（应用化学专业论文）34二氢嘧啶2（1H）酮的合成与理论研究.pdf

山东轻t 业学院硕士学位论文 摘要 1 8 9 3 年，b i g i n e l l i 首次报道了芳香醛、脲和乙酰乙酸乙酯在浓盐酸催化下发 生缩合反应生成3 ，4 一二氢嘧啶- - 2 ( 1 功一酮衍生物( d h p m s ) 。自2 0 世纪9 0 年代以 来，研究发现d h p m s 具有广泛的药理活性，因此d h p m s 的合成及分子性质研究 成为生物活性有机杂环化合物研究的热点之一。 本论文主要包括实验和理论计算两方面的内容：实验部分，系统探讨了三氯 化锑( s b c l 3 ) 作为催化剂参与的b i g i n e l l i 反应；理论计算部分，用量子化学方法研 究了d h p m s 的分子性质、b i g i n e l l i 反应机理，并用从头算及变分过渡态理论研究 了尿素和甲醛的反应。研究取得了以下几个方面的成果： 1 、使用s b c l 3 作为催化剂，无溶剂条件下合成一系列d h p m s 。反应的最佳条件 为：芳香醛、伊二羰基化合物和尿素的摩尔比为1 ：1 ：1 5 ，催化剂用量为芳香醛 的1 0 ，反应最佳温度为7 0 。此改进方法具有反应时间短、收率高、操作简便等 优点，为d h p m s 的制备提供了一条方便、快捷、有效的合成方法。 2 、在6 3 l g ( d ) 或6 3 1 1 g 基组水平上，用b 3 l y p 、h f 和m p 2 三种方法对四种 d h p m s 进行了几何全优化，并对其电荷分布、前线分子轨道、成键情况以及自然 键轨道( n b o ) 进行了分析。d h p m s 的氮原子和氧原子以及与氢原子相连的碳原子， 带负电荷；而非氢原子中正电荷主要分布在与氮原子和氧原子相连的碳原子上； d h p m s 中嘧啶环为船式构象；d h p m s 的前线轨道能级差较小，表明它们的稳定性 较差，可能具有很好的生物活性；在d h p m s 中，嘧啶环上两个氮原子的孤对电子 都与相邻键有较强的相互作用。 3 、 用密度泛函理论在b 3 l y p 6 3 1 g ( d ) ，b 3 l y p 6 3 l + g ( d ，p ) 和 b 3 l y p 6 3 1 1 + g ( 3 d f , 2 p ) b 3 l y p 6 3 l + g ( d ，p ) 水平，研究q b i g i n e l l i 反应机理，计算 了反应的平衡常数。经典b i g i n e l l i 反应机理为：在酸的作用下醛和脲首先生成中间 体酰基亚胺正离子，然后与乙酰乙酸乙酯发生缩合反应得到一个开链的酰脲，后 者进一步环化、脱水得到相应的d h p m s ，反应平衡常数为7 0 8 0 。合成二氢嘧啶硫 酮反应机理与经典b i g i n e l l i 反应机理类似，反应平衡常数为9 4 7 7 3 。 4 、作为b i g i n e l l i 反应机理第一步反应的拓展，用m p 2 方法研究了尿素和甲 醛反应的机理，用变分过渡态理论加小曲率隧道效应计算了2 0 0 3 0 0 0 k 温度范围 内尿素和甲醛反应的速率常数。脲与甲醛的反应是比较简单的加成反应，反应的 基元过程主要是氮氢键的断裂和氧氢键的生成。在m p 2 6 3 l + g ( d ) 理论水平下，反 应的势垒高度为3 2 8 3k c a l m o l 。计算的速率常数展示出较强的非a r r h e n i u s 行为， 摘要 速温关系用三参数公式拟合为：k ( t ) = ( 3 3 2 x 1 0 郴) r & 3 2e x p ( 一9 0 2 7 8 t ) c m 3 m o l e c u l e q s 。 关键词：b i g i n e l l i 反应；3 ，4 一二氢嘧啶- 2 ( 1 四一酮；g a u s s i a n0 3 程序；分子性质； 反应机理；动力学研究 l i 山东轻下业学院硕十学位论文 a b s t r a c t i n18 9 3 ，b i g i n e l l ir e p o r t e dt h et h es y n t h e s i so f3 , 4 - d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( 1h ) - o n e s ( d h p m s ) b yo n e p o tc o n d e n s a t i o no fb e n z a l d e h y d e ，u r e aa n de t h y la c e t o a c e t a t eu n d e r s t r o n g l ya c i d i cc o n d i t i o n s s i n c e1 9 9 0 s ，b i g i n e l l ir e a c t i o n sa r er a n k e da so n eo ft h e m o s tp o w e r f u lt o o l sf o rt h ef a c i l es y n t h e s i so fc o m p l e xh