2型糖尿病治疗新思路.ppt

1,现代临床药师在糖尿病药物治疗中的新思路,2,主要内容,糖尿病的背景知识糖尿病发病原因及危害2型糖尿病的治疗药物及机制捷诺维（西格列汀）的作用机理捷诺维药代动力学,3,糖尿病的背景知识,糖尿病是一种由于机体不能正常释放或利用胰岛素，而使血中葡萄糖（一种单糖）水平不适当升高所导致的一种疾病。重要指标：空腹血糖3.9-6.0mmol/L餐后血糖7.0mmol/L餐后2h血糖11.1mmol/L,6,糖尿病的背景知识,糖化血红蛋白（HbA1c）是血中葡萄糖与红细胞的血红蛋白相结合的产物，也是由血红蛋白A组成的某些特殊分子部位与葡萄糖经过缓慢而不可逆的非酶促反应结合而成。,7,糖尿病的背景知识,糖化血红蛋白（HbA1c）的特点：不随进食和血糖的变化而变化增高可促进糖尿病慢性并发症的形成正常人的糖化血红蛋白一般为3-7%，平均6%高于11.5%时，说明病人近期内存在着持续性高血糖临床用以了解糖尿病患者近4-8周内，血糖控制情况和糖尿病并发症的进展状态,8,糖尿病的背景知识,9,糖尿病的背景知识,10,主要内容,糖尿病的背景知识糖尿病发病原因及危害2型糖尿病的治疗药物及机制捷诺维（西格列汀）的作用机理捷诺维药代动力学,11,糖尿病已经成为导致人口死亡的第四大疾病,Source:DiabetesAtlas3rdE.Lastaccessed25January2007,糖尿病发病原因和危害,12,患病率%,10.6%,16.1%,9.7%,15.5%,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,糖尿病,糖尿病前期,8.8%,14.9%,YangW,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.,中国：糖尿病患者人群已跃居第一,13,糖尿病发病原因和危害,糖尿病分型1型糖尿病：胰岛细胞破坏，胰岛素绝对缺乏，包括免疫介导和特发性两类；2型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗；其它特异性糖尿病：多种原因造成的低血糖；妊娠期糖尿病。,14,糖尿病发病原因和危害,2型糖尿病的自然病程可以分为3个阶段最早阶段可称为糖尿病的“高危人群”第二阶段，即糖调节受损（IGR），也可称为糖尿病前期最后阶段，变成糖尿病病人,血糖,胰岛素以及胰高糖素调节正常的血糖平衡,葡萄糖输出,葡萄糖摄取,胰高糖素(a细胞),胰岛素(b细胞),胰腺,空腹状态,餐后状态,PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247254.AdaptedwithpermissionfromKahnCR,SaltielAR.In:KahnCRetal,eds.JoslinsDiabetesMellitus.14thed.LippincottWilliams2005:145168.,肝脏葡萄糖输出,胰岛素抵抗葡萄糖摄取,胰高血糖素(细胞),胰岛素(细胞),胰腺,高血糖,胰岛细胞功能障碍,2型糖尿病的主要病理生理缺陷,KahnCR,SaltielAR.JoslinsDiabetesMellitus.14thed.2005:145168.DelPratoS,MarchettiP.HormMetabRes.2004;36:775781.PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247254.,17,2型糖尿病的发病原因,细胞功能缺陷,胰岛素抵抗,糖尿病,糖尿病的各种微血管、大血管并发症,18,糖尿病发病原因和危害,2型糖尿病的发生发展,相对活性,葡萄糖,10,5,0,5,10,15,20,25,30,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,餐后血糖,空腹血糖,胰岛素水平,NGT胰岛素IGT/IFG2型糖尿病抵抗,胰岛素抵抗肝脏和外周,细胞功能,距离糖尿病诊断的时间(年),NGT=正常葡萄糖耐量;IGT=i糖耐量异常;IFG=空腹血糖受损.FerranniniE.65thADAinWashington,DC,2006.;Ramlo-Halstedetal.PrimCare.1999;26:771789.,空腹血糖与餐后血糖都会导致HbA1C水平升高,餐后高血糖,空腹高血糖,HbA1C