肺真菌感染温州疾病预防控制中心.ppt

,肺部真菌感染的诊断和治疗预防,先发,经验,目标治疗,95%CI(-,+)?北京协和医院呼吸内科高金明2013年4月6日,病例,患者，男，55岁，因“咳嗽3月，发现肺部阴影1月”于2006年5月收住我院呼吸内科病房。患者于06年3月受凉后出现明显咳嗽，较多白色粘痰，不伴明显发热，服用过头孢菌素、喹诺酮类抗生素以及止咳、化痰等对症治疗，痰量减少。但仍然咳嗽，影响夜间睡眠。到当地医院就诊，查外周血白细胞总数在正常范围，嗜酸性粒细胞4.5%，绝对计数在正常范围。肺通气功能示：第一秒用力呼出气量（FEV1）占预计值（%）为82%，用力肺活量（FVC）占预计值为81%，FEV1/FVC为80%。乙酰甲胆碱气道激发试验呈弱阳性患者否认鼻炎的病史。诊断为“咳嗽变异型哮喘”。,病例,遂与口服强的松40mg/天治疗，3周后咳嗽症状有所缓解。但患者出现午后低热，体温波动在37.5oC左右，明显乏力、盗汗。无畏寒、寒颤，但逐渐出现痰中带血丝、胸部隐痛，并发现左侧腹股沟淋巴结明显肿大。查胸片提示：左肺上叶和右肺下叶片状浸润影（图1）。进一步行胸部CT检查提示：支气管通常，左肺上叶后段近胸膜处大片状浸润影，伴厚壁空洞形成，左肺下叶基底段片状影，纵膈内未见明显肿大的淋巴结（图2）。为进一步诊疗来我院就诊。患者否认反复口腔溃疡史，无反复关节肿痛、脱发。,病例,既往史：轻度糖尿病，饮食控制；但是服用强的松后，血糖控制不满意。个人史：退休，无特殊职业史，从不吸烟。长期久居内蒙古包头市家族史：无特殊。,病例,入院查体：生命体征平稳，SO2（室内空气）98%。左侧腹股沟可及3个肿大淋巴结，活动，质稍硬，有触痛。口腔颊粘膜未见溃疡。双肺呼吸音清，未闻干湿啰音。心率80次/份，心律齐，各瓣听诊区未闻杂音；腹部（-）。双下肢不肿。四肢大小关节无肿胀、畸形、压痛。未见外生殖器溃疡。,病例,图1左肺上叶和右肺下叶片状浸润影,病例,图2左肺上叶后段近胸膜处大片状浸润影，伴厚壁空洞形成；左肺下叶基底段片状影，纵膈内未见明显肿大的淋巴结,表现为空洞和空腔的主要疾病,入院诊断,咳嗽、双肺多发浸润影和空洞形成？1.肺结核2.坏死性血管炎3.细菌性肺炎？病原学待定4.肺部真菌感染？病原学待定,诊治经过（1）,糖皮质激素逐渐减量，并最后停用。患者仍低热，体温未超过38oC。血尿常规；血沉59mm/第一小时，C反应蛋白13.8mg/dl。多次痰涂片均未见孢子和菌丝以及抗酸菌。血免疫球蛋白及血清蛋白电泳、免疫电泳均正常。免疫指标：ANA（-），抗ds-DNA（）；抗中性粒细胞抗体（ANCA）（-）；抗ENA（-）；,诊治经过（2）,感染方面：PPD（72h）：硬结8mm，无坏死及水泡；抗结核抗体（-）；抗支原体和衣原体抗体IgG及IgM均（-），军团菌抗体及尿抗原（-）。肿瘤标记物均在正常范围。外周血CD4+T/CD8+T比例为0.8。肺功能：FEV1%预计值：85.0%，FEV1/FVC82.3%。乙酰甲胆碱气道激发试验（-）。心脏彩超（）。骨扫描：左侧第3前肋稍浓聚区，炎症可能性大。头颅MRI平扫+增强未见明显异常。,诊治经过（3）,支气管镜检查见管腔通畅，粘膜充血。左上叶少量灌洗液，细菌、真菌、和结核菌涂片和培养均未见病原菌生长。经支气管镜左下叶活检病理提示：肺组织显慢性炎症，少许纤维组织增生，PAS染色和六胺银染色均未找到真菌。腹股沟淋巴结活检病理示：淋巴结坏死、脓肿，可见中性粒细胞浸润。遂行左下肺经皮肺活检：肺组织显炎症，有中性粒细胞和淋巴细胞浸润，肺泡II型上皮细胞增生，少许纤维组织增生；墨汁染色（+）。,目前诊断,隐球菌肺炎,治疗,随开始使用氟康唑静脉点滴，200mg，bid。治疗1月后，2周后体温完全恢复正常，自觉咳嗽明显减轻，1月后复查胸部CT，发现左上叶肺内的空洞几乎完全闭合遗留索条影、双肺浸润明显吸收（图3）。遂用继续氟康唑静脉点滴，200mg，qd。治疗3月后复查，患者无任何不适，胸部影象基本正常。再次复查乙酰甲胆碱气道激发试验（-）。,影像学资料（3）,临床意义重要的真菌,概述,侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）的发病率明显上升造血干细胞移植（HSCT）实体器官移植的广泛开展高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用各种导管的体内介入、留置等IPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一,概述肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变（寄生、过敏或毒