e t e r o c y c l i cs c a f f o l d sd u et o t h e i rw i d er a n g eo ft h e r a p e u t i c a la n dp h a r m a c o l o g i c a lp r o p e r t i e s s ot h es y n t h e s i sa n d m o l e c u l a rp r o p e r t i e so fd h p m sh a v ea t t r a c t e dc o n s i d e r a b l ea t t e n t i o n s t h i sd i s s e r t a t i o ni n c l u d e se x p e r i m e n ta n dt h e o r e t i c a ls t u d i e s 。i nt h ee x p e r i m e n t a l p a r t ，b i g i n e l l ir e a c t i o nw a se x t e n s i v e l yi n v e s t i g a t e d i nt h ep r e s e n c eo fa n t i m o n y t r i c h l o r i d e ( s b c l 3 ) a sal e w i sa c i d i nt h et h e o r e t i c a lc a l c u l a t i o np a r t ，t h em o l e c u l a r p r o p e r t i e so fd h p m sa n dt h em e c h a n i s m so fb i g i n e l l i r e a c t i o nw e r es t u d i e db y q u a n t u mc h e m i s t r ym e t h o d s f u r t h e r m o r e ，m e c h a n i s ma n dd y n a m i c sf o rt h er e a c t i o no f u r e aw i t l lf o r m a l d e h y d ew e r es t u d i e du s i n gt h ec a n o n i c a lv a r i a t i o n a lt r a n s t i t i o ns t a t e t h e o r yw i t ht h es m a l l c u r v a t u r et u n n e l i n gc o r r e c t i o nm e t h o d m a j o r v a l u a b l er e s u l t sa r e l i s t e da sf o l l o w s ： 1 a ne f f i c i e n ts y n t h e s i so fd h p m su s i n gs b c l 3a st h ec a t a l y s tu n d e rs o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n si sd e s c r i b e d t h eo p t i m u mc o n d i t i o n sa r e t h em o l a rr a t i oo fa l d e h y d e ，夕 一d i c a r b o n y lc o m p o u n da n du r e ai s1 ：1 ：1 5 ，t h ea m o u n to fc a t a l y s t i slot 0 0 1 o f a l d e h y d e s a n dt h eb e s tr e a c t i o n t e m p e r a t u r e i s7 0 t h ea d v a n t a g e so ft h i s c o n d e n s a t i o nr e a c t i o ni n c l u d et h es i m p l ew o r k - u pp r o c e d u r e ，h i 曲p r o d u c ty i e l d s ，s h o r t r e a c t i o nt i m ea n df r e es o l v e n t t h e r e f o r e ，t h i si sa l li m p o r t a n ta l t e r n a t i v et ot h es y n t h e s i s o fd h p m s 2 t h es t r u c t u r e so ff o u rd h p m sw e nf u l l yo p t i m i z e db yb 3 l y p , h fa n dm p 2 m e t h o d sa t6 - 31g ( d ) o r6 - 3 “gl e v e l t h ec h a r g ed i s t r i b u t i o n ，f r o n t i e rm o l e c u l a ro r b i t a l ， 幻砖f o r m a t i o n sa n dn a t u r a lb o n do r b i t a l 科b 国w e r ea l s oa n a l y s e d 。