（有机化学专业论文）糖基修饰的吡唑衍生物的合成及生物活性研究.pdf

l j ，1 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文 不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的 研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声 明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：釜熟日期：丝鱼：堕 关于学位论文使用授权的声明 本人同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的印刷件 和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位 论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名： 数 导师签名： 冬翠日 期：型o 匹 l 一 山东人学硕 = 学位论文 目录 摘要2 a b s t r a c t 4 符号说明7 第一章前言8 1 1 毗唑衍生物的研究进展8 1 1 1 吡唑化合物的合成8 1 1 2 吡唑化合物的修饰1 4 1 2 糖类修饰研究进展l8 1 2 1 单糖类o 苷与n 苷的合成方法1 8 1 2 2o 苷的合成2 0 1 2 2 1 醇苷的合成2 0 1 2 2 1 酚苷的合成2 2 1 2 2 1 羧酸糖酯的合成2 3 1 2 2n 苷的合成一2 4 1 2 2c 苷的合成2 6 参考文献：2 7 第二章1 芳甲基3 芳基1 h p t t ：唑5 酰胼甲糖苷的合成及生物活性研究3 2 ， 2 1 立题依据3 2 2 2 实验仪器及试剂3 3 2 3 实验步骤：3 4 2 4 化合物瑚普图数据3 8 2 5 结果与讨论3 9 2 5 11 芳甲基3 芳基1 h 吡哗5 酰肼1 3 一糖苷的合成3 9 2 5 21 芳甲基3 芳基1 h 吡唑5 酰肼1 3 糖苷的生物活性实验4 0 参考文献：4 3 第三章1 芳甲基3 芳基一1 h 吡唑5 羧酸乙酰木糖酯的合成4 5 3 1 立题依据4 5 3 2 仪器及试剂4 5 3 3 实验步骤4 7 3 4 化合物2 d 谱图数据51 3 5 单晶培养5 2 3 6 结果与讨论5 2 参考文献：5 3 硕士期间完成论文5 4 致谢5 5 山东大学硕f ：学位论文 摘要 吡唑化合物作为自然界中广泛存在的一大类杂环化合物，其合成与应用极 其普遍，在医药方面具有抗癌，消炎，杀菌等多种药理活性；在农用品领域用作 杀虫剂，除草剂，除螨剂等；在不对称合成中用作手性配体助剂；在分析化学领 域与过渡金属离子配位。鉴于吡唑化合物的重要性，化学家们给予其越来越多的 关注。 糖类化合物是生命体的基本组成部分。近年来，随着在生物学上不断有新的 发现，糖类化合物逐渐成为研究热点。经过糖类修饰后的杂环化合物，其物理及 化学性质都发生很大改变，如水溶性改善，生物活性增强，更易被细胞吸收与代 谢，性能得到进一步的改善。糖苷合成在区域选择性，立体选择性，收率等方面 仍有不少亟待解决的问题。一般来说，此类反应需要对羟基保护与脱保护，处理 繁琐，反应收率降低，副产物增多。因此，如何用无保护的糖与底物通过一步反 应得到目标产物无疑是最理想的糖苷合成法。 本论文的主要目的是通过已保护的糖与未保护的糖对吡唑化合物进行修饰， 合成一系列新型吡唑衍生物，并进行生物活性评价，筛选有潜力的抗癌活性的药 物。 本论文主要包括以下两部分的工作。 1 吡唑酰肼糖苷化合物的合成与生物活性评价 1 1 在醋酸催化下，1 芳甲基3 一芳基1 h 吡唑5 酰肼与葡萄糖或木糖反应合 成一系列吡哗酰肼p 糖苷。产物结构经过1 h n m r 、i r 、h r m s 进行了表征。 1 2 在合成吡唑酰肼p 糖苷的基础上，对其生物活性做了深入研究。生物活 性实验结果表明，化合物3 a - 3 h 抑制a 5 4 9 肺癌细胞增殖活性受时间和剂量的影 响，4 0 1 t m 的3 d 在2 4 h 与4 8 h 对a 5 4 9 细胞生长均显示出强抑制活性。 1 3 在化合物3 a - 3 c 生物活性研究基础上探讨了其构效关系。结果显示此类 化合物的生物活性与芳香环上的取代基和糖环的种类密切相关。带有糖基的3 巩 3 d ，3 f 的i c 5 0 值均比未经糖修饰的原有底物低。木糖苷3 a ，3 d 和3 9 显示出比葡 萄糖苷更好的抗肿瘤活性。3 芳基上4 位取代基为c l ，1 芳甲基上4 位取代基为 叔丁基时化合物的i c 5 0 值低，生物活性更好。 2 山东大学硕j j 学位论文 2 吡唑羧酸糖酯类化合物的合成 乙酰溴代糖与吡唑羧酸在相转移催化条件下反应得到一系列糖酯类化合物。 产物结构经过1 h n m r 、i r 、h r m s 进行了表征。化合物2 9 单晶经过x 射线衍 射证实为p 构型。 总之，本论文首先一步法直接合成出1 芳甲基3 芳基1 h 吡唑5 酰肼一p 一糖 苷，简化了反应步骤，提高了收率，并对此类化合物进行了生物活性评价，为研 究糖基修饰的吡哗衍生物诱导癌细胞凋亡的作用机制，探讨结构与药效的关系奠 定了基础。其次合成出一系列糖酯类化合物，和以前的研究相比反应条件有了进 一步改善，可用于进一步筛选潜在的抗癌药物。 