慢性肾脏病高血压的药物治疗PPT课件.ppt

慢性肾脏病高血压的药物治疗,.-,2019/11/12,目录,1,CKD伴高血压的流行病学及危害,3,CKD伴高血压患者的优选降压方案,2,CKD伴高血压患者的降压治疗需求及指南推荐,2,.-,2019/12/14,CKD定义,国际指南对CKD的定义为满足以下一条，持续3个月以上：1.GFR60ml/min/1.73m22.肾损伤标志（1个）蛋白尿（尿白蛋白肌酐比ACR30mg/g）尿沉渣异常肾小管功能紊乱导致电解质及其他异常组织学异常影像学检查肾脏结构异常肾移植史,3,.-,2019/12/14,CKD的分期,4,.-,2019/12/14,高血压标准,中国高血压防治指南将高血压定义为：在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压（SBP）140mmHg和（或）舒张压（DBP）90mmHg，患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90mmHg，也诊断为高血压。家庭自测血压（HBPM）135/85mmHg。动态血压24h（ABPM）平均值130/80mmHg，白天血压平均值135/85mmHg，夜间血压120/70mmHg。,5,.-,2019/12/14,高血压标准,相比单次的诊室血压，动态血压测量可以为临床医生提供更详细的数据，包括平均血压、血压昼夜节律、血压变异度（BPV）、动态动脉僵硬度（AA-SI）等指标，利于监测CKD患者夜间高血压及药物性低血压等情况。家庭自测血压则可以帮助临床医生了解患者在日常生活中的血压控制水平，并有助于鉴别白大衣高血压及隐匿性高血压。相比诊室血压，ABPM和HBPM与左心室肥厚、颈动脉中膜厚度（IMT）增加等靶器官损害更具相关性。CKD患者常出现血压节律及变异度异常，甚至难治性高血压，诊室外血压测量比诊室血压更有利于预测其心血管事件、ESRD及死亡风险，尤其是在ESRD患者中。,6,.-,2019/12/14,我国高血压与CKD并存比例高,ChinaStatus:中国门诊高血压患者治疗现状登记研究采用多中心横断面临床流行病学调查，对5086例门诊高血压患者进行流行病学调查，以了解我国门诊高血压患者血压达标率及其影响因素。,胡大一等.中华心血管病杂志.2010;38(3):230-41.ZhangLX,etal.Lancet2012;379:815822,合并比例(%),eGFR60ml/min.1.732(n=1185),白蛋白尿(n=3517),通过多阶段分层抽样获得能代表中国成年人群的样本，进行横断面研究，所有47204例入选人群完成问卷调查（包括生活方式、病史等）、血压测定、血清及尿液标本采集，应用Logistic回归模型分析与慢性肾脏病相关的因素,慢性肾病(CKD)定义：eGFR60ml/min.1.732和(或)蛋白尿,我国高血压患者合并CKD比例高达18.4%,我国CKD患者合并高血压比例高,7,.-,2019/12/14,CKD高血压的相关因素和机制,8,.-,2019/12/14,可诱发或加重高血压的药物,非甾体类抗炎药口服避孕药拟交感神经药盐皮质激素糖皮质激素促红细胞生成素环孢霉素，他克莫司血管内皮生长因子抑制剂违禁药物草药,9,.-,2019/12/14,高血压增加蛋白尿的发生风险,高血压是慢性肾脏病的独立危险因素，随着血压升高，蛋白尿发生的风险增加,ZhangLX,etal.,NephrolDialTransplant2007;22:1093-9.,研究纳入2353例北京社区人群，调查CKD的流行情况和相关危险因素。,P=0.000,P=0.000,10,.-,2019/12/14,随着血压升高，CKD患者的心血管疾病风险增加,来自日本的10项以社区为基础的队列研究的数据，共30,657名40-89岁之前无CVD或肾衰的受试者，平均随访7.4年，评估GFR下降与CVD风险之间的相关性。,NinomiyaT,etal.Circulation.2008;118:2694-701,正常血压高血压前期1级高血压2级高血压,正常血压高血压前期1级高血压2级高血压,11,.-,2019/12/14,24小时收缩压变异性预测CKD伴高血压患者蛋白尿风险,一项前瞻性、随机、交叉试验，纳入30例高血压合并2型糖尿病，且伴有明显肾病患者，经过4周观察期后患者随机接受氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d治疗12周。评估ARB对高血压合并糖尿病肾病患者血压变异性的影响。,HR：心率；LF/HF：低频率/高频率比值；baPWV：肱踝脉搏波传导速度,MasudaS,etal.HypertensionResearch.2009;32:950-955,12,.