t h ep y r i d i n er i n g i nd h p m sa d o p t sb o a tc o n f o r m a t i o n i nd h p m s ，n i t r o g e na t o m s ，o x y g e na t o m sa n d c a r b o na t o m sw h i c hc o n n e c t e dw i t hh y d r o g e na t o m sc a r r yn e g a t i v ee l e c t r o n i c s 。t h e p o s i t i v ec h a r g e sa r em a i n l yc a r r i e db yt h ec a r b o na t o m sw h i c h l i n k e dt on i t r o g e na t o m o ro x y g e na t o m t h ee n e r g yd i f f e r e n c eb e t w e e nf r o n t i e rm o l e c u l a ro r b i t a l si sl o w e r d h p m sm a yh a v eg o o db i o l o g i c a la c t i v i t i e sb e c a u s eo fh a r ds t a b i l i t y i nd h p m s ，t h e l o n ep a i re l e c t r o n so ft h et w on i t r o g e na t o m si nt h ep y r i d i n er i n gb o t hh a v es t r o n g 1 1 1 a b s t r a c t i n t e r a c t i o n sw i t hn e i g h b o r i n gb o n d s 3 。t h em e c h a n i s m so fb i g i n e l l ir e a c t i o nw e r ei n v e s t i g a t e da tb 3 l y p 6 3 1 g ( d ) ， b 3 l y p 6 - 3l + g ( d ，p ) a n db 3 l y p 6 - 311 + g ( 3 d f , 2 p ) b 3 l y p 6 - 3l + g ( d ，p ) l e v e l s t h e e q u i l i b r i u mc o n s t a n t so ft h er e a c t i o n sw e r ea l s oc o m p u t e d m e c h a n i s mo ft h ec l a s s i c a l b i g i n e l l ir e a c t i o ni s d e s c r i b e da sf o l l o w s ：t h ef i r s ts t e po ft h er e a c t i o ni st h e a c i d - c a t a l y z e df o r m a t i o no fan a c y l i m i n i u mi o ni n t e r m e d i a t ef r o ma l d e h y d ea n du r e a i n t e r c e p t i o no ft h ei m i m u mi o nb ye t h y la c e t o a c e t a t et h r o u g hi t se n o lt a u t o m e r , p r o d u c e sa no p e n - c h a i nu r e i d ew h i c hs u b s e q u e n t l yc y c l i z e st od i h y d r o p y r i m i d i n e t h e c a l c u l a t e d e q u i l i b r i u m c o n s t a n ti s7 0 。