（应用化学专业论文）嘌呤26位取代衍生物的合成.pdf

摘要 嘌呤衍生物是一类很重要的药物中间体。本论文以鸟嘌呤为原料制备出多种 嘌呤衍生物，对影响反应的多种因素进行了较为系统的研究。 以鸟嘌呤为原料，与乙酸和乙酐在1 3 5 1 2 下反应生成n 2 9 二乙酰基鸟嘌呤， 收率达9 5 6 。n 2 9 - - - 7 , 酰基鸟嘌岭经五氯化磷氯化，氢氧化钠水解生成2 一 氨基一6 氯嘌呤，通过卤素交换反应生成2 - 氨基- 6 卤代嘌呤衍生物，使用g u a s s 9 8 程序对4 种2 氨基石卤代嘌呤进行了量子化学的计算，得出4 种嘌呤衍生物的 反应活性。以2 氨基6 卤代嘌呤衍生物和醇钠为原料，在有机溶剂d m f 或相应 的醇中回流，通过烷氧基化反应生成2 氨基一6 一烷氧基嘌呤衍生物。以2 - 氨基一6 - 卤代嘌岭衍生物为原料，与硫代苯甲酵反应生成2 - 氨基- 6 - 苯甲巯基嘌呤，然后 在有机溶剂中与胺类化合物反应生成2 氨基一6 一胺类基团取代嘌呤衍生物，通过 量子化学的计算得出2 氨基6 苯甲巯基嘌呤c 6 位的反应活性明显优于2 一氨基 - 6 卤代嘌呤c 6 位的反应活性。以2 氨基嘌呤衍生物为原料，使用亚硝酸纳，通 过重氮化反应生成2 卤代嘌呤衍生物，通过量子化学的计算，研究了嘌呤c 6 位 取代基团对重氮化反应的影响，嘌呤6 位推电子基团的存在降低了嘌呤环2 位碳 上的电子荷密度，重氮盆被氯和溴取代时可以得到更高的收率拉电子基团的存 在可以使重氮盐被碘和氟取代时得到更高的收率。以6 一氯嘌呤衍生物为原料，和 干燥的k f 在干燥的d m s o 溶剂中1 8 0 c 下发生卤素交换反应生成2 一氟嘌呤衍生 物，以6 溴嘌呤衍生物为原料，和干燥的三氟乙酸钠，c u i 在干燥的d m f 溶剂 中1 6 0 下反应生成6 三氟甲基嘌呤衍生物，以6 氯嘌呤衍生物为原料，和干燥 的三氟乙醇钠在干燥的d m s o 溶剂中1 6 0 c 下反应生成6 一三氟乙氧基嘌呤衍生 物。 选择稻草芽孢杆菌( b a c i l l u ss u b t i l l i s ) 、黑曲酶( a s p e r g i l l u sn i g e r ) 和热带假丝 酵姆( c a r d i d a t r o p i e a l s ) 3 种细菌，将3 种细菌置于恒温箱中培养7 2 h 。将实验所得 嘌呤化合物溶解于质量浓度为1 的氢氧化钠水溶液中，通过测量抑菌圈直径的 大小来测试了所有所得嘌呤衍生物的抑菌活性。 关键词：嘌呤，取代，合成，氟，三氟甲基，三氟乙氧基，抑菌活性 a b s t r a c t p r i 缸ed e r i v a t i v e sa r eak i n do fi m p o r t a n ts e m i - p h a r m i co fn u c l e o t i d e d u r i n gt h i s p a p e r , l o t so fp u r i n ed e r i v a t i v e sa l es y n t h e s i z e df r o mt h em a t e r i a lo fg u a n i n e t h e f a c t o r st h a tc a l li n f l u e n c er e a c t i o nr r es t u d i e db yt h en u m b e r s g u a n i n ea st h er a wm a t e r i a l ，d u r i n gt h ea c e t i ca c i da n da c e t i ca n h y d r i d e ， n 2 9 - d i a c e t y l g u a n i n ea r ep r e p a r e du n d e rt h ec o n d i t i o no f1 3 5 c t h ey i e l di s9 5 6 t h r o u g hc h l o r i d i z a t i o na v dh y d r o l y z a t i o n , 2 - a m i n o 6 - c h l o r o p u r i n ei sp r e p a r e d ，t h e n ， t h r o u g hh a l o g e ne x c h a n g i n g ，2 - a m i n o 一6 - h a l o g a n p u r i n e d e r i v a t i v e sa l ep r e p a r e d t h r o u g ht h ec a l c u l a t i o no fq u a n t u mc h e m i s t r yb yt h ep r o c e d u r eo fg u a s s 9 8 ，t h e r e a c t i o na c t i v i t yo f t h ef o u rp u r