（化学工程专业论文）磺胺脒合成工艺研究.pdf

浙江大学硕士学位论文 摘要 磺胺脒是一种有用的抗微生物药和医药中间体，本文以氯磺酸、乙酰苯胺、 硝酸胍为原料，经过氯磺化、缩合、水解反应制得磺胺脒，是一条经济可行的合 成路线。 本文对氯磺化反应的众多影响因素进行了研究，在氯磺化反应中考核了不同 催化剂用量在不同反应温度下、不同反应时问对氯磺化产物收率的影响，确定了 最佳反应温度以及催化荆用量，使氯磺化产率达到8 9 6 ，其中氯磺酸和乙酰 苯胺的摩尔比降低到3 8 ：1 。在缩合反应中，对溶剂进行了选择，并考核了不同 反应温度、不同反应时间下产物收率的影响。最后对水解反应进行了条件实验， 确定了水解最佳条件。使磺胺脒的总收率达到了8 0 1 ，纯度为9 9 3 ，与现行 以磺胺为原料的生产工艺相比，磺胺脒的每吨产品的原料成本降低约】5 。 关键词：氯磺化、乙酰苯胺、对乙酰氨基苯磺酰氯、硝酸胍、磺胺脒 | 一 。 o 。 a bs t a r c t p a m i n o b e n z e n e s u i f o n y l g l l a n i d i l l c ( s g ) i s a l lu s e f t d a n t i b i o t i c a lm e d i c i n ea n d m e d i c a li n t e r m e d i a t ei nt h i st h e s i s ，t i l ea u t h o ru s e da c e t a n i l i d ea n dc h l o r o s u l f o n i ca c i d t o g e t h e r w i t hg u a n i d i n en i t r a t ea sr , q wm a t e l i a l s ，s e tu pa ne c o n o m i c a lp r o c e s st o p r o d u c es g t h i sp a p e rs t u d i e dm a n yf a c t o r si nc h l o r o s u l f o n a t i o n ，a td i f f e r e n tt e m p e r a t u r e st h e c h l o r o s u l f o n a t i o nw a ss t u d i e dw i t hd i f f e r e n tc a t a l y s t sa n dd i f i e r e n tc o n c e n t r a t i o n so f t h eb e s to n e t h eb e s tr e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dc a t a l y s tc o n c e n t r a t i o nw e r es e l e c t e d a n dt h er e a c t i o np r o d u c tg i v eay i e l do f8 9 6 w i t hd e c r e a s i n gt h er a t i oo fm o lo f c h l o r s u l f o n i ca c i df o ra c e t a n i l i d et o3 8 ：1 i nt h ep r o d u c t i o no fa s g ，d i f f e r e n ts o l v e n t s w e r e ：c o n s i d e r e d ，a n ds e l e c t e dt h eb e s ts o l v e n ts t h e nd i f f e r e n ta m o u n t o ft h i so n ei n d i f f e r e n tt e m p e r a t u r e sa n dd i f f e r e n tt o o lr a t i o so fp - a s ca n dg u a n i d i n en i t r a t ew e r e s t u d i e d f i n a l l y ，t h eh y d r o l y t i cr e a c t i o nw a sb r i e f l yi n v e s t i g a t e d i n t h i sp r o c e s s ，t h et o t a l y i e l d o fs gi s8 0 i ，a n dt h ep u r i f i c a t i o ni s9 93 ，w i t hr e d u c i n gt h ec o s to fr a w m a t e r i a l sb y1 5 k e y w o r d ：c h l o r s u l f o n a t i o n 、 - l f o n y l g u a n i d i n e 、 一l g u a n i d i n e p - a c e t y la m i n o b e n z e n e 、p - a m i n o b e n z e n e s u 。 