PD1抑制剂ppt课件.pptx

1,PD-1/PD-L1信号通路阻断剂的概况,2,美国前总统卡特为PD-1抑制剂“代言”,美国前总统卡特因为黑色素瘤脑转移在2015年8月开始使用PD-1抑制剂Keytruda,12月份磁共振检查宣布未找到可见肿瘤，2016年3月卡特在家乡宣布在医生的建议下停药，卡特康复了！不仅仅是恶性黑色素瘤，PD-1抑制剂目前已经陆续被美国FDA和欧盟EMA批准用在非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤的治疗中，头颈部鳞癌也正在审批当中。,3,内容,临床应用,不良反应,4,研发原理(1/2),5,研发原理(2/2),6,临床应用-简介1,PD-1单抗,7,临床应用-简介1,PD-1单抗,8,临床应用-简介2,PD-L1单抗目前全球已有两个PD-1抗体上市，分别是百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda。根据多项临床研究数据表明，这两个PD-1抗体单用在不同的肿瘤适应症中有效率为20%左右，且3级/4级药物相关的不良反应发生率较高，并观察到药物相关肺毒性引起死亡的病例。而两个处于临床三期研究的抗PD-L1单抗，罗氏的atezolizumab和阿斯利康的durvalumab，安全性似乎更好，未观察到严重肺毒性。所以，即便在已有两个PD-1抗体上市的情况下，FDA依然授予这两个PD-L1抗体“突破性治疗地位”。,9,临床应用-简介3,10,临床应用-简介4,11,临床应用-用法,12,临床应用-基准,应用PD-1单抗前应满足以下基准（日本和美国）：患者在初次用药7日前检查结果应满足以下基准：白细胞数2000/mm3以上且中性粒细胞数1500/mm3以上；血小板数100000/mm3以上；血红蛋白在9.0g/DL以上；AST以及ALT在正常值上限3.0倍以下；总胆红素在正常值上限2.0倍以下；肌酐在2.0mg/DL以下。另外，排除标准中明确规定了自身免疫病患者、移植患者和HBV/HCV检测阳性的患者不能入组。,13,临床应用-潜在排除标准,仔细搜索clinictrial网站，Keytruda的临床试验有100多个，这些临床试验的排除入组标准，很多都规定自身免疫病、间质性肺炎、长期服用免疫抑制剂、HBV/HCV感染的患者不能入组。比如一项Keytruda针对肉瘤患者的II期临床的排除入组标准中规定：活动性乙型肝炎患者（乙肝表面抗原阳性）和丙肝患者；患有自身免疫病或者曾经患有自身免疫病或者患有需要类固醇或免疫抑制剂系统治疗的疾病的患者；患有非感染引起的肺炎，需要口服或是静脉注射类固醇治疗的患者，还有间质性肺炎患者。,14,临床应用-警告和注意事项,Keytruda与OPDIVO相同之处免疫-介导肺炎:中度，暂停用药；严重、危及生命或复发肺炎，永远终止用药。免疫-介导结肠炎:中度或严重，暂停用药；危及生命的结肠炎永远终止用药。免疫-介导肝炎:监测肝功能中变化。根据肝酶升高严重程度，暂停或终止用药。免疫-介导内分泌病:垂体炎:中度，暂停用药；严重或危及生命垂体炎，暂停或永久终止。免疫-介导肾炎:监测肾功能变化。中度，暂停用药；严重或危及生命的肾炎永远终止用药。胚胎胎儿毒性:PD-1抑制剂可致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。,15,临床应用-警告和注意事项,Keytruda与OPDIVO不同之处,16,不良反应20%,最常见不良反应(报告在20%患者)有：Keytruda黑色素瘤：包括疲乏，咳嗽，恶心，瘙痒，皮疹，食欲减低，便秘、关节痛和腹泻。NSCLC：包括疲乏，食欲减退，呼吸困难和咳嗽。特殊人群中使用：哺乳母亲：终止哺乳或终止KEYTRUDA。OPDIVO在有黑色素瘤患者最常见不良反应是：OPDIVO作为单药：皮疹。OPDIVO与易普利姆玛联用：皮疹，瘙痒，头痛，呕吐，和结肠炎。在转移性NSCLC患者中最常见不良反应是疲乏，肌肉骨骼痛，食欲减退，咳嗽，和便秘。哺乳母亲：终止哺乳。,17,Keytruda的不良反应,18,Keytruda的不良反应,19,Keytruda的不良反应,20,Keytruda的不良反应,21,Keytruda的不良反应,22,OPDIVO的不良反应,23,OPDIVO的不良反应,24,OPDIVO的不良反应,25,OPDIVO的不良反应,26,OPDIVO的不良反应,27,OPDIVO的不良反应,28,全文小结,做治疗之前需要做PD1和PDL1的基因检测吗？已经有文章显示用PD1抗体之前检测PD1和PDL1有利于预测预后，两者的相关性很强，但是不代表检测PD1或是PDL1没有表达就意味着使用PD1抗体没有效果，可能的原因就是基因检测的结果有问题，存在假阳性或是假阴性的可能性。日本本土规定，在抗PD-1治疗前要进行免疫组化检测，看患者肿瘤的PD-L1表达是否为阳性。国内：益善只能做PDL1的mRNA检测，费用700RMB，这个结果是以百分数来表示的。国内：金域可以做PD1和PDL1的免疫组化，病人需要提供白片，两个检测费用430RMB左右。目前，国外临床试验通行的检测手段是免疫组化。,29,全文小结,如何评价效果？肝癌患者3周之后就可以检测AFP指标；但是，短时间内的检测不一定准确，因为免疫疗法具有滞后性，甚至短时间内还可能出现指标上升。一般来说，PD1抗体用完