i n ed e r i v a t i v e sh a sb e e nc o m eo u t 2 - a m i n o - 6 - e h l o r o - p u r i n ea st h el a wm a t e r i a l ，d u r i n gt h eo r g a n i cs o l v e n to fd m f , t h r o u g ha l k o x y l a t e r e a c t i o n , 2 - a m i n o - 6 一a l k o x y p u r i n ed e r i v a t i v e sa r ep r e p a r e d 2 - a m i n o 6 一c h l o r o p u r i n ea s t h er a wm a t e r i a l ，d u r i n gt h eo r g a n i cs o l v e n to f d m f , 2 - a m i n o 6 一a m i n o g r o u p s u b s t i t u t e p u r i n ed e r i v a t i v e sa r ep r e p a r e d 2 - a m i n op u r i n ed e r i v a t i v e sa st h er a wm a t e r i a l ，u s i n g n a n 0 2 ，t h r o u g hd i a z 0 1 ；7 a t i o n , 2 - h a l o g e n p u r i n e d e r i v a t i v e sa r ep r e p a r e d t h e c a l c u l a t i o no f q u a n t u mc h e m i s t r yb yt h ep r o c e d u r eo f g u a s s 9 8s h o w st h a tt h ee x i s t i n g o fe l e c t r o n - d o n a t i n gg r o u pi nc 6c a l lm a k et h es u b s t i t u t i o nb yb r o m i n ea n dc h l o r i n ee a s i e ra n d g e th i g h e ry i e l d ，a n di ta l s os h o w st h a tt h ee x i s t i n go fe l e c t r o n a c q u k e dg r o u p si nc 6 c a l lm a k et h es u b s t i t u t i o nb yi o d m ea n df l u o r i ne a s i e ra n dg e th i g h e ry i e l d 6 - c h l o r o p u r i n e d e r i v a t i v e sa st h el a wm a t e r i a l ，6 - f l u o r o p u r i n ed e r i v a t i v e sa r ep r e p a r e du n d e rt h e c o n d i t i o no fd r yd m s oa n dd l yk f 6 - b r o m o p u r i n ed e r i v a t i v e sa st h er a wm a t e r i a l ， 6 - t r i f l u o r o m e t h y l p u r i n ed e r i v a t i v e sa r ep r e p a r e du n d e rt h ec o n d i t i o no fc l r yd m f a n d d r y n a o o c c f 3a n dc u i 6 - c h l o r o p u r i n ed e r i v a t i v e s a s t h er a w m a t e r i a l ， t r i f l u o r o e t h o x y l p u r i n ed e r i v a t i v e sa r ep r e p a r e du n d e rt h ec o n d i t i o no fd r yd m fa n d d r yn a o h 2 c c f 3 b a c i l l u ss u b t i l l i s ，a s p e r g i l l u sn i g e ra n dc a r d i d at r o p i c a la r es e l e c t e dt o t e s tt h e f u n g i c i d a la c t i v i t i e so fp u r i n ed e r i v