g u a n i d i n e n i t r a t e 、p - a m i n o b e n z e n e s u l f o n y 第一章前言 磺胺脒的山现和发展足和磺胺类药物的发展紧密联系的。 磺胺药( s u l f o n a m i d e s ：s u l f ad r u g s ) ，简称磺胺，是一种产量大、品种多的合 成抗感染药物，在药物的发展与生产中占有重要地位。1 9 3 2 年发现百浪多息，开创了 化学治疗的新纪元。1 9 3 5 年，t r e f o n e l 及其同事证明了磺胺是产生抗菌作用的基本 结构。 1 9 4 4 年发现了疗效更为优良的磺胺脒。磺胺脒( 以下简称s g ) ，是一种有用 的抗微生物药和医药中问体，能治疗各种细菌性痢疾、肠炎，也可用于防止术前肠道 的细菌感染，近年来还用于和其他药物联合治疗糖尿病性腹泻1 2 1 。 青霉素在1 9 4 5 年上市并广泛使用后的l o 年问，逐渐出现了耐药菌，重复感染以 及严重的过敏反应，加之剥磺胺药药理研究的深入，提出了寻找磺胺药的新的追求方 向，重新推动了磺胺药的研究与发展。1 9 5 6 年发现了新的长效磺胺药磺胺甲氧嗪， 其后1 0 年出现了世界性的合成和筛选新长效磺胺药的热潮。 磺胺药品种多，生产的方法各不相同，概括起来主要有二种类型： ( 1 ) 以对乙酰氨基苯磺酰氯为起始原料的路线 经典的磺胺合成方法是以乙酰氨基苯磺酰氯( 简称p - a s c ) ，与相应的取代胺类 ( t 1 2 n r ) 进行反应，经碱水解生成对乙酰氨基苯磺酰胺化合物，然后用酸中和至合 适的p h 值，即可得到游离的氨基苯磺酰胺化合物。 ( 2 )以磺胺脒为起始原料的合成路线 以s g 或乙酰磺胺脒与相应的具有反应活性的“三碳化合物”进行缩合反应。 这是一条反应过程简捷、收率高的合成路线中国的磺胺嘧啶新生产方法，即采用这 一合成路线。 综观磺胺药物的发展，早期合成的磺胺药已大部分被淘汰，只有磺胺嘧啶仍应用 于临床。磺胺脒作为抗菌药物虽然以逐渐淘汰，但目前作为主要合成其他磺胺药特别 是长效磺胺药物的原料，还是有很大应用市场。另外，本文对另一类路线中的原料 p - a s c 的合成方法也做了研究。 第二章文献综述 2 1 磺胺脒的合成路线 ” 磺胺脒，英文名p - a m in o b e n z e n e s u l f o n y g u a n i d i n e ，化学名p 4 4 一氨基- - n - - ( 氨基亚氨基甲基) 苯磺酰胺，化学式c 7 h l o s n 4 0 2 l t e 0 分子量2 3 2 2 5 ，白色针状结 晶粉术，无臭、无味，遇日光色变深，熔点1 9 0 1 9 3 。c ，微溶于水、乙醇和丙酮， 溶于稀无机酸酸和沸水，不溶于冷n a o i t 溶液，加热可溶。 结构式如下： n h 【h 2 n - - s 0 2 n h c u n h 2 】h 2 0 h 2j s g 的苯环上带有一个氨基，而且另一端含有磺酰胺，因此从苯环上氨基的合成 和磺酰胺的合成来分类，可分为以下几种方法。 2 1 1 对硝基苯磺酰氯、胍盐法 取1 0 份盐酸胍( o 1 摩尔) 溶于7 6 份水中，调节p h 到8 9 。将该溶液加热 至5 0 6 0 ，于此温度并在机械搅拌下缓慢加入2 5 份( 0 1 1 3 摩尔) 对一硝基苯磺酰 氯。用4 0 氢氧化钠溶液保持p 1 在8 9 反应毕，将溶液冷却，滤出固体物。所得 对一硝基苯磺酰胍用热水重结晶。取5 份( 0 0 2 4 摩尔) 对一硝基苯磺酰胍溶于5 0 份沸腾的9 5 乙醇中，向该溶液加0 5 份浓盐酸。溶液加热至回流并加入6 份铁粉。 将该悬浮液回流3 小时时，用碳酸钾碱化，趁热过滤。蒸发出乙醇，对一氨基苯磺 酰胍经热水溶解并加入脱色碳重结晶。 反应方程式： n 0 2 一 n h s 0 2 c l + n h 2 8 n i 2 h c l + 2n a o h n 0 2 一 n h( 2 1 ) s 0 2n h 8 n h 2 + 2 n a c l + 2 h 2 0 n 0 2 一 n h 1 | 一s 0 2 n i c n i - t 2 h h n n h | | 一s 0 2n h c n h 2 2 1 2 对乙酰氨基苯磺酰氯、胍盐法 ( 2 2 ) 由p a s c 、硝酸胍、氢氧化钠缩合而得对乙酰氨基苯磺酰胍，再加盐酸或氢氧 化钠溶液水解而得磺胺脒。本法和对一硝基苯磺酰氯相比区别在于最终产物磺胺脒苯 环上的氨基是采用乙酰化加以保护的，在p - a s c 和硝酸胍进行完缩合反应后，再水 解脱去保护氨基的乙酰基，而不是通过还原硝基而来的。 