-,2019/12/14,24h血压变异性增加与糖尿病肾病风险密切相关,糖尿病肾病患者24小时血压变异性高于非糖尿病肾病者,纳入73例糖尿病和73例糖尿病肾病3期患者(30mg/24h尿白蛋白排泄率300mg/24h)，评估动态血压是否是糖尿病肾病的预测因子,P=0.0107,24小时收缩压变异性(mmHg),JianG,etal.JIntegrNephrolAndrol.2014;1:29-32,多因素逻辑回归分析：夜间血压变异性是糖尿病肾病风险因素，OR=2.31(95%CI1.86-4.54)，P3.0mg/dl)，评估血液变异性与缺血性心脏病的关系,CKD患者合并缺血性心脏病者的血压变异性高于不合并IHD者,IHD：缺血性心脏病,夜间血压变异性可预测CKD患者缺血性心脏病发生风险,16,.-,2019/12/14,小结,高血压与CKD并存比例高高血压增加CKD心血管和肾脏损害(如蛋白尿)风险24小时血压变异性增加可预测CKD患者蛋白尿和肾病风险24小时血压变异性增加可预测CKD患者左室肥厚和冠心病风险,17,.-,2019/12/14,目录,1,CKD伴高血压的流行病学及危害,3,CKD伴高血压患者的优选降压方案,2,CKD伴高血压患者的降压治疗需求及指南推荐,18,.-,2019/12/14,CKD伴高血压患者的治疗需求,CKD伴高血压患者特点：并存比例高高血压增加CKD患者心血管和肾病风险24h血压变异性预测心血管和肾病风险,+,19,.-,2019/12/14,目前主要指南对CKD患者血压目标的推荐,LevinA,etal.CMAJ.Nov18,2008;179(11):11541162KDIGO.KidneyIntSuppl2012;2:337-414.中华医学会糖尿病分会.中华糖尿病杂志.2014；6(7):447-498中国高血压防治指南修订委员会.中华高血压杂志.2011;19(8)701-743ManciaG,etal.EuropeanHeartJournal.2013;34,21592219JamesPA,etal.JAMA.2014;311(5):507-520,20,.-,2019/12/14,强化降压对心血管及死亡率的影响,SPRINT研究结果显示，经过平均3.26年的随访，与标准降压组相比，强化降压组发生致死性和非致死性心血管事件的风险降低25%(P7.0%且7.9%)的人群而言，强化降压组较标准降压组发生主要心血管事件的风险同样降低了26%(P0.05)，相比之下，对均采用强化降糖治疗方案(糖化血红蛋白1.3mg/l)和eGFR下降30ml/(min.1.73m2)的比例均较标准降压组升高，而蛋白尿的发生率则降低。SPRTNT研究中，强化降压组发生急性肾损伤的比例显著增加，对于CKD患者，两组之间发生肾脏终点事件（包括eGFR下降50%、维持性透析或肾移植）及新发白蛋白尿的比例则并无差异。,24,.-,2019/12/14,CKD高血压的治疗-非药物治疗,钠摄入导致药物抵抗，尤其是在GFR降低的患者中。饮食干预应该是一个主要的治疗方法，为了有效，需要对患者进行一对一的个体化饮食教育。饮食中限钠对有蛋白尿的患者尤其有效。有项研究表明每日钠摄入量100mmol能降低蛋白尿22%。利尿治疗通常需要与饮食治疗联合应用，尤其是当CKD进展至更加晚期时。,25,.-,2019/12/14,CKD高血压的治疗-RAAS,CKD患者的指南都推荐初始降压治疗予以ACEI或ARB或在患者目前用药的基础上加用ACEI或ARB。支持这一理由的证据主要来自于有某种程度蛋白尿或微量白蛋白尿排泄的患者，而对那些没有蛋白尿的患者未被证实获益。ACEI或ARB作为RAAS的阻断剂，能降低肾小球内压力，因此能降低蛋白尿。同时降低的GFR将使血清肌酐水平上升约30%。血清肌酐水平更大幅度的上升应该仔细查找原因，主要是肾脏缺血，脱水，有效血容量不足，严重的左心衰竭，肾毒性药物（如NSAIDS）或双侧肾血管疾病导致。,26,.-,2019/12/14,RASI抑制血压变异性从而降低高血压合并糖尿病肾病患者蛋白尿排泄率,一项前瞻性、随机、交叉试验，纳入30例高血压合并2型糖尿病，且伴有明显肾病患者，经过4周观察期后患者随机接受氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d治疗12周。评估ARB对高血压合并糖尿病肾病患者血压变异性的影响。,MasudaS,etal.HypertensionResearch.2009;32:950-955,*P0.05vs.基线；P0.05vs.