a t i v e s p u r i n ed e r i v a t i v e s w a sc o n f e c t e dt o s o l u t i o no f3 + 1 0 5e c m lb ys o d i u mh y d r o x i d es o l u t i o n ( 1w e i g h t i nw m e 0 ，a n dt h e n m e a s u r e dt h ed i a m e t e ro ff u n 垂s t a t i cc i r c l e k e y w o r d s ：p a l m e s u b s t i t u t e s y n t h e s i s f l u o r i n e t r i f l u o r o m e t h y l t r i f l u o r o e t h o x y lf u n g i c i d a la c t i v i t i e s 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 研究生签名：年月 日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：年月 日 南京理工大学博士论文嗫岭2 ，6 位取代衍生物的合成 1 引言 1 i 嘌呤化合物简介 嘌呤是由一个嘧啶环和一个咪唑环稠合而成的，为无色晶体，其分子结构 式为： 67 n s n 3 9 嘌呤本身不存在于自然界中，但其衍生物( 也常称为嘌呤碱) 在自然界分 布很广，如腺嘌呤和鸟嘌呤是核酸的组成部分。嘌岭体系【ij 包括天然和合成两 大类物质，其中最常见的嘌呤衍生物有咖啡碱、茶碱、腺嘌呤、鸟嘌呤、2 ，6 一 二氨基嘌岭、6 一巯基嘌呤、2 一氨基一6 一氯嘌呤，2 ，6 - - - 氯嗓呤等。随着近年来 全世界制药工业前所未有的发展，与之相关的医药中间体的研究开发任务艰巨。 有资料报道【z j ：为了满足国内化学原料生产的需要，每年我国需花费3 0 0 0 万美 元进口各种中间体5 0 0 0 t 以上，医药中间体不仅在国内有广阔的应用前景，且 在国外也有潜在的市场。近年来在国外开发的一些高效、性能好的医药、农药 新品种，大都引进了杂环结构，其生物活性能明显提高，主要杂环有眯唑、噻 唑、吡啶、三唑、嘧啶和嘌呤等。同时，由于嘌呤在生物学上的重要性和药物 化学家对抗肿瘤和抗病毒( 尤其是抗艾滋病) 药剂的研制研究，嘌呤化学发展 迅速，因此嘌呤类衍生物是一种应用广泛的重要的医药中间体。 嘌呤衍生物是一类很重要的抗病毒药物中间体，经研究表明，在嘌呤环的 2 ，6 或8 位碳上以碳一碳键的形式引入某些取代基团后，所得的嘌呤衍生物具 有抗病毒，抗癌和降血压等重要的生物医学活性 2 4 1 。腺嘌呤和鸟嘌呤是d n a 和 r n a 的重要组分，嘌呤类抗肿瘤药物通过抑制d n a 合成中所需的叶酸、嘌呤等， 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代 谢药物的结构与代谢物很相似，且大多数抗代谢药物是将代谢物的结构作细微 改变而斜“。例如利用生物电子等排原理，以f 或c h 3 代替h ，一s 或一c h 2 代 替o ，一n h 2 或一s h 代替一o h 等。嘌呤类抗代谢药物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤 的衍生物。其中以鸟嘌岭衍生物为医药中间体制得的药物对癌症、艾滋病、自 血病等具有特殊的功效，从最早出现的阿昔洛韦，到后来陆续出现的更昔洛韦、 法昔洛韦、缬更昔洛韦、阿巴卡韦、氟达拉宾等药物在临床上都有广泛的应用。 第一章引言博士论文 1 2 嘌呤化合物母环分子修饰的合成现状 从嘌呤环的结构式中可以看出：嘌呤环中可以发生取代的位置只有4 个， 即2 ，6 ，8 ，9 四个位置，其中，嘌呤环的9 号位接入糖基，从而合成核苷类药 物，嘌呤母环中可以作为分子式修饰的位置只有2 ，6 ，8 三个位置，因此，嘌 呤环的2 ，6 ，8 三个位置的分子式修饰一直是人们研究嘌呤类化合物的重点。 1 2 1 嘌呤2 位取代衍生物的合成 1 2 1 1 卤素取代衍生物的合成 卤素取代的嘌呤衍生物是非常重要的药物中间体，在嘌呤环引入卤素之后 可以通过很多反应引入其他具有生物特性的基团。在自然界中广泛存在的嘌呤 是鸟嘌呤和腺嘌呤，其中，鸟嘌呤是2 氨基6 羟基嘌呤。因此，通过鸟嘌呤及 其类似衍生物的重氮化反应可以合成2 位卤索取代的嘌呤衍生物。其中合成 c l ，b r 和i 的重氮化反应属于自由基取代的反应，最早的合成路线是通过传统的 重氮化反应即酸性条件下亚硝酸钠法合成，但是由于嘌呤环中含氮的位置比较 多，使用此方法合成时副反应比较多，杂质不容易分离，产品收率低。