防治碘缺乏病2、甲状腺危象消除后及时停用碘剂（腺泡内碘离子浓度高到一定程度后，细胞摄碘能力即自动）3、甲亢术前准备术前2W,62,不良反应1、过敏反应2、慢性碘中毒3、诱发甲状腺功能紊乱,63,碘和碘化物,【药理作用】【应用】,常用复方碘溶液，又称卢戈氏液，含碘5%，碘化钾10%。也有单用碘化钾或碘化钠的，神农本草经记载用海带治“瘿瘤”，是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献。,大剂量碘剂有抗甲状腺作用，它可以抑制甲状腺激素的释放。,1.防治单纯性甲状腺肿2.处理甲状腺危象3.甲状腺手术前准备,64,三放射性碘131I药理作用甲状腺高度摄碘能力。射线，破坏甲状腺实质TH分泌，131I甲状腺内淋巴细胞产生抗体射线，体外测得，用于甲状腺功能测定,65,临床应用1、甲亢治疗不宜手术，手术后复发及硫脲类无效或过敏者2、甲状腺功能检查甲亢，摄碘率不良反应易致甲状腺功能低下，补甲状腺激素,66,四R阻断药机制：1、阻断R控制交感兴奋症状2、普萘洛尔和烯丙洛尔抑制外周T4脱碘成为T3临床用途：1、甲亢和甲状腺危象2、术前准备,67,Insulin&OralHypoglycemicAgents,抗糖尿病药物,68,糖尿病DiabetesMellitus，DM,是遗传因素与环境因素相互作用引起的内分泌代谢障碍性疾病。临床表现三多一少（多饮、多食、多尿，体重下降）和高血糖。,69,糖尿病分类,I型糖尿病II型糖尿病包括肥胖型、非肥胖型妊娠性糖尿病其他疾病相关型糖尿病葡萄糖耐量受损,占95%,美国NationalDiabetesDataGroup1980,70,消渴病长卿之疾,司马相如（字长卿）“长卿病消渴，壁立还成都。”_张正见“长卿未是真消渴，犹放沱江过锦城。”_李商隐“子虚何处堪消渴，试向文园问长卿。”_温庭筠杜甫诗：“我多长卿病”、“肺枯渴太甚”,71,糖尿病并发症,常见急、慢性感染、动脉粥样硬化、神经病变、肾及视网膜血管病变南史庾信周大将军襄城公墓志铭：“消渴连年，屡有相如之患；至于大渐，遂如范增之疾”,72,墨子曰：“譬如医者之攻人疾者然，必知疾之所自起，焉能攻之，不知疾之所自起，则弗能攻。”,73,发病机制,黄帝内经奇病论：此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。,74,孙思邈千金方,安身之本，必资于食；救急之速，必凭于药。夫为医者，当须先晓病原，知其所犯，以食治之，食疗不愈，然后命药。若能用食平疴、释情、遗疾者，方可为良工。世界范围内最早提出糖尿病重饮食疗法的先驱,75,子曰：“人有三死，而非由命也，己自取也；夫寝处不时，饮食不节，逸劳过度者，疾共杀之。”,76,糖尿病流行病学,病死率仅次于肿瘤、心血管病，每年死于DM者380万（1人/10s）。目前全球有DM病人2.39亿，中国超过4000万，发病率2.8，年增新发病人近百万。死于心血管病危险因子DM病人为非DM病人的3.5倍，截肢几率DM病人为非DM病人的3.5倍，心、脑、肾血管病变占DM病人死亡原因的70以上,77,世界糖尿病日标志,78,79,ThethemeofWorldDiabetesDay,2017:Womenanddiabetes-ourrighttoahealthyfuture2016:EyesonDiabetes2015:DiabetesinOccupationalEnvironment,80,ThethemeofWorldDiabetesDay,2014:Healthylivinganddiabetes2013:Diabetes:Healthyeatingbeingswithbreakfast2012:Diabetes:protectourfuture2011:Actondiabetes.Now!2010:Letstakecontrolofdiabetes.Now!2009:Diabeteseducationandprevention20072008:DiabetesinChildrenandAdolescents2006:Diabetesinthedisadvantagedandthevulnerable,81,ThethemeofWorldDiabetesDay,2005:DiabetesandFootCare2004:DiabetesandObesity2003:DiabetesandKidneydisease2002:ReducingtheBurden:YourEyesandDiabetes2001:ReducingtheBurden:DiabetesandCardiovascularDisease2000:DiabetesandLifestyleintheNewMillennium1999:TheCostsofDiabetes,82,ThethemeofWorldDiabetesDay,1998:DiabetesandHumanRights1997:GlobalAwareness:OurKeytoaBetterLife1996:InsulinforLife!1995:ThePriceofIgnorance1994:DiabetesandGrowingOlder1993:GrowingUpwithDiabetes1992:Diabetes:AProblemofAllAgesinAllCountries1991:DiabetesGoesPublic,83,84,胰岛素Insulin,药理作用：脂肪分解，FFA和酮体生成，FA和葡萄糖转运糖原合成和贮存，葡萄糖酵解，糖异生氨基酸转运，核酸、蛋白质合成，蛋白质分解HR，心肌收缩力，肾血流,85,临床应用,糖尿病内科治疗糖尿病并发症合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病细胞内缺K+,86,不良反应,低血糖反应过敏反应胰岛素抵抗脂肪萎缩或增生,87,低血糖表现：轻出汗、头晕、不安、饥饿、心率重精神错乱、震颤、惊厥、昏迷原因：胰岛素过量、未按时吃饭、吃饭过少、活动量治疗：轻吃点东西或喝点糖水重立即静脉注射50葡萄糖,88,过敏反应表现：局部红肿、瘙痒、红斑全身血管神经性水肿、荨麻疹原因：常用胰岛素是牛胰岛素，有抗原性治疗：轻症用抗组胺药重症改换部位、换猪胰岛素,89,机体对胰岛素的敏感性降低，分为两型：急性耐受性慢性耐受性,胰岛素耐受性,90,急性耐受性由于并发感染、创伤等应激状态，血中抗胰岛素物质（如糖皮质激素）；或酮症酸中毒，体内产生酮体和脂肪酸外周组织对葡萄糖的摄取和利用治疗：消除诱因，增大剂量,91,慢性耐受性体内产生抗胰岛素受体抗体或胰岛素受体数目对抗胰岛素的作用。治疗：可改用高纯度胰岛素，换用人胰岛素或改用口服降血糖药。,92,脂肪萎缩或增生主要见于多次注射部位，高纯度制剂则很少见。女性多于男性。,93,胰岛素增敏剂Insulinsensitizor,罗格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone曲格列酮troglitazone环格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone,94,药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善脂肪代谢防治2型糖尿病心血管并发症改善胰岛细胞功能,胰岛素增敏剂,95,临床应用胰岛素抵抗、2型糖尿病不良反应嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮在极少数高敏人群有明显肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡。,胰岛素增敏剂,96,磺酰脲类Sulfonylureas,甲苯磺丁脲tolbutamide氯磺丙脲chlorpropamide格列苯脲glyburide格列吡嗪glipizide格列美脲glimepiride格列齐特gliclazide,第一代,第二代,第三代,97,磺脲类药物的前世今生,1942年，法国一名医师在用磺胺药治疗伤寒患者时，发现患者出现严重低血糖反应。他同校的药理学家用狗进行了试验，发现磺胺药能够使狗的血糖水平下降。进一步的试验发现磺胺药通过胰岛发挥降糖作用。1955年，科学家试验一种新型的磺胺药时，发现该药会引起出汗、震颤这些严重的低血糖反应。后来研究出结构上与磺胺类相似的第一代磺脲类降糖药，并成为治疗2型糖尿病的关键药物。1966年，第二代磺脲类药物被发现并且广泛应用至今，成为糖尿病治疗领域的重要药物。,98,各种磺脲类药物的特点,第一代磺脲类药物，目前基本被淘汰。第二代磺脲类药物，是目前2型糖尿病治疗领域的重要组成部分，国内常用的药物有：格列本脲、格列美脲、格列吡嗪(普通片或控释剂)、格列齐特(普通片或格缓释片)、格列喹酮。第二代磺脲类药物的作用机制都是一样的，都是通过促进胰腺分泌胰岛素而发挥降糖作用的，但是在用法用量、作用时间，半衰期、代谢排泄途径等方面有所不同。,99,各种磺脲类药物的特点,1短效制剂格列吡嗪和格列喹酮是作用时间较短，是短效制剂为了延长作用时间，格列吡嗪可以做成控释片，控释片使药物按照预定的速度释放，减少服药次数，也有利于药物浓度的维持和减少低血糖反应的发生。