氯沙坦,ARB降低高血压合并糖尿病肾病患者蛋白尿排泄率,替米沙坦较氯沙坦更好降低24小时血压变异性,24小时血压变异性较基线变化(%),#P=0.7vs基线；*P=0.01，*p=0.002vs基线207:186-190.,随机纳入40例接受透析治疗至少2周的高血压患者，分为氯沙坦组(n=20)或对照组(n=20)，氯沙坦起始剂量25mg/d，根据血压控制情况增至100mg/d，对照组可增加现有降压药物剂量或添加其他传统降压药物，治疗12周，排除入组前4周内接受ARB或ACEI治疗的患者，评估氯沙坦是否可改善高血压接受透析治疗患者的血压变异性,左室重量指数(g/m2),P0.05,多因素回归分析：左室质量指数与夜间收缩压变异性成显著相关性，p=0.0302,24小时收缩压变异性(%),P0.05,氯沙坦通过改善动态血压变异性逆转左室重构,ARB降低高血压合并透析患者左室质量指数,ARB降低高血压合并透析患者24小时血压变异性,28,.-,2019/12/14,荟萃分析：ARB降低尿蛋白与ACEI相当，且优于CCB,筛选1990-2006年MEDLINE收录的试验以及Cochrane中心注册库的RCT，RCT比较ARB与安慰剂、ACEI、CCB或ARB+ACEI对合并MAU或蛋白尿、伴或不伴糖尿病患者的疗效。共纳入49项试验中的6181例患者，包括72个随访1-4个月的比较组和38个随访5-12个月的比较组,0.57(0.47-0.68)0.69(0.62-0.77)0.99(0.92-1.05),RR(95%CI),ARBvs安慰剂ARBvsCCBARBvsACEI,340341638,1489726429,1505706430,337317634,0.66（0.63-0.69）0.62（0.55-0.70）1.08（0.96-1.22）,0.40.50.60.70.80.91.01.11.2,随访1-4个月,随访5-12个月,ARBvs安慰剂ARBvsCCBARBvsACEI,RR(95%CI),ARB组(n),对照组(n),利于ARB组,利于对照组,KunzR,etal.AnnInternMed2008;148:30-48.,29,.-,2019/12/14,ACEI/ARB,其他降压药,RRofESRD(95%),有利于其他药物,所有试验(13),304/11065,525/26024,有利于ACEI/ARB,0.5,1.0,1.5,500患者(9),500患者(3),无糖尿病(8),仅伴糖尿病(4),45/596,133/1415,130/6584,160/4426,63/579,140/1142,203/15958,305/10011,0.87(0.75-0.99),0.68(0.48-0.96),0.76(0.61-0.95),0.80(0.59-1.08),0.89(0.74-1.07),荟萃分析：RASI比其它降压药物更有利于肾病预后,系统回顾及荟萃分析,CasasJP,etal.Lancet2005;366:2026-33,RRofESRD(95%),30,.-,2019/12/14,荟萃分析RASI有效降低糖尿病肾病患者血清肌酐倍增风险,荟萃分析：24项随机、安慰剂或活性药物对照研究，包括10598例糖尿病肾病患者，比较ACEI或ARB与安慰剂或其他药物对糖尿病肾病患者ESRD和血肌酐倍增的影响,SarafidisPA,etal.AmJHypertens2008;21:922-929,31,.-,2019/12/14,荟萃分析RASI降低糖尿病肾病患者ESRD风险22%,SarafidisPA,etal.AmJHypertens2008;21:922-929,荟萃分析：24项随机、安慰剂或活性药物对照研究，包括10598例糖尿病肾病患者，比较ACEI或ARB与安慰剂或其他药物对糖尿病肾病患者ESRD和血肌酐倍增的影响,32,.-,2019/12/14,荟萃分析：RASI较其他降压药物更有利于CKD患者的CV预后,纳入25项RASI治疗CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者,BalamuthusamyS,etal.AmHeartJ2008;155:791-805,终点,比较,RR(95%CI),有利于对照,所有CKD患者,CV终点,安慰剂,有利于ACEI/ARB,0.50.60.70.80.91.01.1,非糖尿病肾病,心梗,心衰,心衰,CV终点,安慰剂,安慰剂,其他降压药物,0.84(0.78-0.91),0.78(0.65-0.97),0.74(0.58-0.95),0.63(0.47-0.86),0.56(0.47-0.67),患者类型,糖尿病肾病,心衰,安慰剂,0.78(0.66-0.92),其他降压药物,RR(95%CI),P值,0.0001,0.03,0.02,0.003,0.001,0.003,33,.