p a u l a f 和m o m sj r 等人于2 0 0 2 年提出使用i s o p e n t y ln i t r i t e 和c h 2 x 2 在有机溶剂中 的重氮化方法【弘1 3 】，其合成路线如下： h ( a ) ：c h 2 x 2 i s o p e n t y ln i t r i t e ，x = c 1 ，b r , i 图1 2 1 1 12 位卤代嘌呤衍生物的合成路线 运用这种方法合成2 位卤素取代嘌呤衍生物的优点是：产品收率高和反应所发 生的副反应少。但是相对于传统的重氮化方法，这条路线的成本大大提高，同 时，反应中反应温度一般为3 0 8 0 ，因此反应中也会生成部分淡红色的偶 氮化合物。嘌呤环6 位取代基团是拉电子基团时产品的收率要高于6 位是推电 子基团。同时，2 位生成c 1 ，b r , i 取代衍生物时产品的收率依次为：c l b r i 。 嘌呤环2 位通过重氮化引入f 时有两种方法，一是i a n r 1 1 4 1 和n a t h a n a e ls g 1 1 5 1 等人研究的使用亚硝酸钠和f i b f 4 ，这是因为重氮化发生离子取代时，h b f 4 中交换的离子不是f 离子，而是b f 4 , 由于b f 4 强烈的亲核性能，很容易发生离 子取代反应，生成的氟硼酸重氮盐在加热的条件下释放出b f 3 和n 2 从而合成出 2 位氟取代嘌呤衍生物。其合成路线如下： 2 艮 n卜nk 艮 n卜，硒 南京理工大学博士论文嘌呤2 。6 位取代衍生物的合成研究 h 2 n ( b ) n a n o d i - i b f 4 ( c ) 6 0 h f p y r i d i n e ，t e r t - b u t y ln i t r i t e ( t b n ) 图1 2 1 1 22 位氟代嘌呤衍生物的合成路线 这条路线操作简单，产品的收率和含量高，同时成本也低，唯一的缺点是重氮 化反应时需要极低的温度，常用的冷却手段不实用。二是s v j e t l a n ap 0 0 等人使 用的h i ：嘧啶和叔丁基亚硝酸酯合成，这条路线反应条件更为苛刻，重氮化反 应需要在5 0 c 的条件下进行，同时，产品的收率也不如第一条路线。选择第二 条路线时，6 位推电子基团相比较拉电子基团更加有利与反应的进行，而第一 条路线中6 位拉电子基团更为有利于反应的进行。 1 2 1 2 生成胺类化合物的反应 在嘌呤环的2 位通过c - n 键引入取代基团是一类很重要的反应，反应所生 成的嘌岭衍生物具有非常好的生物活性，大多2 胺取代嘌呤衍生物可以直接应 用于医药行业中。在嘌呤环引入胺的方法都是通过胺类化合物与2 位卤素取代 嘌呤衍生物在有机溶剂中加热反应而生成 1 1 - 1 4 , 1 9 】。其合成路线如下： n 卜l t i 且 n 是 r 2 1 一 ( d ) ：r 2 t r 2 2 n h ，o r g a n i cs o l v e n t , r e f l u x 图：1 2 1 22 位胺类基团取代嘌呤衍生物的合成路线 1 2 1 3 生成硝基化合物的反应 在嘌呤环的2 号位引入的硝基官能团被证实是一个具有多种生物活性的官能 团，在嘌呤环的2 号位引入硝基能够显著的提高嘌呤6 号位的反应活性【2 0 】。同时， 2 硝基嘌呤对核苷的合成还显示出了很好的选择性，硝基作为一种活性基团也可 以被多种官能团取代，因此，2 硝基嘌呤是一类很重要的中间体【2 1 1 。在嘌呤环引 入硝基最早是d e g h a t i ，p y f 等人提出的由2 氨基嘌呤通过氧化的方法引入圈， 这种方法只能将反应停留在n h o h 阶段。b o r i s 等人最近提出了通过t b a n ( 四 艮 n卜￥硒 等 艮 n卜￥硒 n沁zk 第一章引言 博士论文 丁基硝酸胺) 一t f a a ( 三氟乙酸酐) 的硝化体系硝化制得2 硝基嘌呤的方法唧。 其合成路线如下： c l 图1 2 1 3 ：2 位硝基嘌呤取代衍生物的合成路线 其硝化反应中硝酰阳离子产生的机理如下： b u 4 n n 0 3 + ( c f 3 c o ) 2 0 ；= b u 4 n + c f 3 c 0 2 。+ c f 3 c 0 2 n 0 2 c f 3 c 0 2 n 0 2 ；= c f 3 c 0 2 + n 0 2 + c f 3 c 0 2 n 0 2 q r = = 兰c f 3 c 0 2 + n 0 2 这条合成路线的选择性和收率都非常高，同时反应过程中没有大量废弃物 的出现，也是一条非常环保的路线。但是这条路线相比较于传统的混酸硝化成 本高出很多，而且并没有解决硝化反应中催化剂酸的问题。 1 2 1 4 生成烷基的反应 在嘌呤环的2 号位以c - c 键的形式引入烷基尤其是芳基是人们研究的重点， 所合成出的嘌岭衍生物大都具有很好的生物活性。v i r 西l l i eb 【2 4 】等人使用2 一碘代 嘌呤作为原料通过烷基化反应生成，其合成路线如下： i ( e ) ：o i o d op h e n o l ，p d ( p p h 3 ) 4 ，c u l ，t h f ，( b u ) 3 s n 图1 2 1 4 ：2 位烷基嘌呤衍生物的合成路线 在这条通过s t i l l e 偶合反应引入烷基的反应时，对嘌呤环的n 9 位要求非常高， 为了促进反应的发生，当硒为h 时，需要引入保护基团，一般通过嘌呤化合物和 四氢吡喃反应。