,糖尿病并发症,DelPratoS.IntJObesRelatMetabDisord.2002;26:S9S17.RiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676686.1990;13:676686.DiabetesCare,Vol.13,1990:676686.,高血糖,血糖mg/dL,24小时血糖,HbA1C,MonnierLetal.DiabetesCare.2003;26:881885.,HbA1C（%）,按照HbA1C水平划分的FPG与PPG对高血糖的影响,影响度,%,22,糖尿病发病原因和危害,糖尿病急性并发症：糖尿病酮症酸中毒（DKA）高血糖高渗性非酮症性综合症（HHNS）乳酸酸中毒（LA）低血糖糖尿病慢性并发症：心血管疾病，如冠心病、脑血栓、周围血管闭塞、高血压等血脂异常糖尿病视网膜病变白内障糖尿病神经病变糖尿病肾病性功能障碍糖尿病足感染如肺结核,23,ADAScientificSessions2006.AbstractNumber:1170-P,2型糖尿病的常见并发症,主要内容,糖尿病的背景知识糖尿病发病原因及危害2型糖尿病的治疗药物及作用机制捷诺维（西格列汀）的作用机理捷诺维药代动力学,降糖药分类及代表性药物,卫生部心血管疾病患者糖尿病早期干预行动计划,25,口服降糖药的主要作用靶点,胰岛素抵抗,二甲双胍,胰岛素分泌,磺脲类,胰岛素抵抗,TZDs,胰腺,肝脏,肝脏,肌肉，脂肪,DPP-4抑制剂,胰岛素分泌葡萄糖摄取胰高糖素葡萄糖生成,胰腺,肌肉，脂肪,肌肉，肝脏,肠促胰岛激素GLP-1GIP,27,肝糖输出过多,格列奈类,胰岛素抵抗,胰岛素缺乏,DPP-4抑制剂,二甲双胍,TZD,SU,AGIs,小肠葡萄糖吸收,每种药物不同的糖尿病病理生理靶点,TZD:噻唑烷二酮类.AGI:糖苷酶抑制剂.SU:磺酰脲类.DPP-4:二肽基肽酶-4,电压依赖的Ca2+通道开放,促泌剂作用机制诱导胰岛素分泌,KATP通道被促泌剂直接阻断,胰岛素释放,胰腺B细胞,只要是促泌剂，就要通过刺激细胞起作用；只要是促泌剂，就会引起低血糖。促泌剂还会引起体重增加,28,29,抑制肝糖的产生和输出,控制血糖,增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖摄取、利用,AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994,双胍类：减少肝糖输出，增加葡萄糖利用,肥胖的2型糖尿病患者首选用药，可减体重单独使用，不发生低血糖起效缓慢,噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制,30,糖苷酶抑制剂：作用机制,31,32,32,各类口服降糖药物安全性比较,胰岛素替代治疗理由,OAD失效（原发性失效及继发性失效）胰岛细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现OAD禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症,33,胰岛素按作用时间分类,超短效10min,40min,35h速效胰岛素类似物：诺和锐,Lispro短效胰岛素30min，2h，68h可溶性胰岛素:常规胰岛素中效胰岛素34h，68h，1824h低精蛋白锌胰岛素(NPH)：N长效胰岛素鱼精蛋白锌悬浊液:PZI（34h，1420h，2436h）长效胰岛素类似物:清，无需混允Detemir,Glargine34h，14h，24h,34,35,预混胰岛素,胰岛素的种类和起效作用时间,36,中国2型糖尿病患者HbA1c达标率,中国糖尿病健康管理调查2004华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院参与分析的患者2248例,中国糖尿病健康管理调查2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者2702例,PanCY.CurMedResOpin.25:34,2009,潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004,达标率（%）,25.9%,29.5%,44.6%,0,10%,20%,30%,40%,50%,7.5%,达标率