反应方程式为： c h a c o n n h s 0 2 c i + n h 2 8 n h 2 h n 0 3 + 2 n a o h c h 3 c o n n h ( 2 3 ) s 0 2n h 4 n h 2 十n a n 0 3 + 2 h 2 0 + n a c i ，n h c 。n h s 洲删i i h + n h n h ( 2 4 ) s 0 2 n h 坦n h 2 + c h 3 c o o n a 2 1 3 双氰胺、磺胺法 这种方法的原理是将胍赫的生成和磺胺脒的生成在一步内完成，采用的原料 是铵盐、双氰胺、磺胺，由于是在一步反应中完成，不需要对苯环上的氨基进行保 护，所以这种方法过程简单，时间短，减少了n i f 3 的排放，产品质量较高。胍盐是 一种重要的医药中问体，它l u 双氰胺和硝酸铵或盐酸铵熔融反应制得睁”。合成磺 胺脒的具体操作如一f 【9 ，双氰胺与n i h c l 加热至熔融，在1 8 5 2 2 0 。c 保持2 5 4 5 m i n ， 最佳时阳j 为3 0 3 5 m i n ，再与磺胺，碳酸盐熔融，在2 5 m i n 内升温到1 4 5 1 9 0 c 保 持6 h ，产品纯度可达9 9 。反应方程式如下： n hn h i li l( 2 6 ) 2 如蚓h ：鼢舳。 _ 2 n a c i + h 2 0 + c 0 2 + 2 n h 3 t + 2 n h n h( 2 7 ) l | s 0 2n h c n h 2 例l ：6 2 4 9 双氰胺与8 5 9 n h 4 c 1 加热到熔融，在1 9 0 1 9 5 c 保持3 0 m i n ，冷却 到1 5 5 1 6 0 c ，加1 6 9 磺胺和1 4 州a 2 c 0 3 的混合物升温至1 8 0 。c 保持熔点l 9 0 1 9 1 ，保持4 0 m i n ，冷却至1 4 0 c ，与8 0 m l 沸水混合，所得悬浮液冷至4 0 c ，加2 0 的n a 0 h 水溶液，搅拌冷却到1 5 1 8 过滤，水洗，在加有活性炭的水中结晶，得 产品1 2 8 9 ，熔点1 9 0 1 9 1 。 例2 ：6 2 4 9 双氰胺与8 5 9 n h 4 c 1 加热到熔融，在1 9 0 1 9 5 c 保持3 0 m i n ，冷却 到1 5 5 1 6 0 。c ，加1 6 a 磺胺和1 4 9 n a z c 0 3 的混合物在- - , 5 时内升温至1 8 0 c ，恒温保 持2 5 m l n ，冷却至1 4 0 c ，与8 0 a l 沸水混合，所得悬浮液冷至4 0o c ，加2 0 的n a 0 h 水溶液，搅拌冷却到1 5 1 8 c 过滤，水洗，在加有活性炭的水中结晶，得产品1 2 9 9 ， 熔点1 9 0 1 9 1 。 例3 ：6 2 4 9 双氰胺与8 5 9 n h 4 c i 加热到熔融，在1 9 0 1 9 5 c 保持3 0 m i n ，冷却 到1 5 5 1 6 0 c ，加1 6 9 磺胺和1 4 9 n a z c o a 的混合物在半小时内升温至1 4 7 1 5 0 。c ， 恒温保持保持6 小时，冷却至1 4 0 。c ，与8 0 m l 沸水混合，所得悬浮液冷至4 0 c ，加 2 0 的n a 0 h 水溶液，搅拌冷却到1 5 1 84 c 过滤，水洗，在加有活性炭的水中结晶， 得产品1 2 8 9 ，熔点1 9 0 1 9 1 。 磺胺脒还可由对乙酰氨基苯磺酰氯和过量的氰胺化钙缩合得对乙酰氨基苯磺氰 胺钙 h i ，再与氢氧化钠作用得乙酰磺胺脒，最后在氢氧化钠溶液存在下水解而得。 具体操作是将1 1 6 份重量的p - a s c 在2 0 2 76 c 下，和7 5 份氰化钙溶液混合，混合 物在g 1 1 个大气压f ，加热到1 7 5 1 8 5 c ，持续6 小时，然后冷却到2 0 6 c ，得到 6 5 份的磺胺脒，熔点为i 9 0 1 9 2 。 磺胺脒d 2 l 也可通过甲酰苯磺酰氰胺的钙盐在l ，2 一亚乙基二醇存在的情况下加 热，转变成其铵哉，再通过碱性水解得到磺胺脒。 在0 5 06 c 温度下i ”，将p - a s c 和氰氨在n a o 1 溶液l t t 进行脱乙酰基反应，然 后将生成的p 1 1 2 n c 6 1 4 s 0 2 n ( c n ) n a 和碱性的氨水在1 2 0 2 5 0 。c 温度下，在高压釜中 反应，生成磺胺脒。具体操作如下：将9 8 份重量的氰氨加入到9 6 6 份水中，并在两 小时内，在2 5 3 0 c 温度下加入5 2 5 份的p - a s c ，用2 3 1 份的5 0 的n a o h 水溶液将 反应混合液的p h 值保持在9 o 9 5 ，加毕搅拌反应1 小时，加入2 4 0 份5 0 的n a o h 水溶液，将混合物的温度升高到9 0 c ，保持两小时，加入2 4 0 份的n a c l 后得到9 5 的p - h z n c 6 h 4 s 0 2 n ( c n ) n a 。