关键词：吡唑；糖；合成；生物活性 山东大学顾十学位论文 a b s t r a c t a st h ew i d e s p r e a dl a r g ec l a s so fh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d si nt h en a t u r e ，t h e s y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o n so fp y r a z o l ec o m p o u n d sa r em o s tc o m m o n t h ed e r i v a t i v e s h a v eav a r i e t yo fp h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t i e si n m e d i c i n e , s u c h 嬲a n t i c a n c e r , a n t i - i n f l a m m a t o r y , b a c t e r i c i d a la c t i v i t i e s i nt h ef i e l do fa g r i c u l t u r a l p r o d u c t s p y r a z o l e sc a nb eu s e da sp e s t i c i d e s ，h e r b i c i d e s ，a c a r i c i d e sa n ds oo n f u r t h e r m o r e ， p y r a z o l e su s e da sc h i r a ll i g a n da u x i l i a r i e si na s y m m e t r i cs y n t h e s i sa n da n a l y t i c a l r e a g e n t si nt h ec o m p l e x a t i o no ft r a n s i t i o nm e t a li o n sa r ea l s op r e v a l e n t d u et ot h e i m p o r t a n c eo fp y r a z o l e si no r g a n i cs y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o n s ，m o r ea t t e n t i o nh a s b e e np a i dt ot h i sf i e l d c a r b o h y d r a t ec o m p o u n d sa r ea ne s s e n t i a lc o m p o n e n to ft h el i f e i nr e c e n ty e a r s ， a s c o n s t a n t l ye m e r g e n c eo fn e wd i s c o v e r i e s i nb i o l o g y , t h er e s e a r c ho fs u g a r c o m p o u n d sh a sb e c o m eh o ts p o t so n c ea g a i n a f t e rm o d i f i e db ys u g a r , t h ep h y s i c a l a n dc h e m i c a lp r o p e r t i e so f h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sh a v ec h a n g e ds i g n i f i c a n t l y , s u c h a si m p r o v i n gw a t e r - s o l u b i l i t ya n db i o l o g i c a la c t i v i t y , m o r ep r o n et ob ea b s o r b e da n d m e t a b o l i z e db yc e l l e s ，f u r t h e ri m p o v e dt h eo r i g i n a la p p l i c a t i o no ft h ec o m p o u n d s t h e r ea r es t i l l m a n yp r o b l e m so fg l u c o s i d es y n t h e s i st o b es o l v e da tt h e r e g i o s e l e c t i v i t y , s t e r e o - s e l e c t i v i t ya n dy i e l d ，e t c i ng e n e r a l ，s u c hr e a c t i o n sn e e dt o d e a lw i t hp r o t e c t i o na n dd e p r o t e c t i o no fh y d r o x y l ，l e a d i n gt ot e d i o u ss t e p s ，m o r e b y - p r o d u c t sa n dl o w e ry i e l d t h e r e f o r e ，h o wt oo b t a i nt h ep r o d u c tb yt h er e a c t i o no f f r e e p r o t e c t e ds u g a rw i t ht h es u b s t r a t ev i ao n es t e pi su n d o u b t e d l yt h em o s ti d e a l s y n t h e s i so fg l y c o s i d e s t h r o u g hm o d i f i c a t i o no ft h ep y r a z o l ec o m p o u n d sb yp r o t e c t e ds u g a ra n d u n p r o t e c t e ds u g a r , w ei n t e n dt os y n t h e s i z en o v e lc o m p o u n d sw i t hp