引入的保护基团在普通的条件和反应过程中是不会除掉的，但是 最终可以通过离子交换树脂和乙醇溶剂除去。 4 n 心n i 酗 nni码 nni码 n 心n l 岛 南京理工大学博士论文 嘌呤2 ，6 位取代衍生物的合成研究 1 2 2 嘌呤6 位取代衍生物的合成 1 2 2 1 生成卤素的反应 在嘌呤环的6 位碳原子上引入某些取代基团所得衍生物具有抗病毒，抗癌 和降血压等重要的生物医学活性，自然界中的嘌呤主要以黄嘌呤( 或6 羟基嘌 呤) 的形式存在，并且是工业上可得的。为了制得所需的嘌呤衍生物，通常先将 6 一羟基嘌呤转化成6 一卤代嘌呤，再还原脱除卤原子，然后通过各种反应制得各 种嘌呤衍生物。因此，6 一卤代嘌呤应用极为广泛。主要用作医药中间体。对嘌 呤化合物的研究最早也是从研究嘌呤6 位的卤代反应尤其是2 一氨基一6 一氯嘌呤 的合成。最早合成2 一氨基- 6 - 氯嘌呤的方法是用鸟嘌呤氯气喷雾法合成1 2 5 1 ，通 过鸟嘌呤与五硫化磷反应，在嘌呤环的第六位上引入巯基，再用氯气喷雾，使 得到鸟嘌呤的6 一氯衍生物。或者使已引入巯基的鸟嘌呤( 2 一氨基一6 一巯基嘌呤) 先与甲基碘反应得到6 一甲硫基衍生物后再用氯气喷雾即得2 一氨基一6 一氯嘌呤。 这是最早的合成方法。所使用的五硫化磷的分解产物会产生强烈气味，污染环 境，且因硫代鸟嘌呤不稳定，较危险。随后出现了使用鸟嘌呤与磷酰氯在相转 移催化剂( 如季胺盐) 存在下反应，将反应混合物用氯氧化钠溶液中和，再用乙 酸乙酯萃取制备2 一氨基一6 一氯嘌呤 2 6 - - 2 7 1 。这种合成方法工艺简单，操作方便， 反应时间较短，一般为l h 6 h ，未反应的物料可以回收利用。但因鸟嘌呤的低 溶解性使产物的收率较低，仅为3 0 4 2 。目前使用的是鸟嘌呤与n ，n 一二 甲基甲酰胺或n ，n 一二乙基苯胺在氯化剂存在下反应得到中间产物后再经水解 便得2 一氨基- 6 - 氯嘌呤【2 钔。此种方法收率较高，应用较多。也有鸟嘌呤先用乙 酐酰化制得2 ，9 - - 酰基鸟嘌呤后再氯化。鸟嘌呤先与乙酐在冰醋酸存在下酰 化制得2 ，9 一二酰基鸟嘌呤，水洗干燥后与磷酰氯在相转移催化剂存在下反应， 再通过水解脱掉酰基，过滤水洗干燥便得2 一氨基一6 一氯嘌呤，这种合成方法工 艺简单，反应时间短。特别是产品收率较高，为5 5 7 5 ，所以是条较合理 的合成路线。 对于在嘌呤环c 6 位引入其他卤素一般是通过卤素交换反应制备6 位卤代嘌 呤【2 9 】，其合成路线如下： r ( 0 ：p o c l 3 _ d m f 艮 n卜z-硒 n卜z_码 第一章引言博士论文 n p r s 虬 甲 r 2 i r 2 r 9 x x = b r , l ( g ) ：h x o r g a n i cs o l v e n t 图1 2 2 1 ：6 位卤代嘌呤衍生物的合成路线 其中通过卤素交换反应制备6 氟嘌呤衍生物时所需要的反应条件比较苛刻， 文献中报道：首先使用6 氯嘌呤衍生物和三甲胺在7 8 c 的条件下搅拌成盐，而 后所得化合物在d m f 溶剂中与k f 在1 2 0 c 的条件下反应合成目标化合物，整个反 应过程需要在绝对的无水无氧条件下进行。合成路线如下： 1 2 2 2 生成胺类化合物的反应 在嘌呤环的c 6 位引入胺类基团是一类很重要的反应，其引入基团的方法 可以分为两种，一种是以6 位卤代嘌呤为原料，和在嘌呤环的c 2 位接入胺类 基团的方法是一样的，都是通过6 氯嘌呤或6 溴嘌呤和氨基化合物在有机溶剂 中回流反应而生成【3 3 1 。其合成路线如下： n p r 8 n i r 9 r 6 1 肛 n ( d ) ：r 2 1 r 2 2 n h ，o r g a n i cs o l v e n t ，r e f l u x 图1 2 2 2 1 ：6 位胺类基团取代衍生物的合成路线 这种方法中反应条件相对温和，收率相对较高，但是所用原料成本较高。 还有一种是以6 位羟基取代嘌呤为原料，在一定的反应条件下生成目标化合物 。其合成路线如下： 6 r n v h 0 h n n c p h 3 多 譬 ( 1 1 ) ：1 h m d s a2 t r c i m e c n a3 n h 3 h 2 0 ( i ) ：1 i m i d a z o l e p h a p 1 2 i p r 2 n e t t o l u e n e a2 h o a c h 2 0 a3 n a o h h 2 0 c 0 2 图1 2 2 2 2 ：6 位胺类基团取代衍生物的合成路线 n卜z-码 南京理工大学博士论文嚷峥2 ，6 位取代衍生物的合成研究 由反应条件可以看出：这条反应路线条件比较苛刻，两步总收率在5 0 左 右，但是这条路线的选择性比较好。反应过程中，当嘌呤环的r 2 取代基团为氨 基时，在反应过程中的第一步对氨基也会进行保护，当嘌呤环的r 2 不是氨基和 硒不是h 时，在嘌呤环的c 6 位引入胺类基团时则不需要在进行第一步反应。 