8 0 t h em e c h a n i s mo f s y n t h e s i s o f 3 ，4 一d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( 1 功一t h i o n e si ss i m i l a rw i t ht h ec l a s s i c a lb i g i n e l l ir e a c t i o n s t h ec a l c u l a t e de q u i l i b r i u mc o n s t a n ti s9 4 7 7 3 4 a se x p a n s i o nt ot h ef i r s ts t e po ft h ec l a s s i c a lb i g i n e l l ir e a c t i o n , t h er e a c t i o n m e c h a n i s mo fu r e aw i t hf o r m a l d e h y d ew a si n v e s t i g a t e db ym p 2m e t h o d r e a c t i o nr a t e o fu r e aa n df o r m a l d e h y d eb e t w e e n2 0 0 - 3 0 0 0 kh a sb e e ns t u d i e du s i n gt h ec a n o n i c a l v a r i a t i o n a lt r a n s t i t i o ns t a t et h e o r yw i t ht h es m a l l c u r v a t u r et u n n e l i n gc o r r e c t i o nm e t h o d t h er e a c t i o no fu r e a 谢也f o r m a l d e h y d ei sas i m p l ea d d i t i o nr e a c t i o n t h ee l e m e n t a r y p r o c e s s e so ft h i sr e a c t i o na r et h eb r e a k i n go fn i t r o g e n - h y d r o g e nb o n da n dt h ef o r m a t i o n o fo x y g e n h y d r o g e nb o n d t h ef o r w a r dp o t e n t i a lb a r r i e ra tm p 2 6 31 + g ( d ) l e v e li s 3 2 8 3k c a l m o l 。西er e a s u l ts h o w st h a tt h ec a l c u l a t e dc v t s c tr a t ec o n s t a n t se x h i b i t t y p i c a ln o n - a r r h e n i u sb e h a v i o r t h er e l a t i v i t yo fr a t e - t e m p e r a t u r ec a nb ed e s c r i b e da s f o l l o w s ：k ( r ) = ( 3 3 2 x1 0 - 4 3 ) t 8 3 2e x p ( - 9 0 2 7 8 t ) c m 3 m o l e c u l e ：s k e y w o r d s ：b i g i n e l l ir e a c t i o n ；3 , 4 一d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( 1 硒- o n e s ；g a u s s i a n 0 3 p r o g r a m ；m o l e c u l a rp r o p e r t i e s ；r e a c t i o nm e c h a n i s m ；d y n a m i c ss t u d y i v 学位论文独创性声明 本人声明，所呈交的学位论文系在导师指导下本人独立完成的研究成果。文 中引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上 已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或 成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说 明并表示谢意。 学位论文知识产权权属声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属山东轻工 业学院。山东轻工业学院享有以任何方式发表、复制、公开阅览、借阅以及申请 专利等权利，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时， 署名单位仍然为山东轻工业学院。 论文作者签名： 导师签名：围咝 眺丛年么月q 日 日期：过年上月监日 山东轻丁业学院硕士学位论文 1 1 研究背景及现状 第1 章绪论 1 8 9 3 年b i g i n e l l i 首次报道了乙酰乙酸乙酯、脲和芳香醛在浓盐酸催化下于乙 醇中加热回流1 8 h 得到了3 ，4 一二氢嘧啶一2 ( 1 h ) 一酮衍生物，这一合成方法被称为 b i g i n e l l i 反应【1 1 ，如图l 。