o t e n tb i o a c t i v i t y a n ds t u d yt h eb i o a c t i v i t yo ft h eo b t a i n e dp r o d u c t s ，f i n a l l ys c r e e no u td r u g sw i t ht h e a n t i t u m o ra c t i v i t y t h i sp a p e ri n v o l v e st h ef o l l o w i n gt w op a r t s ： f i r s t , t h es y n t h e s i sa n db i o a e t i v i t ye v a l u a t i o no fp y r a z o l ec a r b o h y d r a z i d e 4 i 山东大学硕士学位论文 g l y c o s i d ed e r i v a t i v e s 1 s y n t h e s i so f3 - a r y l - 1 一a r y l m e t h y l 一1h p y r a z o l e 一5 一c a r b o h y d r a z i d e1 3 - g l y c o s i d e d e r i v a t i v e sh a sb e e na c c o m p l i s h e db yt h er e a t i o no fx y l o s e ( g l u c o s e ) w i t hp y r a z o l e c a r b o h y d r a z i d eu n d e rt h ec o n d i t i o no fa c e t i ca c i dc a t a l y s t t h es t r u c t u r eo ft h e s e c o m p o u d sw a sc h a r a c t e r i z e db y 1h n m r ，i ra n dh r m ss p e c t r a ld a t a ： 2 b a s e do nt h eo b t a i n e d 3 - a r y l 一1 - a r y l m e t h y l 一1h p y r a z o l e - 5 一c a r b o h y d r a z i d e j 3 - g l y c o s i d ed e r i v a t i v e s ，w es t u d i e dt h eb i o a c t i v i t yo ft h e m t h er e s u l t ss h o w e dt h a t t h ec o m p o u n d s3 “le x h i b i t e da ni n h i b i t o r ye f f e c to nt h ep r o l i f e r a t i o no fa 5 4 9c e l l s i nat i m ea n dd o s e d e p e n d e n tm a n n e r a m o n gt h e m ，3 ds h o w e dam o s tp o t e n t i n h i b i t o r ye f f e c to na 5 4 9c e l l sg r o w t h 3 b a s e do nt h eb i o a c t i v i t yd a t a ，w ei n t e n dt of i n do u tt h es t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i po ft h i sc l a s so fd r u g s t h ec y t o t o x i cp o t e n c yw a sh i g h l yd e p e n d e n t ，a s e x p e c t e d ，o nt h es u b s t i t u t i o nt y p e sa n dp a t t e r n so nt h ea r y lr i n ga sw e l la st h ek i n do f s u g a r t h ei c 5 0v a l u e so fc o m p o u n d s3 a ，3 da n d3 fa r el o w e rt h a nt h a to f c o r r e s p o n d i n gc o m p o u n d sw i t h o u ts u g a rm o i e t y i na d d i t i o n ，c o m p o u n d sw i t hx y l o s e m o i e t y3 a ，3 da n d3 9a l t e rt h ea n t i t u m o re f f e c ts i g n i f i c a n t l yt h a nt h a tw i t hg l u c o s e m o i e t y c o m p o u n d3 dw i t hc h l o r i n e ( a tt h e4 - p o s i t i o no f3 - a r y lr i n g ) h a dl o w e ri c 5 0 v a l u e s t h ec o m p o u n d sw i t hab u l k i e rt e r t b u t y lg r o u pa tt h e4 p o s i t i o no f1 - a r y lr i n g r e s u l t e di na s i g n i f i c a n ta c t i v i t yi n c r e a s i n g s e c o n d ，t h es y n t