,100,各种磺脲类药物的特点,2中效制剂格列齐特作用时间相对短效制剂长，一日口服2次。做成缓释片可以延长作用时间，减少服药次数，一日1次即可。3长效制剂在磺脲类药物中，目前比较常用的长效制剂是格列美脲，作用时间可以持续24h。一日口服一次。格列本脲作用时间长，因为容易引起低血糖，目前应用较少。,101,药理作用,1.降血糖作用机制：刺激胰岛细胞释放胰岛素降低血清糖原水平增加胰岛素与靶组织结合能力2.抗利尿作用3.抗凝血作用,102,临床应用：胰岛功能尚存且单纯饮食控制无效的II型糖尿病；尿崩症不良反应：皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛，也可致肝损害。较严重者为持久性低血糖，常因用药过量所致。,磺酰脲类,103,磺脲类药物的副作用,1低血糖2体重增加3其他,最常见不良反应为低血糖症，增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有:高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。其中格列本脲因为半衰期长，主要经过肾脏代谢，最容易出现低血糖。其次要警惕格列美脲。短效制剂格列吡嗪和格列喹酮因为作用时间短，较为安全。但需要注意无论哪种磺脲类药物，因其促进胰岛素分泌，使用时都要防止出现低血糖。,磺脲类药物可以促进胰岛素的分泌，胰岛素是促进能量储存的激素，这可能间接使体重有所增加。在各种磺脲类药物中，格列吡嗪控释片和格列美脲增重作用不明显。,其他少见的副作用有恶心、呕吐、胆汁淤积性黄疸、肝功能异常、白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、光敏性皮疹等，这些副反应发生几率不高。,104,可能掩盖心脏病征兆,一般心肌梗塞病人的心电图会有ST段上移，这一标志是心梗的重要诊断标准。有研究报道，约近一半服用磺酰脲类的病人，发生心梗时其心电图ST段无上移。,105,磺脲类药物的选用原则,1非肥胖2型糖尿病的一线用药但超重或肥胖不是其禁忌症。2老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮，避免应用格列本脲。3磺脲类药物禁用于肝功能不全及失代偿期肝硬化患者；轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮，其他不主张应用。4病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物（格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片）。,106,如何正确服用磺脲类药物？,1磺脲类药物是促进胰岛素分泌的，吃饭后需要更多的胰岛素帮助降低血糖。因此磺脲类药物需要饭前服用。2告诉患者不要随意变化服药的数量，在血糖不平稳的时候要注意咨询医生。3如果刚刚吃过饭，或者吃饭时间少于2h内，忘记服药，可以按照平时的剂量服用。如果时间已经超过2h，最好根据血糖监测情况决定如何服用及服用多少剂量合适，告诉患者不可漏服后下一餐加倍补服。,107,磺脲类药物的“失效”和预防,在人群中大约有超过10%的人服用磺脲类药物血糖不会下降，即药物对这部分人群“无效”；还有部分人群，起初用药有效，但随后，降糖效果大打折扣。所以服用磺脲类药物，需要定期规律检测血糖，注意是否出现药物失效。如果服用这类药物后血糖不能够良好控制，始终居高不下，就提示“失效”。1磺脲类药物原发性失效患者在开始使用磺脲类药物治疗时血糖就不能控制(空腹血糖大于13.9mmol/L或空腹血糖下降小于1.1mmol/L),108,磺脲类药物的“失效”和预防,2磺脲类药物继发性失效初始疗效良好，但其后疗效减弱或消失。年发生率5%10%，10年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素。继发失效主要原因为细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。3如何防止药物继发性失效联合用药可减少继发性失效的发生率。常用的联合方式有磺脲类药物和双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用。证据表明，及时联合应用格列酮类可显著减少磺脲类继发失效。在降糖药联合应用中，原则是不同作用机制的降糖药可以联用，作用互补，疗效增强。但同类作用机制的药物不主张联合。,109,双胍类Biguanides,甲福明（二甲双胍）metformin苯乙福明（苯乙双胍）phenformin,迄今为止