1 。 e 1 0 2 c 人 1h + 人h 2 n o 肿h e t 0 2 p h i h 图1 1 经典的b i g i n e l l i 反应 b i g i n e l l i 反应的产率不高，通常只有2 0 5 0 。后来，除了1 9 3 0 年代k a r lf o l k e r s 的系列报道外【2 】，b i g i n e l l i 反应在二十世纪早期一直受到忽视。这个新的杂环反应 在合成方面的巨大潜力一直未被发掘。 直到1 9 7 0 年代和1 9 8 0 年代，人们对b i g i n e l l i 反应的兴趣才有所增长。1 9 9 3 年k a p p e 对3 ，4 一二氢嘧啶- - 2 ( 1 h ) - - 酮类化合物的研究进行了详细的综述【3 1 ，对 该类反应的研究骤然升温，大量出版物、专利和综述不断涌现。近十年来，研究 发现3 ，4 一二氢嘧啶一2 ( 1 h ) 一酮类化合物具有广泛的生物活性和药理活性f 4 1 ，如钙 拮抗剂、降压剂、a l a 拮抗物等，因此，b i g i n e l l i 反应的研究引起了人们的极大重视。 于是，不同官能团化的二氢嘧啶及其衍生物大量被报道，3 ，4 - - 二氢嘧啶- - 2 ( 1 h ) 一酮衍生物的合成方法、反应机理及分子性质的研究成为生物活性有机杂环化合 物研究的热点之一。 1 1 1 各种条件下的bigir ei li 反应 自从上个世纪9 0 年代以来，为了提高b i g i n e l l i 反应的产率，人们进行了大量 的研究工作。许多l e w i s 酸催化剂或促进剂被应用于b i g i n e l l i 反应中。同时在固 相合成法，微波促进合成法以及离子液等方法的应用方面都取得了很好的结果。 ( 1 ) 各种催化条件下的b i g i n e l l i 反应 1 9 9 8 年d o l l i n g ，u h 1 5 】报道在四氢呋哺介质中，用b f a e t 2 0 c u c i 作催化剂， 加热回流1 5 1 8 h ，得到3 ，4 一二氢嘧啶一2 ( 1 h ) 一酮衍生物，产率比经典的b i g i n e l i i 反应提高了2 0 0 o - - - 5 0 。同年，k a p p e l 6 1 发现多磷酸酯( p p e ) 也能高效的催化b i g i n e l l i 反应，反应产率有很大的提高。钱长涛小组【7 l 报道镧系金属盐如y b ( o t f ) 3 对 第1 章绪论 b i g n e l l 反应具有很好的催化作用，b a n u 8 1 发现i n c l 3 也具有较好的催化效果。此 外还有报道将f e c l 3 【9 】，n i c l 2 1 0 】，l a c l 3 【1 1 1 ， z r c h 12 1 ，b i c l 3 【1 3 】，m n ( o a c ) 3 【1 4 1 ， l i c l 0 4 【1 5 1 ，磷酸二氢钾【1 6 】等应用于催化b i g n e l l 反应。 、 仅2 0 0 3 年至今，各种催化剂或促进剂如n h 4 c i 1 7 1 ，l i b r 1 8 1 ，s i l i c as u l f u r i c a c i d 1 9 1 ，c u ( o t f ) 2 【2 0 1 ，n h 2 s 0 3 “2 1 1 ，c e c1 3 【2 2 】，h 3 8 0 3 【2 3 1 ，i n ( o t f ) 3 【2 4 】，c d c1 2 【2 5 1 ， z n c l 2 【2 6 1，t m s o t f 2 7 1 ， 1 2 【2 8 1，i n b r 3 2 9 1 ，s i 0 2 n a h s 0 4 【3 0 1 ，p o l y ( 4 v i n y l p y r i d i n e c o d i v i n y l b e n z e n e ) c u ( i i ) c o m p l e x 【3 1 】，f e c l 3 s i ( o e t ) 4 d 2 ，12 钨 磷酸【3 3 】等被广泛应用于b i g n e l l 反应中，可见人们对b i g n e l l 反应的重视程度。 ( 2 ) 固相条件下的b i g n e l l 反应 多组分反应的固相合成方法己迅速成为组合化学构建小分子化合物库的基础， 因为多组分反应在构建化合物库时十分有用。 第一个b i g n e l l 反应的固相合成反应是1 9 9 5 年由w i p f 报道的【3 4 】。他们将， 氨基丁酸衍生的尿素支载于w a n g 树脂上，在5 5 下，用t h f 作溶剂，聚合物附 着的尿素与过量的酮酸酯和芳香醛在催化量的h c l 存在的条件下能产生稳定的 d h p m s 。然后，用5 0 的三氟乙酸( t f a ) 使产物从树脂上脱离下来，即可高产率高 纯度的制得d h p m s 。 s t u d e r 等将- 取代脲衍生物接枝在含硅氟碳载体 ( c l o f 2 l c h 2 c h 2 ) 3 s i 】上再进行 b i g n e l l 反应，高产率的得到了目标产物p 5 1 。 