文献中报道【3 l 。2 j ，以2 ，6 - 二卤代嘌呤为原料，在嘌呤环的2 ，6 位同时引 入胺类基团时，基团引入的先后顺序是非常重要的，研究发现，在嘌呤环的2 ， 6 位为同一种卤素在引入同种胺类基团时，首先发生反应的是嘌呤环的6 位。 但是如果只需要在2 ，6 位的一个位置引入胺类基团，以上的两种方法就显得非 常重要。如果只需要在嘌呤环的c 6 位引入胺类基团，虽然反应先发生在嘌呤 环的6 位，但是实际反应过程中会有一些6 位胺类基团取代的产品生成，如果 选择不同的反应原料，则可以很好的解决反应过程中的选择性问题。 1 2 2 3 生成醚类化合物的反应 在嘌呤环的c 6 位引入醚类化合物主要分为氧醚类化合物的合成和硫醚类 化合物的合成。 1 2 2 3 1 生成氧醚类化合物的反应 在嘌呤环的c 6 位引入烷氧基所生成的嘌呤6 位烷氧基取代化合物具有很 好的生物活性。目前在嘌呤6 位引入烷氧基的方法有两种。第一条路线是使用 6 羟基嘌呤与吡啶成盐，再在醇和三乙胺的体系中搅拌合成目标化合物i 5 1 ，合 成路线如下： r 0 ) r 2 n 心 旦 n i r 2 i r 9 ( i ) ：hc l p h p o c l 2 p y ( k ) ：r o h e t 3 n 图1 2 2 3 1 1 ：6 位氧醚类基团取代嘌呤衍生物的合成路线 这条路线的总收率在5 0 e 左右，由在条路线可以看出：这条路线的反应条 件比较苛刻，同时所用原料的毒性较大，产品的收率相对较低，但是这条路线 7 n 夕n i 硒 n n i 硒 第一章引言博士论文 的选择性较好，反应中的副产物比较少。当嘌呤环的2 位取代基团是氨基或者 嘌呤环的9 位取代基团是h 时，反应首先需要解决2 ，9 位的基团保护，一般 酰化反应对氨基进行保护。第二条路线是使用6 卤代嘌呤和醇钠在相应的醇或 者极性非质子溶剂中反应合成目标化合物【3 6 1 ，合成路线如下： r 且 r 2 n p r 8 n i r o ( i ) ：r o n a d m f a 图1 2 2 3 1 2 ：6 位氧醚类基团取代嘌呤衍生物的合成路线 这条路线的反应条件比较温和，收率在5 0 9 0 之间，相对较高。同时产 品的副反应几乎没有，也无污染物的生成。醇钠的制备是利用相应的醇和钠反 应生成，保存非常困难，同时在反应过程中有氢气放出，在实验室进行小型合 成过程比较合适，在大生产中如果使用这条路线比较危险。同时，这条路线也 是进行嘌呤环2 位引入烷氧基的方法。 当嘌呤环的2 ，6 位都是卤素时，反应首先在嘌呤环的6 位发生，当嘌呤环 的6 位反应结束以后再在嘌呤环的2 位发生反应。但是如果需要在嘌呤环的2 ， 6 位进行选择性反应时，一般在嘌呤环的6 位使用第一条反应路线，在嘌岭环 的2 位使用第二条反应路线。 1 2 2 3 2 生成硫醚类化合物的反应 在嘌呤环的c 6 位以c s 键引入活性基团所生成的嘌呤核甘类药物在医学 中已经被证明对乙型肝炎和爱滋病具有非常好的药物活性，因此，对嘌呤环c 6 位硫醚类化合物的合成研究引起了人们越来越多的兴趣。目前对嘌呤环c 6 位 硫醚类基团的引入的方法有两种，第一条路线是以6 羟基嘌呤为原料的反应【3 7 1 ， 其合成路线如下： o h n( m ) 心! vr 2 k 2 硒 n v p - 9 ( m ) ：( c f 3 c o ) 2 0 ，p y r i d i n e h s c h 3 c n c h 3 n h 2 图1 2 2 3 2 1 ：6 位硫醚类基团取代嘌呤衍生物的合成路线 南京理工大学博士论文 嘌呤2 ，6 位取代衍生物的合成研究 这条合成路线的产品收率在6 0 7 0 之间，相对不高，反应条件比较苛刻， 需要大量的价格昂贵的试剂与药品。第二条路线是以6 卤代嘌呤为原料的反应 1 9 , 2 4 , 3 7 ，其合成路线如下： 倒 旦 n r 2y r 9 ( n ) ：h s r p y r i d i n e d m f 图1 2 2 3 2 2 ：6 位硫醚类基团取代嘌呤衍生物的合成路线 第二条合成路线反应条件比较温和，产品的收率相对较高，一般达到8 0 左右，这条路线也适合在嘌呤环的2 位引入硫醚类基团。在嘌呤环的2 ，6 为均 为卤素时，反应首先在嘌呤环的6 位发生，在需要在嘌呤环进行选择性反应时， 尤其是在2 ，6 位接入不同硫醚类基团时，一般在嘌呤环的6 位选择第一条路线 进行合成，在嘌呤环的2 位选择第二条路线进行合成。 1 2 2 4 生成烷基的反应 在嘌呤环的6 位以c - c 键的形式引入某些活性基团能够使得所得目标化合 物具有某些特有的生物活性，在嘌呤环的6 位引入烷基的方法是使用烷基化反 应合成【2 1 j 引，其合成路线如下： p 母三 n i r 9 ( o ) ：a r s n b u 3 ( p h 3 ) 2 p d c l 2o r 【( 2 - f u r y l ) 3 p 4 p d d m f 图1 2 2 4 1 ：6 位烷基嘌呤衍生物的合成路线 这条路线所需试剂价格比较昂贵，反应条件比较苛刻。