-,目录,1,CKD伴高血压的流行病学及危害,3,CKD伴高血压患者的优选降压方案,2,CKD伴高血压患者的降压治疗需求及指南推荐,34,.-,2019/12/14,RAS激活促进蛋白尿的发生发展,ZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2005;16:18831885,微量白蛋白尿和全身血管内皮病变同步，预示全身血管病变,高血压,35,.-,2019/12/14,MoodyWE,etal.Atherosclerosis.2012;223(1):86-94,RAS激活与心肾事件密切相关,36,.-,2019/12/14,降低血压变异性有利于延缓心肾疾病进展,TamuraK,etal.AmJCardiovascDis2011;1(3):236-243ParatiG,etal.Nat.Rev.Cardiol.2013;10:143-155,RASI抑制循环和组织RAS发挥降压作用，抑制肾小球高血压可以降低蛋白尿作用改善高血压合并CKD患者血压形态的降压治疗有利于延缓肾脏损害和心血管疾病发展,RASI,37,.-,2019/12/14,RAS抑制剂高选择性阻断AT1受体，强效抑制RAS,FerrarioCM.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2006;7(1):3-14.SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.,对AT1/AT2受体的选择性,38,.-,2019/12/14,以ARB为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳控制24小时血压,缬沙坦降压疗效与氨氯地平相当,以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳、长效控制24小时血压,1.Palatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-1696.2.Palatini,etal.EurJClinPharmacol2002;57(11):765-70.,多中心、双盲、随机、对照研究，纳入690例轻至中度高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg治疗4周，如果控制不佳，缬沙坦可联合氢氯噻嗪12.5mg或氨氯地平10mg继续治疗8周。上图为治疗4周后结果。,随机、双盲、对照、平行组研究，纳入310例轻中度原发性高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg单药治疗4周，如果血压未获得治疗反应，则联合缬沙坦与利尿剂或氨氯地平增至10mg治疗8周。此分析是在获得治疗反应的212例患者中进行,治疗12周后，在总体和获得治疗反应的人群中，以缬沙坦为基础的治疗T/P及平滑指数均高于以氨氯地平为基础的治疗，尤其是获得治疗反应的人更明显,39,.-,2019/12/14,多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照、2x2析因设计研究，9306例IGT合并已知的心血管疾病或心血管危险因素的患者，糖尿病终点随访5年。排除过去5年内接受ACEI或ARB降压及降糖治疗患者，所有患者接受生活方式干预,ARB预防微量白蛋白尿的发生,TheNAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1477-90.,40,.-,2019/12/14,Vibertietal.Circulation2002;106:6728,ARB降低高血压合并糖尿病肾病患者微量白蛋白尿,MARVAL研究：多中心、随机、双盲、活性药物对照、平行组研究，291例2型糖尿病伴微量白蛋白尿（20-200g/min）患者（伴或不伴高血压，平均58岁），随机接受缬沙坦80-160mg或氨氯地平5-10mg治疗，随访24周,41,.-,2019/12/14,HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216,较大剂量ARB降低高血压合并糖尿病肾病患者大量白蛋白尿,DROP研究：随机、双盲、平行组研究，纳入391例伴2型糖尿病及蛋白尿的高血压患者（尿蛋白20-700g/min，平均57.6岁），经安慰剂导入3周后，接受缬沙坦160mg治疗4周，第5-30周患者随机接受缬沙坦160mg、320mg或640mg治疗,42,.