r o b i n e t t 将酮酸酯接枝到聚合物载体上与醛进行k n o e v e n a g e l 缩合，然后与 异硫脲发生缩合得到了3 ，4 一二氢嘧啶一2 ( 1 h ) 一酮衍生物【3 6 1 。 近几年来，又报道了许多利用固相合成法合成二氢嘧啶衍生物的例子，我们在 此不再一阐述【3 m 9 1 。 ( 3 ) 微波促进条件下的b i g n e l l 反应 微波促进有机化学反应始于1 9 8 6 年【4 0 1 。由于微波促进反应可在溶液中或固体 状态下进行，反应在几分钟内即可完成，并且对环境没有污染，因此近年来微波 促进有机合成反应己成为有机化学的研究热点之一。微波催化固相法合成3 ，4 二 氢嘧啶2 ( 1 仞一酮是在固相无溶剂条件下，使用微波辐射技术，由伊酮酸酯、芳香 醛、脲合成了一系列3 ，4 二氢嘧啶2 ( 1 4 ) 酮，实验简单方便，产率高，纯度比较 好。 g u p t a 4 l 】等报道于乙醇中在微波促进卞可顺利完成b i g n e l l 反应，产率 5 0 - - 0 9 。s t e f a n i 4 2 1 等研究了在固态下微波照射的b i g n e l l 反应。同时k a p p e 4 3 1 发现在无溶剂中用p p e 催化，微波照射亦高产率的得到了3 ，4 一二氢嘧啶- - 2 ( 1 h ) 一酮衍生物，产率6 1 在9 5 之间。与此同时，浙江大学王彦广m 1 课题组用聚乙 二醇支载的乙酰乙酸乙酯与尿素和醛在微波促进条件下进行b i g n e l l 反应，高产 率高纯度得到了二氢嘧啶产物。 2 山东轻工业学院硕十学位论文 近几年来，还有大量的在微波促进下的合成方法的文献报道【4 5 5 1j 。 ( 4 ) 离子液应用于b i g i n e l l i 反应 近十几年来，离子液体( i o n i cl i q u i d ，简称i l ) 作为清洁溶剂和新的催化体系正 在受到各国化学家的广泛接受和关注。 兰州化学物理研究所邓友全小组利用室温离子液体系作催化剂，芳香醛、尿素 和乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮三组分缩合制各了3 ，4 一二氢嘧啶- - 2 ( 1 肋一酮衍生物， 反应条件温和，反应时间短，且不需另加有机溶剂，对环境友好。同时考察了不 同的室温离子液体的催化性能，发现1 丁基3 甲基咪唑六氟磷酸盐较1 丁基。3 甲 基咪唑四氟硼酸盐的催化效果略好 5 2 , 5 3 】。 ( 5 ) 其它类型的的b i g i n e l l i 反应 虽然经典的b i g i n e u i 反应的报道很多，但仍然存在着其他的合成方法可以制得 3 ，4 一二氢嘧啶- - 2 ( 1 劢一酮衍生物。因为大多数的反应在实验和理论方面都缺乏 b i g i n e | l i 反应的简易性和可操作性，所以这类反应是不能与b i g i n e l l i 反应媲美的。 但一个值得注意的例外是a t w a l 5 4 - 6 6 】对b i g i n e l l i 反应的改进( s c h e m e1 7 ) 。尽管该 方法需要合成烯胺，但由于其可靠性和广泛的应用性，使它成为一个具有吸引力 的b i g i n e l l i 反应的替代策略。 r 1 0 d e p r o t e c t i o n h + j ! h z 等 h n 夕x r 一。 r 1 0 h c h 4 h x = 0 。r 2m e x = s 。r = 4 一m e t h o x y b e n z y l 图1 2a t w a l 改进的b i g i n e l l i 反应 上面介绍了合成3 ，4 一二氢嘧啶一2 ( 1 h ) 一酮衍生物的方法。与此同时，对于起 始反应物如l ，3 二羰基化合物的范围也逐渐得到延伸，各种各样的开链和环状的 1 ，3 二羰基化合物应用在b i g i n e l l i 反应中5 7 - 6 0 l 。 1 1 2 b ig in oi ii 反应机理 第1 章绪论 b i g i n e l l i 反应机理在过去的几十年中一直存在着分歧。早在1 9 3 3 年f o l k e r s 【2 j 提出反应的第一步是醛2 和脲3 在酸的催化下，首先缩合形成n ，n ”一苯亚甲基二脲 ( 1 3 ) ，该中间体在溶液中可转变为高反应活性的酰基亚胺正离子1 2 ，后者与伊酮酯 缩合得到开链的酰脲( 1 6 ) 。1 9 7 3 年s w e e t 和f i s s e k i s 提出了不同的反应机理1 6 ， 认为反应的第一步是醛2 与乙酰乙酸乙酯( 1 ) 在酸催化下首先生成羟醛缩合产物 1 4 ，脱去水得到碳正离子1 5 ，后者再与脲发生缩合反应得到1 6 。为了确证b i g i n e l l i 反应机理，1 9 9 7 年k a p p e 通过1 h d cn m r 检测及截留实验详细地研究了b i n i g e l l i 反应的机理【6 2 1 ，结果表明反应中在酸的作用下醛和脲首先反应生成中间体酰基亚 胺正离子1 2 ，然后与乙酰乙酸乙酯发生缩合反应得到一个开链的酰脲1 6 ，后者进 一步环化、脱水得到相应的3 ，4 二氢嘧啶2 酮衍生物( 4 ) ( 图1 3 ) 。 