素中毒），也可累及胸膜或纵隔侵袭性肺真菌病（感染）：真菌直接侵犯肺和支气管而引起的急、慢性感染和组织病理损害原发性：宿主免疫功能正常，肺部无基础疾病的肺真菌感染继发性：宿主免疫功能受损、存在危险因素的肺真菌感染,定义,侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）不包括真菌寄生虫和过敏所致的支气管肺部真菌感染原发性继发性引起IPFI常见的真菌主要是:念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等,早期经验性治疗的概念,具有高危因素，根据临床症状体征高度怀疑为深部真菌感染者,进行实验室真菌检测,在获得血培养结果之前即进行抗真菌治疗,根据血培养结果适当调整治疗方案,SolomkinJS,etal.surgery1990,88:524-30,IPFI的诊断要素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其它病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。,IPFI的诊断要素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,宿主因素,外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数0.5109/L,且持续10d；体温38或36，并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素3周以上；有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,临床特征,主要特征：胸部X线和CT影像学特征为：次要特征：肺部感染的症状和体征；影像学出现新的肺部浸润影；持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。,胸部放射学征象（1）一般无特异性：或呈单发或多发斑片影，云雾状模糊影，实变或弥漫性小结节影，空洞形成，肺纹增粗，胸腔积液；呈多样性，渗出为主,胸部放射学征象（2）曲霉感染有典型改变：肺结节、团块或实变灶，位于外周胸膜下，单发或多发（小血管阻塞后出血性肺梗死），病灶周围出血形成晕轮征，10-15天后液化坏死，形成空洞或新月征,胸部放射学征象（3）肺孢子菌肺炎：弥漫性肺实质和间质浸润影，自肺门向外伸展，迅速融合成广泛实变，伴空支气管征，一般不累及肺尖及肺外带；有时可见结节状影、空洞和胸液,侵袭性曲霉菌肺炎（新月征）,念珠菌性肺炎（双肺浸润性渗出）,新型隐球菌肺炎(经皮肺穿刺活检证实),肺曲菌球,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,微生物学检查,合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新型隐球菌阳性；支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。,血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。,血标本等真菌抗原检测（1）1,3-D葡聚糖抗原检测（G试验）：存在于念珠菌、曲霉菌等真菌的胞壁中（接合菌除外），酵母菌类含量最高，能特异性激活从鲎变形细胞溶解产物提取的G因子，采用Fungitec-G法，阈值20ng/L；Glucatell法，阈值60ng/L,血标本真菌抗原检测（2）半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）：曲霉胞壁多糖抗原，曲霉侵袭组织时释放入血，用双夹心酶联免疫吸附法检测，阈值有争议，从0.5g/L至1.5g/L以上两试验的敏感性和特异性均80%支气管肺泡灌洗液、尿液、脑脊液GM试验血清乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原检测,诊断IPFI的三个级别,诊断IPFI的三个级别,确诊IPFI,至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及下列1项微生物学或组织病理学依据,确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据,霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。