HPV病毒.ppt

人乳头瘤病毒(HumanPapillomaVirusHPV)乳头瘤病毒科引起人类皮肤粘膜增生性病变,型别多：100多型高危型16，18型：与宫颈癌发生有关低危型6，11型：生殖器尖锐湿疣1,2,3,4型等：引起皮肤表面的疣,InfectionsCauseofCancer,Humanpapillomavirus(HPV),球形，直径52-55面体立体对称72个壳微粒,人乳头瘤病毒基因结构,环状，早期基因：E1E7ORF早期蛋白：复制、转录调控、翻译转化致瘤晚期基因：L1L2ORF晚期蛋白：L1主要衣壳蛋白L2次要衣壳蛋白,L1和L1+L2蛋白能自我组装真核细胞内组装成病毒样颗粒（VLP)制备疫苗,分型,核酸杂交分析同源性小于，按发现的先后次序确定型别。现已超过个型。,分类,种属特异性，如牛乳头瘤病毒（BPV），人乳头瘤病毒（HPV)等。嗜皮肤性乳头瘤，嗜粘膜性乳头瘤。分为高危型、低危型。,细胞培养,在培养细胞中不能产生完整的病毒颗粒。培养的人表皮角化细胞（keratinocyte)中感染疣HPV，病毒DNA可以复制并持续存在，但测不到衣壳蛋白，分离不到病毒颗粒。,基底层,棘层,颗粒层,角质层,病毒的增殖,HPV增殖与上皮细胞分化状态有关：角质层细胞病毒颗粒释放颗粒层细胞晚期基因表达（L1、L2衣壳蛋白)，病毒装配成熟棘层细胞早期基因转录、表达基底层细胞低拷贝的病毒核酸,HPV致病,1.皮肤肿瘤:如寻常疣（1、2、3、4型）扁平疣（3型，10型）,1991年-2005年,2尖锐湿疣：生殖器疣HPV-6、11型软下疳,3.宫颈癌：宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，仅次于乳腺癌，位居第二位。在宫颈癌标本中检测HPV核酸。HPV1型阳性，其余依次为、33、35、39、51、52、56、58型等，在中国型仅次于型。,STD,2019/12/15,19,可编辑,HPV转化蛋白,“高危型”HPV16型和18型的早期蛋白E6,可与p53结合并降解p53，具有诱导宿主细胞发生转化的活性。“低危型”HPVE6蛋白很少或缺乏转化活性。,E7蛋白的致瘤机制,E7与Rb蛋白结合是转化的关键E7结合Rb干扰Rb与转录因子E2F的结合释放E2F细胞周期紊乱E7还可与p170、p130、cyclinA、CDK等结合细胞周期紊乱可反式激活c-jun等转录因子,E5蛋白的作用,在HPV中，E5是重要的致瘤蛋白使鼠上皮细胞转化，促进人上皮细胞分裂增殖,整合部位,HPV多整合于毗邻c-myc启动子，靠近n-myc，从而激活n-myc癌基因启动子，引起c-myc基因扩增和高表达。,HPV感染致瘤的免疫机制,1.逃逸免疫监视：在HPV引起的宫颈癌前病变和癌组织中可有HLA1类抗原丢失或表达降低，使癌细胞丧失抗原递呈功能。,2.HPV的自然免疫原性较差：属非溶解细胞型病毒，其衣壳蛋白合成和病毒颗粒装配只限于终末分化的上皮细胞内。感染局部缺乏炎症反应，局部淋巴因子释放受限。,3.HPV抗原对细胞因子的负性调节：E7可通过抑制干扰素信号传递的Jak-STAT1途径下调IFN反应，从而减弱IFN的抗病毒活性和抗增殖活性。,HPV疫苗的研究,1预防性疫苗：正常人群目前研究主要集中于衣壳蛋白L1、L2。,主要衣壳蛋白L1可自身装配成病毒样颗粒(viruslikeparticle,VLP）,VLP具有与天然病毒颗粒相似的免疫原性。体外表达系统：酵母等,PapillomavirusVLPs,HPV治疗性疫苗,治疗性疫苗-已感染者或患者。HPV早期蛋白E6、E7含有多个T细胞表位,可在感染细胞表面组成性表达，是HPV治疗性疫苗的首选靶抗原。安全性问题：消除其转化活性,治疗：局部治疗无花果大蒜冷冻、电灼、激光或手术,