还有一种是使用格 式试剂的方法 3 9 1 ，合成路线如下： ( p ) ：r m g x ( 2 e q ) - 8 0 c , - , o c 图i 2 2 4 2 ：6 位烷基嘌呤衍生物的合成路线 9 n n n i 码 风 孓甲硒 第一章引言 博士论文 有这条合成路线可以看出：这条合成路线的反应条件更为苛刻，当原料中 r ：为氨基和r g 为h 时，还需要对氨基进行保护，同时嘌呤环的6 位必须为碘时， 产品的收率才能取得满意的效果，但是这种方法选择性高。还有一种在嘌呤环 中接入烷基的方法如下【4 0 j ： x n + v r 9 y ( c o ( q ) ：1 0 n i p dc o m p l e x1 0 m o ll i g a n d 图1 2 2 4 3 ：6 位烷基嘌呤衍生物的合成路线 这条路线的反应收率较高，在引入某些基团时产品的收率高达1 0 0 ，同时 反应的选择性也很好，但是这条路线对原料的要求比较高，同时也只能引入芳 环类基团。原料嘌呤中的i m 基团可以是f 、s ( c h 2 ) 2 c h ( c h 3 ) 2 、 s 0 2 ( c h 2 ) 2 c h ( c h 3 ) 2 ，芳环中y 取代基可以是h 、c h 3 、o c h 3 、f 。原料为f 的 收率最高，下面依次递减。 1 2 3 瞟呤8 位取代衍生物的合成 最进研究发现，在嘌呤环的8 位引入活性基团将会使嘌呤核苷类药物对爱 滋病和癌症具有优良的效果。与嘌呤环2 ，6 位反应均为亲核反应所不同的是， 在嘌呤环8 位所发生的反应均为亲电取代反应。嘌呤8 位取代衍生物合成的反 应可以分为两大类反应，一是先成环，后取代的反应：二是先取代，后成环的 反应。一般来说，先成环后取代的反应条件比较苛刻，但是收率较高，先取代 后成环的反应条件比较温和，但是收率较低。 1 2 3 1 先成环，后取代的反应 先成环，后取代的反应的合成路线如下： 1 0 ( r ) ：x 3 c - c x 3 l d a t h f 图1 2 3 1 18 位取代嘌呤衍生物的合成路线 x 父 i 码 一飓 n 芦n i 码 南京理工大学博士论文 嘌呤2 ，6 位取代衍生物的合成研究 还有一条合成路线是利用嘌呤环8 位的有机锂反应合成嘌呤环的8 位卤代 化合物。其合成路线 4 2 1 如下： ( s ) ：l d a 厂r h f - 7 8 ( t ) ：1 2 t h f - 7 8 c 图1 2 3 1 28 位取代嘌呤衍生物的合成路线 合成路线中先生成8 位卤素取代嘌呤，然后通过舶l l 偶合反应使用其他取 代基团取代嘌呤环8 位的卤素生成目标化合物。以上两条合成路线的反应条件 都比较苛刻，但是反应过程中的污染物较少，同时原料易得，目标产品的收率 也比较高。 1 2 3 2 先取代，后成环的反应 在嘌呤环中8 位利用先取代，后成环合成目标化合物的方法最早出现在上 世纪6 0 年代，由于环境污染的问题，在很长一段时间里面对其研究都比较少， 最近，我国的吉林大学对其研究较多，合成出来了几百种新化合物，其合成路 线h ”1 如下： r ( u ) ：1 5 f e c l 3 s i 0 2 d m s o 。 图1 2 3 2 18 位取代嘌呤衍生物的合成路线 这条合成路线的反应条件比较温和，可以一步合成多种化合物，反应路线 相对比较简单，但是在反应过程中污染严重，同时产品的选择性不好，反应过 程中有很多副反应发生，现在对这条路线的研究较少。如果能够很好的解决这 条合成路线中的环境污染问题和选择性问题，那么这条合成路线的应用前景将 会非常广泛。 1 3 嘌呤化合物应用研究现状 嘌呤核苷类药物在临床上已经取得了很大的应用，目前在临床上应用的嘌呤 核苷类药物比如阿昔洛韦，更昔洛韦等广泛的应用于抗病毒，消炎，抗爱滋病和 抗癌中。现在对嘌呤核苷类药物生物活性的研究以及嘌呤核苷的抗病毒机理的研 k￥硒 孓￥码 n 芦￥硒 n卜v码 第一章引言博士论文 究越来越多。最新文献报道中对嘌呤化合物的活性研究有下列这些： r o g e rj g r i f f i n 等人1 4 5 1 合成出的化合物a 对c d k 2 c y c l i na m 作用机理见下 图。化合物a 的结构式为： r n n l m = 3 - h y d r 。x y p r o p y l h 图1 3 1 化合物a 对c d z z c y c l i na 的生物作用机理 m i c h e ll e g r a v e r e n d 等人i 合成出的化合物b 和c 的活性如下： 图1 3 2 化合物b 和c 的活性 g i o r g i a p a s t o r i n 等人1 4 7 1 合成出的化合物d l 的活性如下： 南京理工大学博士论文 曛- 争2 ，6 位取代衍生物的合成研究 。j 、曲以” 争p 搀铲i 簿 孵一 渤 。