将7 8 9 份的p - h 2 n c 6 i h s 0 2 n ( c n ) n a 和4 8 份硫酸铵和9 6 份的无水氨和2 0 0 份的乙醇在i5 0 c 温度下高压反应5 小时，得到8 5 5 的含水磺胺 脒，熔点是1 8 8 6 1 9 0 2 c 分批处理法的收率是6 3 6 8 ，第一步是将双氰胺水解为h 2 n c ( ：n l t ) c o n i l 2 ， 然后和对氨基苯胺反应，或者是将双氰胺和氯化铵直接混合熔融生成胍和对氨基苯 胺反应生成磺胺脒，后一种方法比较经济，最佳反应时间是2 小时，最佳反应温度 是1 6 0o c 。 2 2 对乙酰氨基苯磺酰氯的合成 2 2 1 前言 对乙酰氨基苯磺酰氯1 15 1 l ”i ，分子式c s h s 0 3 n c i s ， 结构式为： c h 一一c i 物化性质：淡褐色晶体或结品性粉末，分子量2 3 3 6 8 ，熔点1 4 9 。c ，溶于苯、 乙醚、氯仿、二氯乙烷。能与许多带氨基的化合物缩合。空气中易潮解，有毒。为 重要的医药中间体，主要用于制造磺胺噻唑、磺胺异嗯唑等磺胺类药物。苯环上带 有不同取代基的氯磺化制备方法基本类似，因此p - a s c 的合成方法可参考一般苯环 化合物的氯磺化方法。 2 2 2 氯磺化简介 在有机化合物的碳原予上引入磺酰氯基( s 0 2 c 1 ) 的反应称为氯磺化反应。 早在制得氯磺酸以前，1 8 5 2 年g e r h a r d t 和c h a n c e l 就用苯磺酸钠和氢氧化磷 反应制得苯磺酰氯。g e r h a r d t 和c h f o z z a l ”用五氯化磷作用于苯磺酸或其盐也得 到了苯磺酰氯。 1 8 5 4 年a w w i1 】i a m s o e l l 9 1 叙述了氯磺酸的制法和性质。1 8 6 9 年k n a p p i 2 0 和 1 8 7 1 年a r m s t r o n g1 2 1 将苯与氯磺酸反应得到了苯磺酰氯。1 8 7 0 年a o b o 以k o ba 1 2 2 、 一用氯磺酸与甲苯作用，得到了甲苯的邻位和对位磺酰异构混合物。此后，用过量 的氯磺酸作用于芳烃及其衍生物遂成为制取芳烃及芳杂环磺酰氯的基本方法。 1 8 8 2 年k 1 e u m a n n 1 提出氯磺化时首先生成磺酸，在过量的氯磺酸作用下磺 酸进一步转变成磺酰氯。1 9 2 1 年l l a r d i n g 2 4 1 根据甲苯与氯磺酸在不同反应条件下 的实验结果也认为首先生成磺酸。 当用等当量的氯磺酸反应时，反应停止在这一步。反应物中有过量的氯磺酸时 主要产物是磺酰氯，即所生成的磺酸变为磺酰氯。 因此，在产物分离前保持足够长的的n # f 自j 完成这一过程对于获得磺酰氯的好收 率是重要的。 1 9 5 3 年b 1 0 hc m w xn n 通过对9 个芳香族化合物与氯磺酸反应的热力学计算 及实验研究得出如下的表示式： c l s 0 3 1 i 、 c l s 0 3 h ( 1 0 ) 其中x 是第一类定位基，粗箭头表示反应的优势方向。作者指出，多数芳香族 化合物与氯磺酸最初的快速反应阶段主要生成磺酸及少量磺酰氯，如反应( 2 9 ) 。 + c l s 0 3 h ( 2 8 ) s 0 3 h + h c i ( 2 9 ) 在过程的第二阶段慢的阶段，发生磺酸在过量的氯磺酸作用下变成磺酰氯 同时生成硫酸，如反应( 2 1 0 ) 。 s 0 3 h + c i s 0 3 h +s 0 2 c j + h 2 s 0 4 ( 2 1 0 ) b t o 兔c 一一“特别指出硫酸存在在氯磺化过程中起着重要的作用：它一方面 降低了氯磺酸的浓度：另一方面又与磺酰氯反应使之变成磺酸。 并指出这个过程在低温下是可逆的，而高温是不可逆的。因为高温下逆反应时 分解成s 0 3 及h c i ，后者由反应区内逸出。即除上述反应外，还存在如下反应 2 5 - 2 6 l 。 s 0 2 c l + h 2 s 0 4 - s 0 3 h + s 0 3 + h c l t ( 2 ，1 1 ) 由于氯磺酸中氯原子的电负性较大，硫原予上带有较大的部分正电荷，所以磺 化能力很强。芳香族的氯磺化，发生在苯环平面的上下面有n 电子云 2 7 1 ，由于共 振，这些n 电子比一个碳一碳双键的n 电子更深地卷入于把碳原子结合在一起。但 同。电子相比，这些n 电子毕竟还是被约束得较轻的，可以被寻求电子的试剂所应 用a 因此，苯环充当着电子的一个来源，也就是起着碱的作用。苯环与之起反应的 化合物是缺电子的，即亲电子试剂或酸，苯环的典型反应就是亲电取代反应。 x 囟l | 7 5 ； 任何连接在苯环上的基团都能影响苯环的反应活性，并能决定取代反应的定 位。使环的活性比苯强的基团称为致活基团。使苯环的活性比苯差的基团称为致钝 基团。儿是使进攻主要集巾在邻位和对位的基团称为邻，对位定位团，儿使进攻主 要集中在问位的基团称为阳j 位定位基。 表2 1 ：基团在芳香族亲电取代反应中的效应 致活的：邻，对位基团致钝的：间位定位基 强烈致活的 一n 0 2 一n i l 2 ( 一n i i r ，一n r 2 )一n ( c h 3 ) 一o l i一c n 中等致活的 c o o ll ( 一c o o r ) 一o c h 3 ( 一o c 2 t 1 5 )一s 0 3 h - c 6 h 5 c h o ，一c o r 弱致活的致钝的：邻、对位定位基 一c 6 h 5 一f ，一c l ，一b r ，一i 一c h 3 ( 一c 2 h 5 ) 。 