r c h o 2 世+ 贼支警 c o 1 蚤 图1 3b i g i n e l l i 反应机理 研究中没能分离出高度活泼的中间体酰基亚胺正离子1 2 ，同时1 h 1 3 cn m r 谱 也没有检测到该中间体。但当用体积较大的2 ，2 二甲基丙酰乙酸乙酯或强吸电子性 的三氟甲基取代的伊酮酯【6 3 】时，从反应体系中成功地分离出了中间体1 9 和2 0 ( 图 1 4 ) ，确证了b i g i n e l l i 反应的机理为：2 1 1 1 2 - 1 仁1 7 - - 4 。 e 1 9 图1 4 b i g i n e l l i 反应中间体 4 2 hn o 八3 n 2 h + 山东轻工业学院硕卜学位论文 1 1 3b i g i n e l ii 反应在天然产物合成中的应用 在过去的十年里，大量新而复杂的胍类生物碱从海洋生物资源中分离提取出来 【删：b a t z e l l a d i n e 生物碱( 例如a ，b 和d ) ，p t i l o m y c a l i n 生物碱a 和生物碱 c r a m b e s c i d i n a ，8 0 0 ，8 1 6 是这些生物碱中明显具有活性的天然产物( 图1 5 ) 。 h 2 n n h ( c h2 ) 6 m e ( c h2 ) s m e 图1 5 几种活性d h p m 化合物 n 叱 z_ny洲 n 心 第1 章绪论 上述的生物碱都显示了一定的生物活性，包括抗病毒( h s v - 1 ，h i v - 1 ) ，抗菌 和抗肿瘤的活性等等。其中b a t z e l l a d i n ea 和b a t z e l l a d i n eb 是第一次报道能够抑制 h i vg p 1 2 0 与c d 4 细胞组合的小分子量天然产物，有望成为治疗a i d s 的药物。 它们独特的结构和在医疗方面所表现出的巨大潜力使许多生物碱成为了很多研究 小组的理想合成目标。在2 0 0 0 年的一篇由m u r p h y 研究小组发表的综述中，对这 些生物碱的生物性质和药理活性进行了全面的总结【6 5 1 。尽管很多构建胍类生物碱 的合成策略已经被实现了，但是最有效的方法还是基于分子内的b i g i n e l l i 反应。 在这些方法中，由o v e r m a n 与其同事发展的“线性b i g i n e l l i 合成策略 己经被证 明是目前唯一行之有效的合成方法，他们通过b i g i n e l l i 反应能够合成不同构型的 立体异构体m 6 6 - 7 0 1 。 1 9 9 5 年o v e r m a n 等又用取代的脲通过分子内的反应实现了生物碱p t i l o m y c a l i n a 的全合成( 图1 6 ) 。 r 3 0 2 三飞。h 侥2 n 冬x ao rb r 3 0 2 c r r 3 0 2 c r h s y n h a n t i - a ：m o r o p h o l i n i u ma c e t a t e c f 3 c h 2 0 h ，6 0 ，4 8h b ：p p e ，c h 2 c 1 2 ，2 3 ，4 8h 图1 6 生物碱p t i l o m y c a l i na 的全合成 为了构建具有抗h i v 活性的生物碱b a t z e l l a d i n eb 的三环部分，o v e r m a n 等以 2 壬酮为原料经9 步反应得到一个胍类衍生物，该衍生物在m o r p h o l i n i u ma c e t a t e 条件下与乙酰乙酸乙酯发生b i g i n e l l i 缩合反应【6 4 1 ，得到胍类生物碱( 图1 7 ) 。 m e 0 2 c 、+ r 2 o h o 小” h a ：m o r p h o l i n l u ma c e t a t e c f 3 c h 2 0 h ，9 0 ，3 6 h h 上慨m 义h 俐小瓢n 义疋砒 图1 7 胍类生物碱的全合成 6 山东轻工业学院硕上学位论文 综上所述，b i g i n e l l i 多组分反应自从1 8 9 3 年被发现后，有了长足的发展。无 论是1 9 世纪晚期的简单嘧啶杂环合成，还是具生物活性的d h p m s 目标化合物库 的建立，抑或天然产物立体选择性地全合成，b i g i n e l l i 多组分反应都成功地满足了 现代有机化学的需要和期望。因为d h p m s 骨架潜在的药理作用，通过组合化学和 高效筛选技术，具有生物活性的新型3 ，4 一二氢嘧啶一2 ( 1 h ) 一酮化合物将会大量被 发现。 1 2 本文研究内容及创新 本文主要包括实验和理论计算两方面的内容：实验部分，系统探讨了三氯化 锑( s b c l 3 ) 作为催化剂参与的b i g i n e l l i 反应；理论计算部分，用量子化学方法研究了 3 ，4 一二氢嘧啶- - 2 ( 1 邱一酮衍生物的分子性质、b i g i n e l l i 反应机理，并用从头算及 变分过渡态理论研究了尿素和甲醛的反应。