（%）,26.8%,28.3%,0,10%,20%,30%,40%,50%,6.5%,8%,41.1%,平均HbA1c：7.6%,平均HbA1c：7.7%,37,副作用的增加和依从性的降低是治疗的两大潜在障碍,美国社区单中心.N=1282型糖尿病患者GrantRWetal.DiabetesCare.2003;26:14081412.,大部分与不依从相关的常见因素,UnitedStatesstudy;Medi-CalclaimsdataJanuary1996throughSeptember1998.Compliancewasdefinedastotaldaysofdrugsupply(measuredbynumberofdosesprescribed)duringthefollow-upperiod;complianceratewascalculatedbydividingthenumberofcompliancedaysbythenumberofdaysinthefollow-upperiod.DaileyGetal.ClinTher.2001;23:13111320.,二甲双胍(n=2,996),磺脲类(n=21,987),二甲双胍磺脲类联合治疗(n=1,354),多药治疗降低患者依从性,不良反应,花费,非特异,记住药物剂量困难,38,治疗依从性下降与低血糖症状有关,lvarezGuisasolaFAetal.DiabObesMetab.2008;10(suppl1):2532.,(n=652),(n=1045),P=0.0075,P2500倍vs.DPP-8或9可逆性竞争性,ThornberryNA，etal.CurrTopicsinMedChem,2007;7:557-568,口服西格列汀100mg和600mg的峰浓度是747nM和7000nM可有效抑制DPP-4显著低于抑制DPP-8和DPP-9所需浓度,西格列汀强效阻断DPP-4酶,45,抑制DPP-4酶能提高GLP-1和GIP的水平,*Referstoaminoacidnumber.DeaconCFetal.Diabetes.1995;44:11261131.,Meal,IntestinalGIPandGLP-1release,GIPandGLP-1Actions,GIP-(1-42*)GLP-1(7-36)*Active,GIP-(3-42)*GLP-1(9-36)*Inactive,RapidInactivation,X,DPP-4Inhibitor,46,引自：HermanGAetal.JClinEndocrinolMetab.2006;9：46124619.Copyright2006，TheEndocrineSociety.,单剂量应用捷诺维（西格列汀）持续24小时增加激活的GLP-1和GIP,2型糖尿病患者的交叉研究,激活的GIP,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,2,4,6,24,26,28,给药后，小时,GIP（pg/mL）,OGTT24hrs（n=19）,OGTT2hrs（n=55）,激活的GIP增加2倍,P0.001对比安慰剂,OGTT24hrs（n=19）,激活的GLP-1,0,5,10,15,20,25,30,35,40,0,2,4,6,24,26,28,给药后，小时,GLP-1（pg/mL）,OGTT2hrs（n=55）,激活的GLP-1增加2倍,P0.001对比安慰剂,OGTT=口服糖耐量试验。,47,在葡萄糖负荷后单剂量应用捷诺维（西格列汀）可增加胰岛素水平和降低胰高血糖素水平,安慰剂西格列汀25mg西格列汀200mg,0,10,20,30,40,0,1,2,3,4,mcIU/mL,葡萄糖负荷,给药,胰岛素,每种剂量的AUC与安慰剂相比P0.001,50,55,60,65,70,75,0,1,2,3,4,时间（小时）,pg/mL,胰高血糖素,每种剂量的AUC与安慰剂相比P80%的抑制可使得肠促胰岛激素升高到足够水平高脂肪餐不影响药代动力学口服后可良好吸收Tmax（中位数）：给药后1至4小时近似t（均数）：12.4小时低蛋白结合率：38%主要以原药形式从肾脏排泄近80%药物以原型从尿液排出,57,药物相互作用,未发现有临床意义的药物相互作用体内研究表明，西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A