根据上表，乙酰胺基为强烈致活的基团： 处和邻位处。但是由于乙酰胺基的空间效应， 成的产物比率也最高。 2 2 3 乙酰苯胺氯磺化。 2 2 3 1 原理 发生亲电取代反应于乙酰胺基的对位 对位发生亲电反应的可能性最大，生 乙酰苯胺与氯磺酸反应生成p - a s c ，乙酰氨基使新引入的取代基几乎完全进入其 对位，这是芳香族亲电取代反应的一个典型实例。 h o e c h e s t 2 8 1 公司的f r i e d r i c h ，c a v a g n a 和t h e o d o r ，g r e w e r 等在绝热条件下， 用动力学方法研究了乙酰苯胺与氯磺酸的氯磺化反应机理，并测定了反应速度常数和 该反应达到平衡时产物与副产物各自的浓度。 2 2 3 3 对乙酰氨基苯磺酰氯的析出 p - a s c 的析出采用如下三种方法：冰析法，温度为0 c ；冰水析出法4 6 c ；冷 水析出法5 l o 。其中冰水法和冰析法收率相当，但是冰水法冰用量少，其成本较 低。 2 3 中间体对乙酰氨基苯磺酰胍的合成 酰化反应是在有机物分子中的碳、氮、氧、硫等原予上引入脂肪族或芳香族酰 基的反应。酰基是指从含氧的无机酸、有机酸羧酸或磺酸等分子中除去羧基后所剩 余的基团。参照p - a s c 和硝酸胍制备 s g 的反应方程式： c h z c o n n h s 0 2 c i + n h 2 咎n h 2h n 0 3 + 2 n a o h c h 3 c on n h( 2 2 0 ) s 0 2n h 也n h 2 +n a c i + n a n 0 3 + 2 h 2 0 其反应属于n 一酰化反应，是向硝酸胍上的氨基氮原予上引入磺酰基而成为磺胺 衍生物的。 从对乙酰氨基苯磺酰氯看【2 5 l ，一它同其他的羧酸衍生物一样，能起典型的亲核 取代反应。在这些反应中，氯以氯离子或氯化氢的形式排出，它的位置被其他碱性 基团所取代。本反应酰化剂是对乙酰氨基苯磺酰氯，与脂肪酸酰氯相比，芳香族酰 氯的活性要低一些。 另一方面，酰氯胺类化合物的酰化是发生在氨基氮原子上的亲电取代反应。酰 化剂中的酰基的原子上带有部分正电荷，能与氨基氮原子上的末共用电子对相互作 用，形成过渡态络合物，最后再转化成酰胺。 对于同一类型的酰氯，当r 为芳环时，由于芳环的共轭效应，使磺酰基上的硫 原予上的部分正电荷降低，因此芳香族酰氯的反应活性较脂肪族的为低。用酰氯对 胺类进行酰化反应是不可逆的，均可迅速酰化，并以较高的收率生成酰胺，所以此 法是合成酰胺的最有效、简便的方法。 2 0 酰氯是强酰化剂，与胺类反应常是放热反应，有时甚至较为激烈，因此通常在 冰冷却条件下进行反应，亦可使用溶剂以减缓反应速度。通常较为常用的溶剂为水、 氯仿、乙酸、二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯等。反应中释放的氯化氢能与游离胺 化合成盐，从而降低酰化反应速度，囚此反应时需加入碱性物质中和生成的氯化氢， 使氨基保持游离状态，以提高酰化反应的收率。常用的碱性物质有：氢氧化钠、氧 化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、三甲胺、三乙胺、吡啶等水溶液。所以与不同 的溶剂及其浓度有时会对酰化反应速度产生影i 蝴。芳香族酰化剂与低级脂肪羧酰氯 相比，活性要低些，所以能在强碱性介质中直接滴加酰氯进行反应。 a s g 可由p - a s c 和胍盐在有机溶剂( 酮、异丙醇、四氢呋喃) 和碱液反应而得“。 用丙酮或异丙醇作溶剂时a s g 的收率不高，而用高级酮则在回收时需真空以防分解。 用四氢呋哺收率也不高，而且易氧化而不能完全循环利用，上述方法中胍水溶液的 浓度特别高。经过筛选实验，我们选用溶剂s 进行反应，取得了良好的结果。 2 4 对乙酰氨基苯磺酰胍水解生成磺胺脒 酰基的水解主要用于保护性酰化，在本反应中，将a s g 水解，将保护苯环上的 乙酰基水解脱除。酰胺在一定条件下可以水解，生成相应的羧酸和胺： r n h c o r + h 2 0 一r n h 2 + r c o o h f 2 2 1 1 将氨基酰化成为酰胺是保护胺基的最便利的方法。通常伯氨基的单酰化衍生物， 已经足够防止氧化和烃化等反应。常用的简单酰胺基对水解反应的稳定性次序大致 如下： 一n h c o c h 3 一n h s 0 2 a r 一n h c o a r 水解反应可以在碱性溶液中( 碱性水解) ，也可以在酸性溶液中( 酸性水解) 进 行。由于不少芳胺在碱的作用下在温度高时容易发生氧化等副反应，在选择水解条 件时必须同时考虑酰胺键的稳定性和芳胺本身的稳定性。酸性水解大多数采用稀盐 酸，有时也加入少量硫酸以加速水解。碱性水解常采用苛性钠水溶液，对某些加热 后不溶的芳胺，则采用苛性钠的醇一水溶液。