酵母菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺孢子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,诊断IPFI的三个级别,临床诊断IPFI,至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征1项微生物学检查依据,诊断IPFI的三个级别,拟诊IPFI,至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,诊断IPFI的三个级别,拟诊IPFI,临床诊断IPFI,确诊IPFI,IPFI的诊治流程,IPFI的临床处理程序,原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。,临床诊断治疗,拟诊治疗,靶向预防,一般预防,确诊治疗,IPFI防治策略,1950,1960,1970,1980,1990,2000,制霉菌素1954,AmphotericinBdeoxycholate/Griseofulvin1958,氟胞密定1970,Miconazole1978酮康唑1981,氟康唑1990伊曲康唑1993,L-AmB1997ITRsoln1997ABCD1996ABLC1995,SordarinsPradamicinRavuconazolePosaconazole伏立康唑卡泊芬净MicafunginAnidulafunginL-nystatin,抗真菌药物的发展,多烯类(麦角甾醇结合)NystatinAmphotericinBdeoxycholateLipidformulationsofAmphotericinBAmphotericinBlipidcomplexLiposomalamphotericinAmphotericinBcolloidaldispersionAmphotericinBcochleatesPartricins,细胞壁合成:13Dglucansynthaseinhibition:Echinocandins卡泊芬净MicafunginAnidulofungin角质合成抑制剂:Nikkomycins,Polyoxins细胞膜合成抑制剂:Metalloglycopeptides:Bleomycin,唑类(抑制14-去甲基酶)Clotrimazole,miconazoleKetoconazoleFluconazole,ItraconazoleVoriconazole,Posaconazole,Ravuconazole,SqualeneEpoxidaseInhibition:Allylamines&ThiocarbamatesTerbinafine,naftifineTolnaftate,抑制DNA合成5Flucytosine,MitoticSpindleInhibition:Griseofulvin,ProteinSynthesisInhibition:Sordarins(elongationfactor2),Candidaalbicans,MannoproteinBinding:PradamicinsBenanomicins,CalcineurinPathwayInhibitors:CyclosporinTacrolimusSirolimusEverolimus,RNAPolymeraseInhibition:Rifampin,抗深部真菌药物（1）两性霉素B：多烯类，与胞膜麦角固醇结合，损伤胞膜通透性，广谱，起始15mg/d，每日或隔日加5mg，至0.51mg/kg，避光IV6h，肾毒性等不良反应多两性霉素B脂质分散体：34mg/kg两性毒素B脂质复合物：5mg/kg两性霉素B脂质体（安浮特克）：35mg/kg,从0.1mg/kg开始，渐加量,抗深部真菌药物（2）氟康唑：三唑类，抑制胞膜麦角固醇的合成，损伤胞膜并改变其通透性；对白念、热念、新生隐球菌效好，对光滑念、克柔念及酵母菌以外真菌无活性；200400mg/d首剂加倍，疗程68周伊曲康唑：谱较广，对念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌有活性，对镰刀霉、毛霉无效；第12日200mg,1/12h，第312日200mg/d，均IV，以后口服200mg，1/12h,抗深部真菌药物（3）伏立康唑：新三唑类，谱广，念珠菌属（含光滑念及克柔念）、隐球菌、曲霉属、镰刀霉属及组织胞浆菌等，对接合菌纲无活性；首日6mg/kg1/12h，维持量4mg/kg1/12h，不能耐受者3mg/kg1/12h，均IV；病情稳定后口服，200mg1/12h；对曲霉优于两性毒素B，对念珠