主要创新有几下几个方面： 1 、使用s b c l 3 作为催化剂，无溶剂条件下合成一系列3 ，4 一二氢嘧啶- - 2 ( 1 4 ) 一 酮类化合物。此改进方法具有反应时间短、收率高、操作简便等优点，为d h p m s 的制备提供了一条方便、快捷、有效的合成方法。 2 、在6 31 g ( d ) 基组或6 3l1 g 机组水平上，用b 3 l y p 、h f 和m p 2 三种方法对五 种d h p m s 进行了几何全优化，并对其电荷分布、前线分子轨道、成键情况以及自 然键轨道( n b o ) 进行了分析。为3 ，4 一二氢嘧啶一2 ( 1 h ) 一酮类化合物的设计、合成 及分子生物活性等提供理论依据。 3 、 用密度泛函理论在b 3 l y p 6 3 1 g ( d ) ，b 3 l y p 6 3 l + g ( d ，p ) ，和 b 3 l y p 6 3 1 1 + g ( 3 d f , 2 p ) b 3 l y p 6 3 1 + g ( d ，p ) 水平下，研究了经典b i g i n e l l i 反应的反 应机理，计算了反应的平衡常数。同时用相同的方法研究了合成3 ，4 一二氢嘧啶一 2 ( 1 功一硫酮的反应机理，计算了反应的平衡常数。 4 、作为b i g i n e l l i 反应机理第一步反应的拓展，用m p 2 方法研究了尿素和甲醛 反应的机理，用变分过渡态理论加小曲率隧道效应对尿素和甲醛的反应进行了动 力学研究。 7 第2 章基础理论和计算方法 第2 章基础理论和计算方法 1 9 2 5 年和1 9 2 6 年，物理学家w k h e i s e n b e r g 和e s c h r 6 d i n g e r 各自发表了物 理史上著名的测不准原理( u n c e r t a i n t yp r i n c i p l e ) 和薛定谔方程( s c h r o d i n g e r e q u a t i o n ) ，为化学家提供了认识物质化学结构的新理论工具。1 9 2 7 年物理学家 w h h e i t l e r 和f l o n d o n 将量子力学处理原子结构的方法应用于氢气分子，成功 地定量阐释了两个中性原子形成化学键的过程，他们的成功标志着量子力学与化 学的交叉学科一量子化学的诞生。 2 1 分子体系的薛定谔方程 分子轨道理论是近四十年来发展最快的化学键理论，随着计算机计算速度及 精度的不断提高，从头算( a bi n i t i o ) 分子轨道理论得到了广泛的应用。作为微观粒 子的分子体系，其运动遵循薛定谔方程： i h 甲= n v ( q ，f ) ( 2 1 ) 在考虑分子能级结构时，其哈密顿不显含时间( t ) ，对于具有乩个电子，n i 个原子核的分子体系，采用原子单位的哈密顿( h a m i l t o n ) 算符为： 扯茎瓦1v 。2 一喜莓莩吾+ 军善丢+ 薹丕百z o z , 亿2 ， 式中v ：、v ；分别表示作用在第i 个电子和第a 个原子核上的动能算符；r a i 是第i 个电子和第a 个原子核的距离；r i j 表示第i 个电子和第j 个电子的距离；i 是第0 【个原子核和第d 个原子核的距离。因此，哈密顿算符表达式中的第一项是 原子核的动能，第二项是电子的动能，第三项是电子与原子核之间的库仑相互作 用，第四项是电子、电子库仑相互作用，最后一项是原子核间库仑相互作用。 根据b o r n 和o p p e n h e i m e r 提出的的原子核运动坐标和电子运动坐标分离的近 似，薛定谔方程 一蚤n x 瓦1v 2 。+ 兰t = l 一互1v w 吣归= 删 ( 2 3 ) 中，甲g ，尹) 是核坐标与电子坐标的函数，设甲职，芦) = “晤，尹 忙) ，其中v 只是核坐 标的函数，则 8 山东轻工业学院硕十学位论文 v ；性甜妥2 v ”闪：甜 ( 2 4 ) 【v ；甲= v v ；群 、7 一莓舂矿v 口2 v 一善云口u v 口卜口z 。1 口v v 2 “一三莩诃；甜+ y 伍，尹加= 脚 ( 2 5 ) 因为收是m 的1 0 3 1 0 5 倍，而且u 对j 的求导一般不会超过对尹的求导，即： 一莓芴寥a u v a v - - 丢两旁v 。2 “ 三军v v ；“ 方程中忽略一莓毒a u v a v - 莓去v 秒2 删 一莓云矿v 口2 v 一圭军v v ；甜+ y 伍，尹- v = 勘v ( 2 6 ) 二薹巫1 竖v 2 v 一主1 里+ y 亿7 ， 都与尹无关，设为e g ) ，体系薛定谔方程可分离变量为 辟壶跏埘= e v 亿8 ， i 一昙v ；甜+ y 伍，尹- ：e g - 一 该核构型下的电子运动等量f 伍) 和波函数“伍，尹) 。 2 2 密度泛函理论 随着量子化学的发展，尤其是t h o m a s f e r m i d i r a e 模型的建立【7 1 7 4 1 ，以及 s l a t e r 在量子化学方面的工作，在h o h e n b e r g k o h n 理论的基础上，形成了现代密度 泛函理论( d f t ) 。与前面从多电子波函数出发讨论电子相关处理不同，d f t 方法试 图直接确定精确的基态