水解在沸腾回流温度下进行。n 一磺酸芳 胺和芳磺酰胺对碱的作用很稳定，但是在酸性介质中则容易水解“。 酰胺的水解是对酰胺基的羰基亲核加成，从电子及空间效应该说，甲酰基的稳 定性最小，所以最易水解，脱除保护。从经济观点出发，为了保护氨基而进行临时 酰化时，应首先考虑引入甲酰基或乙酰基。 2 2 3 2 乙酰苯胺氯磺化工艺 早在1 9 0 6 年【2 9 1 就有p - a s c 制备的报道。s t e w a r t l 3 0 1 首先报道了用过量氯磺酸 进行氯磺化的方法。 美国a m e r i c a nc y a n a m i dc o ”1 把乙酰苯胺与c 1 s 0 3 1 i 一起处理后，在低温下加 入表面活性剂，然后结晶析出p - a s c ，收率为8 0 。日本n i s s a nc h e m i c a li n d u s t r i e s l t d t ”1 在1 5 c 卜，在1 5 0 克c 1 s 0 3 h 中加入2 9 克乙酰苯胺( 分子比5 9 ：1 ) 在4 0 c 搅拌反应3 小时，然后把该反应液倒入3 1 5 克2 0 的h z s 0 4 中，结晶析出p - a s c ，收 率8 4 。 1 9 7 4 年a b a r e 和s b e n e t t i 3 3 1 发表了用对一乙酰氨基苯磺酸加吡啶形成盐，然 后再滴加氯化亚砜，产品收率可达9 0 到9 9 9 。 综上所述，合成p - a s c 有以下几种工艺( i ) 过量氯磺酸法；( 2 ) 氯化亚砜法。 ( 1 ) 过量氯磺酸法： ( a ) 乙酰苯胺1 3 5 9 ( 1 m 0 1 ) 与氯磺酸5 8 2 5 9 ( 5 m 0 1 ) 的反应产物在反应温度 3 0 3 5 c 下用5 5 m i 水稀释 3 3j 。在t i c l 的逸出停止后，加入2 7 m l 二氯乙烷( c h 2 c h c l 2 ) 然后加3 0 0 m l 水，恒温3 0 3 5 c 。p - a s c 呈油状分离，搅拌1 5 m i n 后，开始结晶， 冷却至2 5 c ，过滤，水沈，湿品1 8 5 9 ，干品为1 6 8 9 ，收率7 2 ，内含水质( 对乙 酰氨基苯磺酸) 2 。 在冷却恒温2 0 2 5 c 下1 ，往4 0 0 份氯磺酸中，在4 5 分钟内加入1 7 9 份的乙 酰苯胺，加热至6 0 c ，在此温度下反应两小时，冷却至2 0 c 以下，倒入由2 0 0 0 份 冰水和2 0 0 份n a c l 组成的混合液中，结晶、过滤即得产品。 ( b ) 有一种生产有机磺酰氯，尤其是p - a s c 的方法j ，比用水激冷提取有 机磺酰氯先进的工艺，在低温下，用惰性溶剂提取有机磺酰氯，此时磺酰氯水解损 失最小，提高磺酰氯与磺酸分离效率，提高磺酰氯纯度。 例：1 3 5 份乙酰苯胺加入到5 8 3 份氯磺酸中。边搅拌，边冷却保持2 5 4 0 。c ， 加热至6 0 c ，搅拌反应2 h r ，冷却至2 5 c 。将1 2 0 0 份水和4 0 0 0 份c h 2 c 1 2 混合，冷 却至5 c ，待搅拌成均匀混合物后，将反应液注入，注入速度以釜温不超过5 0 c 为 1 0 准( 否则产物易破坏) 。停止搅拌液相分层。下层c t l 2 c 1 2 相用蒸馏浓缩至原体积的 1 4 。在蒸馏浓缩过程中，p - a s c 分离出来，冷却至1 0 ，过滤，滤瓶用1 3 5 份无 水c h 2 c 12 在1 0 下沈两次，可得到l5 2 8 份纯品( 收率) 6 3 2 ，此外c b 2 c 2 液 中残留3 2 份的产品，可通过c h 2 c 12 循环使用回收，所以，可得纯品1 8 4 8 份，总 收率达7 8 5 ，熔点1 4 5 1 4 9 。 p - a s c 是制备磺胺类药的重要中间体，一般对产品有两点要求：1 ，高纯度；2 ， 干燥。因为产品在较高温度下会与水反应。上述的工艺是用乙酰苯胺与氯磺酸反应， 然后倒入水中，结晶。通过过滤、水沈、干燥得到固体，内含4 0 5 0 的水和可观 的杂质( 对乙酰氮基苯磺酸) 。为了除去苯磺酸杂质，采用了昂贵的精制工艺。“，虽 然得到了干燥的纯品，但并不经济：多重结晶导致收率损失，同时需使用大量溶剂， 成本提商。美国h m e r i c a nc y a n a m i dc o t ”采用了新的工艺，其目的是高收率、高 纯度的生产p - a s c ：减少溶剂用量，同时提高产量；连续生产方式。已经发现乙酰 苯胺与氯磺酸的反应产品可以用方便和有效的方法精制。氯磺酸与乙酰苯胺的相对 摩尔比大约为3 7 ：l ，在传统反应条件下，得到粗产品p - a s c 和氯磺酸。在结晶前 加入一种溶剂和一种表面活性剂，也就是在反应混合物的硫酸强度低于7 0 以前。 当硫酸强度低于7 0 即丌始结晶，1 0 0 强度指全部氯磺酸转化为硫酸的强度。过量 氯磺酸通过加水转变为硫酸，而硫酸强度则通过连续分级加水来降低，要求每级温 度小于4 5 c 。高纯度的p - a s c 要求在硫酸强度小于5 0 时开始结晶，过滤，干燥。 