j 茹 譬 i ) 漪瀵鬣 i j i 1 l r t 蛹 图1 3 3 化合物d , 4 的活性 第一章引言 博士论文 1 4 a s h l e i g he g i b s o n 等人【3 6 1 合成的6 一烷氧基嘌呤化合物的活性如下 南京理工大学博士论文嘌岭2 ，6 位取代衍生物的合成研究 1 5 第一章引言博士论文 下： 图1 3 4 化合物6 烷氧基嘌呤的活性 s u s a n n at c h i l i b o n ，等人合成出来的6 胺类基团取代嘌呤化合物的活性如 图1 3 5 化合物6 胺类基团取代嘌呤的活性 i a nr h a r d c a s t l e 等人研究的2 位胺类基团取代，6 位烷氧基取代嘌呤化合物的 生物活性如下【1 4 】： 1 6 南京理工大学博士论文嗓岭2 ，6 位取代衍生物的合成研究 图1 3 2 化合物2 位胺类基团取代6 位烷氧基嘌呤的活性 以上是人们近年来对嘌呤核苷类药物在生物体中如何发挥活性作用的研 究。通过这些研究我们不难发现：嘌呤环母环是没有活性作用的，在嘌呤环中 起到活性作用的是嘌呤环一些位置的取代基团，其中，在嘌呤环的2 ，6 ，8 ，9 位引入的取代基团是具有活性作用的。在这些基团中，卤素，烷基，烷氧基， 胺类基团在嘌呤环的2 ，6 ，8 位是具有活性的基团。而在嘌呤环的9 位糖基是 具有活性的基团。正因为如此，现在研究较多的也是嘌呤环2 ，6 ，8 ，9 位取代 衍生物的合成。 1 4 嘌呤衍生物研究存在的问题 对嘌呤衍生物的合成一直是人们研究的重点，综合几十年来的研究进展， 我们发现对嘌呤环2 ，6 位取代基团引入的研究存在着以下问题： ( 1 ) 嘌呤化合物合成过程中所用原料价格昂贵，直接导致嘌呤核苷类药物 的价格一直居不下高。 ( 2 ) 嘌呤化合物在绝大多数有机溶剂中溶解度很低，因此，虽然嘌呤环中 的嘧啶环结构与苯环相似，但是在苯环中的很多反应在嘌呤环中都很难发生。 ( 3 ) 嘌呤化合物存在很多异构体结构，因此，对嘌呤化合物的合成过程中 会有很多副反应发生，目标化合物的提纯非常困难。 ( 4 ) 嘌呤环中可供取代的位置太少，如果需要在嘌呤环中引入多个活性基 团非常困难。 ( 5 ) 文献中对嘌呤核苷类药物的生物活性研究较多，但是对嘌呤母环的研 究报道很少。 1 5 本论文的研究内容及本论文的选题意义 本论文主要研究嘌呤环的2 ，6 位取代衍生物的合成，以及对所得嘌呤衍生 物进行活性测试。 在合成研究中，本论文研究了嘌呤环2 位卤素取代衍生物，嘌呤6 位卤素 取代衍生物，嘌呤6 位烷氧基取代衍生物，嘌呤6 位胺类基团取代衍生物以及 嘌呤6 位含氟基团取代衍生物的合成。研究了在嘌呤环中引入这些基团的方法， 1 7 第一章引言博士论文 反应过程中的影响因素，以及各位置的在本文中，还研究了所得化合物的生物 活性，并对所得化合物进行了活性筛选。本论文的合成路线如下： 1 舡 h 一y 岑 p n k h 种 一奔 ) 冷n k f h x = f , c 1 , b i , i r f e c y 3 , o c 碣c y a ) 0 f 本论文在合成以上化合物的同时，立足于解决嘌呤化合物合成过程中的原 料昂贵难以工业化以及提纯困难的问题，同时测试了嘌呤母环的抑菌活性，对 嘌呤核营类药物的合成及应用提供了参考价值。 参考文献： 1 v a na e r s c h o ta ，p e s o sm a m o s ，p i e ra a n t i v i r a la c t i v i t yo fc - a l k y l a t e ap u r i n e n u c l e o s i d e so b t a i n e db yc r o s s c o u p l i n gw i t ht e t r a a l k y l t i nr e a g e n t s 阴 j m e d c h e m 1 9 9 3 ，3 6 ：2 9 3 8 - 2 9 4 2 2 e s t e pkg j o s e f ka s y n t h e s i sa n ds t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p so f 6 一h e t e r o c y c l i c s u b s t i t u t e dp u r i n e sa si n a c v a t i o nm o d i f i e r so f c a r d i a cs o d i u mc h a n n e l s n氐nih 叫众 蚕| nnih n n i h 南京理工大学博士论文嘌呤2 ，6 位取代衍生物的合成研究 【j 】m e d c h e m 1 9 9 5 ，3 8 ：2 5 8 2 2 5 9 5 3 罗晓燕抗病毒药阿昔洛韦的合成【j 】化学试剂2 0 0 1 ，2 3 ( 3 ) ：1 8 4 - - 1 8 5 【4 】徐积恩更昔洛韦叨，中国新药杂志1 9 9 2 ，l ( 4 ) ：6 3 - 6 4 【5 】张磊，陈英奇，钱国庆等法昔洛韦合成路线图解川中国医药工业杂志1 9 9 9 ， 3 0 ( 2 ) ：9 3 - 9 6