-,2019/12/14,ARB改善中国高血压合并糖尿病/非糖尿病肾病患者白蛋白尿水平,多中心、前瞻性、开放性观察研究，纳入1180例意向治疗、合并白蛋白尿（尿白蛋白排泄率30mg/24h且1000mg/24h，或尿白蛋白肌酐比男性22mg/gCr或女性31mg/gCr且50%,大量白蛋白尿转变为微量白蛋白尿,患者比例（%）,与非糖尿病患者相比，*P0.01，*P1g/d且血清肌酐2.8mg/dL或（2）血清肌酐1.4-2.8mg/dL而不考虑尿蛋白水平。患者随机接受缬沙坦80mg/d或安慰剂治疗104周,两组患者基线特征相似，研究过程中缬沙坦组平均血压为92.7mmHg，安慰剂组为100.9mmHg（组间P140mmHg，则加用氨氯地平，治疗1年；研究过程中缬沙坦组和安慰剂组血压控制相当。,P0.01,SuzukiH,etal.AdvPeritDial.20031959-66,较基线左室肥厚指数变化(g/m2),(可服用氨氯地平),47,.-,2019/12/14,Val-HeFT研究二次分析：ARB降低心衰合并CKD患者的联合死亡率和发病率,AnandIS,etal.Circulation2009;120(16):1577-84.,注：首发事件（联合死亡率和发病率）定义为死亡、猝死复苏，因心衰住院，院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上；CKD定义：eGFR60ml/min/1.73m2；Cox模型的变量包括：蛋白尿，CKD，男性，65岁，种族，缺血性心脏病，血红蛋白，房颤，糖尿病，收缩压，脉搏，LVEF，生化参数等.*为两组总体CV事件发生率,Val-HeFT研究事后分析：对2916例基线合并CKD的心衰患者采用多元Cox比例风险回归模型进行分析,1009080706050,HR=0.86，95%CI0.74-0.99，p=0.01,缬沙坦（33.8%*）,安慰剂组(38.1%*),月,累计生存率（%）,14%,P=0.01,061218243036,48,.-,2019/12/14,药物使用注意事项,（1）服用药物时间：肾脏病患者高血压表现为夜间血压升高，42%呈现非杓型，22%为反杓型血压。在不增加服药次数和药物剂量的情况下，睡前服用一种或多种降压药对非杓型血压患者是一项经济、简单、有效的控制CKD高血压、降低不良事件风险、保持eGFR的方法。,49,.-,2019/12/14,药物使用注意事项,（2）大量蛋白尿和肾功能不全者宜选择摄入高生物价蛋白，并限制在0.30.6g/（kgd）；有蛋白尿的患者应首选ACEI或ARB作为降压药物。ACEI和ARB在减少蛋白尿和延缓肾脏病进展方面作用相当，最佳降蛋白剂量为双倍剂量，ACEIARB并不优于单药剂量。临床研究显示，与仅使用ACEI或ARB的患者相比，联用这两种药物的患者肾衰竭和高钾血症风险均增加1倍以上。在联用ARB/ACEI的患者中，86%仍发生蛋白尿或症状性左室收缩功能不全，低血压发生率也增高。,50,.-,2019/12/14,药物使用注意事项,（3）应用ACEI、ARB、利尿剂的糖尿病合并糖尿病肾病患者（白蛋白尿30mg/24h），需监测血肌酐和血钾水平。（4）对老年高血压、肾功能不全，或合并心力衰竭、脱水及糖尿病的CKD患者应注意降压药物治疗要个体化，从小剂量开始，缓慢降压，12周内平稳缓慢降压，降压过程中同时监测肾功能和血钾水平的变化。老年患者多为盐敏感性高血压，可以通过检测24小时尿钠评估食盐摄入情况，并由此指导利尿剂的使用。（5）妊娠期女性禁用ACEI、ARB。,51,.-,2019/12/14,药物使用注意事项,（6）联合用药的注意事项：限制钠盐摄入量（6g/d）或加用利尿剂可以增强ACEI/ARB的降压和降尿蛋白作用。ACEI/ARB可与-受体阻滞剂和CCB联用。ACCOPLISH研究显示，在延缓CKD进展方面，ACEI（贝那普利）CCB（氨氯地平）优于ACEI（贝那普利）利尿剂（氢氯噻嗪）。ACEI/ARB与非甾体抗炎药、环氧合酶2抑制剂或保钾利尿剂联用时应谨防高钾血症和AKI。醛固酮受体拮抗剂为保钾利尿剂，宜与排钾利尿剂联用，当与AECI、ARB及其他保钾利尿剂联用时需高度谨慎。螺内酯和依普利酮与CYP具有交互作用，与此类药物联用时也应慎重。CCB尤其是二氢吡啶类CCB易致液体潴留，宜避免联用其他血管扩张剂。二氢吡啶类CCB还可影响代谢，并能与环孢素及他克莫司相互作用。非二氢吡啶类CCB与受体阻滞剂联用易致严重的缓慢性心律失常，在进展性CKD患者中尤为明显。,52,.-,2019/12/14,药物使用注意事项,（7）用药剂量：需综合考虑药代动力学、并发症及联合用药等情况，若药物经肾脏排除，尚需根据GFR调整用药剂量。（8）降压药物使用流程：在无禁忌证的情况下，ACEI或ARB能延缓CKD进展，是高血压合并CKD患者的首选降压药物。2型糖尿病合并高血压患者出现大量蛋