得较大的结晶，可在结晶开始后的较短时间内得到( 1 5 r a i n ) 。而结晶时间如持续较 长，则晶粒大。 例：把乙酰苯胺( 2 2 份分) 和氯磺酸( 1 3 3 份分) 连续加入搅拌釜中。釜 大小设计为平均停留时间约为1 6 m i n ，靠外部冷却恒温6 0 。c 。热的流出液流入管道 反应器，在6 0 c 下再反应5 0 m i n 。管道反应器流出液在返混搅拌釜中与水流混合， 使溶液硫酸强度在8 0 左右，通过换热器使液温 4 56 c 。釜中逸出的h e l 与第一个 反应釜中逸出的1 t c l 一起用合适的沈气装置回收成水溶液。表面活性剂溶液( 十八 烷酰胺与l o m o i 环氧乙烷的反应物，溶剂为二氯乙烷c h a c h c l 2 ；溶质浓度0 1 5 o ， 最好1 0 2 o ) 连续加入到釜流出液中，加入量为p - a s c 预期产量的的5 1 5 ， 最高2 5 。进入第一级结晶皿时，硫酸浓度降至5 8 o ，由外部冷却恒温( 4 5 在第 一级结晶皿中，停留时间小于3 m i n ，已有晶粒形成。结晶皿的第级溢流至第二级， 继续加水，使硫酸强度小于5 0 ，停留时间小于3 m i n ，继续形成晶粒。第二级的溢 流继续用水稀释至酸度3 5 ，大量结晶。过滤，水沈，n a h c 0 3 ( 5 ) 溶液洗，水 沈，干燥。收率8 0 ，纯度9 8 7 ，只含0 5 6 的对乙酰氨基苯磺酸。而滤液经数 天老化后可得结晶，为苯磺酸9 9 9 ，水0 1 ，证明分离效果十分好。 例：乙酰苯胺1 3 5 9 ( 1 m 0 1 ) 与氯磺酸5 8 2 5 9 ( 5 m 0 1 ) 的反应产物在反应温度 3 0 3 5 v 下用5 5 m l 水稀释”在l l c l 的逸出停止后，加入2 7 m l 二氯乙烷( c h 2 c h c i2 ) 然后加3 0 0 m l 水，恒温3 0 3 5 。p - a s c 呈油状分离，搅拌1 5 m i n 后，丌始结晶， 冷却至2 5 。c ，过滤，水沈，湿品1 8 5 9 ，干品为1 6 8 9 ，收率7 2 ，内含水质( 对乙 酰胺基苯磺酸) 2 。 英国公司b o o t sp u r e c o m p a n yl i m i t e d t ”1 在1 9 4 4 年研究表明一种甲酰化的芳 香族化合物，例如n 一甲酰苯胺，和过量的氯磺酸反应生成甲酰苯胺磺酰氯。 例：l o o g 的甲酰苯胺在3 5 c 下缓慢地加入5 0 0 9 的氯磺酸，然后在一小时内( 用 蒸汽釜加热) 升温到9 5 c 。冷却后的混合物倒入冰和水中，控制温度不超过6 ， 沉淀过滤，水洗，用苯和石油醚重结晶，得到熔点为1 6 7 v 的磺酰氯产品，如果产 品最终是做成苯胺，就没有必要重结晶。 例1 3 8 1 ：在磺化反应釜中加入l o o k g 乙酰苯胺于2 0o c - y ，均匀加入5 0 0 k g 氯磺 酸，在5 0o c 左右反应3 小时，放置8 小时。加适量的水分解过剩的氯磺酸，温度不 超过2 8 c 。稍冷过滤，洗涤滤饼，至p h 值为3 4 得p - a s c 。 国内有人做出了更高的收率 3 9 1 。2 0 c 以下，在7 5 7 克( 9 9 ) 的氯磺酸中， 于3 0 分钟内加入1 4 7 8 克( 9 8 ) 的乙酰苯胺。然后搅拌2 0 分钟，使乙酰苯胺全 部溶解在磺酸中，将反应液的温度升高到5 0 5 2 c ，保温反应3 小时。反应完毕降 温至3 0 c ，放置8 小时。然后在2 0 c 以下加入l o m l 水，分解过量的氯磺酸，直至 溶液内没有大量的h c i 气体放出为止。于2 8 c 以下，在不断搅拌( 约1 4 0 转分) 情况下，把7 0 m l 水逐渐加入到反应混合溶液中( 加水时间一小时) ，之后，继续搅 拌2 0 3 0 分钟，使产物p - a s c 尽量结晶析出，过滤，用冰水洗涤滤饼至刚果红试纸 1 2 不变蓝为止。压二1 二，得产物p - a s c 收率达8 3 8 5 。 表2 - 2 ：乙酰苯胺过量氯磺酸法氯磺化实验数据 序 原州名称兜分f 数分一r 比汛度( )收率( ) 号 1 氯磺酸o 6 ，1 0 5 59 6 95 0 5 2 8 4 1 5 乙酰苯胺 o1 0 7 ： 2 氯磺酸 06 4 0 5 5 9 6 95 0 5 2 8 5 乙酰苯胺0 1 0 7 3 3 氯磺酸06 4 0 5 59 6 95 0 5 28 4 7 5 乙酰苯胺 0 1 0 7 3 4 氯磺酸0 6 4 0 5 59 6 95 0 5 28 3 乙酰苯胺0 i q 7 3 将氯磺化反应的温度及时问固定改变氯磺酸分予比时，反应产物剥一乙酰氨基苯 磺酰氯收率的变化如图2 所示。 摹 斛 擎 g u w 氯磺酸和乙酰苯胺分子比 图2 - 2 氯磺酸和乙酰苯胺分子比对p - a s c 收率的影响 由图2 2 可知，反应时过分加大氯磺酸的分子比并不能获得更高收率的产物，只 能增加原料消耗成本，因此氯磺酸与乙酰苯胺的分子比为5 9 ：l 时为最佳，此时既提 高了产物的收率，还降低了生产成本。 现行国内制嵛方法足0 1 ：将乙酰苯胺加入1 2 l5 c 的钒碘酸i i i ( 氯碳限乙毗苯 胺= 4 9 7 6 1 0 ，摩尔比) ，升温至6 0 ；c 反应两小时后，于冰水中水解，结晶，过滤、 干燥得产品，产率7 7 o 8 i o 。该工艺的缺点是氯磺酸用量大，环境污染严重， 特别是成本高。 国内的科研工作者也对影向乙酰苯胺氯磺化的各种因素如反应物料配比、反应温 度、反应时间进行了研究i 。具体操作如下：将氯磺酸加入装有搅拌器的2 5 0 m 1 三口 瓶中，烧瓶置于冰水浴中冷却至1 5 c 以下，边搅拌边加入乙酰苯胺，约需1 5 m i n 。加 毕，将混合物慢慢升温至6 0 c ，保温反应一定时间，然后将反应混合物慢慢倒入冰水 中，水解、结晶析出，过滤，滤饼用冰水沈涤数次，干燥即得产品，产率为7 7 4 。 表2 3乙酰苯胺和氯磺酸投料比变化对氯磺化收率的影响 原料摩尔比对乙酰氨基对乙酰氨基对乙酰氨对乙酰氨 序反应时 氯磺酸乙苯磺酰氯质苯磺酰氯收基苯磺酸基苯磺酸 号白j ( h ) 酰苯胺量( g )率( g )质量( g )收率( g ) 12 0 0 ：11 24 92 5 31 3 07 1 4 22 5 0 ：11 27 84 0 51 0 75 8 8 33 o o ：11 21 0 25 2 68 64 7 2 43 4 8 ：11 21 5 o7 7 43 92 1 4 55 0 3 ：l1 21 5 58 0 23 41 8 7 8 。 7 。 x 6 0 1 ； l 差5 0 器 吾4 。 3 。 2 0 20253035 40 455055 氯磷酸和乙酰苯胺的摩尔比 凹2 3 氯磺酸和乙酰苯胺x t p h s c 收牢的影响 202s3 03 54o 45 505 5 乙酰苯胺和氯磷酸投料比 | 墨| 2 - 4 乙酰苯胺和氯磺酸投料比乙酰氮皋苯磺酸 收牢影响 由表2 3 和图2 3 、2 4 可知，保持乙酰苯胺投料量不变时，增加氯磺酸用量， p - a s c 收率不断提高，对乙酰氨基苯磺酸收率不断减少，且两者间有一定的依赖关系。 结果表明，第一步乙酰苯胺的磺化反应很容易进行，且产率几乎为1 0 0 ，即新引入 的磺酸基几乎1 0 0 地进入乙酰氨基的对位；第二步对乙酰氨基苯磺酸形成p - a s c 的 反应与氯磺酸的用量密切相关，氯磺酸用量增加，p - a s c 的收率增加，当原料摩尔比 为3 4 8 ：l 时，磺酰氯收率为7 7 4 ，原料摩尔比再增加至5 0 3 ：1 时，p - a s c 收率为 8 0 2 ，所以第二步反应是目标化合物合成的关键。 研究反应时间与收率的关系。在其他条件不变时，延长反应时间，f - a s c 收率不 断提高，反应i 2 h 其收率可达7 7 4 ，若继续延长反应时问，p - a s c 收率增加不多， 如反应2 0 h 时，其收率为7 8 4 ，如下表 表2 4 反应时间和收率的关系( 反应温度为6 0 c ) 原料摩尔比：反应时间对乙酰氨基苯磺对乙酰氨基苯磺 序号 氯磺酸乙酰苯胺( h )酰氯质量( g )酰氯收率( ) 13 4 8 ：14l o 2 5 2 6 23 4 8 ：l8l o 86 l _ o 33 4 8 ：l1 01 2 66 7 5 43 4 8 ：l1 21 5 07 7 4 53 4 8 ：l1 81 5 27 8 4 63 4 8 ：12 01 5 27 8 4 吣 柏 竹 水料ggu 反心时间对p a s c 收牢的影响 反应温度对反应的影响，温度较低时收率低；6 0 c 收率为7 7 4 ：若温度 再升高，收率仅略有增加，如下表 表2 5 反应温度对收率的影响 原料摩尔比反应温度对乙酰氨基苯对乙酰氨基苯 序号 氯磺酸乙酰苯胺 ( ) 磺酰氯质量( g )磺酰氯收率( ) 13 4 85 01 2 56 4 4 23 4 86 01 5 o7 7 4 33 4 87 01 5 17 8 1 43 4 88 01 5 17 8 1 2 阳 ：2 ：； 辞锵擎su_d 8 5 2 6 图 42 幽2 6 反心温度对p a s o l k ；f - 的影响 ( 2 ) 氯化亚砜法： 过量氯磺酸法中，由于采用了较高的反应温度，产生了一定数量的无用的废弃 的氯磺酸，大量氯磺酸剩余在水解时产生大量的酸性废气和废水，造成严重的环境 污染，对生产过程经济性有一定损害。 在氯化亚砜方法中，为了说明各化学组分对反应的影响，做如下讨论。 ( 一) 反应系统中h 2 s 0 4 存在x 七产物收率的影响 俄国化学家”提出在乙酰苯胺与氯磺酸进行氯磺化反应时，副产物硫酸是影响 产物收率的主要因素，并认为在反应进行过程中存在以下四个方面的问题： 物料代号：乙酰苯胺( i ) ：硫酸h 2 s 0 4 ( i i ) ：氯磺酸( 1 i d ；对一乙酰氨基苯 磺酸( i v ) ；对_ 乙酰氨基苯磺酰氯( v ) 1 ：首先( i ) 与( i i i ) 反应生成部分水，这就使( 1 1 1 ) 分解成( i i )