h e s i so fp y r a z o l ec a r b o x y l i ca c i dg l y c o s i d ed e r i v a t i v e s t h em e t h o do fp h a s et r a n s f e rc a t a l y s i sw a sa p p l i e di nt h i s s y n t h e s i s b yt h e r e a c t i o no f 2 ，3 ，4 ，6 一t e t r a o a c e t y l - 0 t - d - g l u c o p y r a n o s y l b r o m i d ew i t h p y r a z o l e c a r b o x y l i ca c i d ，w ea c c o m p l i s h e das e r i e so fg l y c o s i d ee s t e r s t h es t r u c t u r eo ft h e s e c o m p o u d sw a sc h a r a c t e r i z e db y 1hn m r ，i ra n dh r m s s p e c t r a ld a t a t h ep c o n f i g u r a t i o nh a sb e e nc o n f i r m e db yx r a yt h r o u g ht h er e p r e s e n t a t i v es i n g l e - c r y s t a l s t r u c t u r a lc h a r a c t e r i z a t i o no ft h ec o m p o u n d s 2 9 i n c o n c l u s i o n ，w es y n t h e s i z e das e r i e s o f 3 - a r y l 一1 一a r y l m e t h y l - 1 h p y r a z o l e 一5 - c a r b o h y d r a z i d ef l - g l y c o s i d ed e r i v a t i v e st h r o u g ho n es t e pr e a t i o n ，s i m p l i f y i n gt h e o p e r a t i o n s ，i m p r o v i n gt h ey i e l d e v a l u a t e dt h eb i o l o g i c a le f f e c t so ft h ec o m p o u n d s ， s t u d ie dt h es t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i po ft h i sc l a s so fd r u g sa n db u i l d e du pb a s i s 气 山东大学硕士学位论文 f o rr e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to fn o v e la g e n t sw i t hi n h i b i t o r ya c t i v i t ya g a i n s tc a n c e r c e l lg r o w t h s e c o n d ，as e r i e so fp y r a z o l ec a r b o x y l i ca c i dg l y c o s i d ed e r i v a t i v e sh a s b e e ns y n t h e s i z e d c o m p a r e dt op r e v i o u ss t u d i e s ，t h er e a c t i o nc o n d i t i o n sh a sb e e n f u r t h e ri m p r o v e d 。t h e b i o a c t i v i t y a sap o t e n t i a la n t i c a n c e rd r u gn e e d st ob e e v a l u a t e d k e y w o r d s ：p y r a z o l e ；g l y c o s i d e ；s y n t h e s i s ；b i o a c t i v i t y 6 一 山东大学顾十学位论文 a r c p t m s i r n m r m s 6 m o l m l g h n u n r t m p m w t l c i t m d m s o x r a y a 5 4 9 l d h t b a b p t c 符号说明 a n a l y t i c a lr e a g e n t ，分析纯 c h e m i c a lp u r e ，化学纯 t e t r a m e t h y s i l a n e ，四甲基硅烷 i n f r a r e ds p e c t r o s c r o p ，红外光谱 n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，核磁共振谱 m a s ss p e c t r u m ，质谱 化学位移，单位p p m m o l e ，摩尔 m i l l i l i t e r ，毫升 g r a m ，克 c e l s i u s ，摄氏度 h o u r ，小时 m i n u t e ，分钟 r o o mt e m p e r a t u r e ，室温 m e l t i n gp o i n t ，熔点 微波 薄层色谱 g m o l l 二甲基亚砜 x 射线 人肺腺癌细胞系 乳酸脱氢酶 四丁基溴化铵 相转移催化 7 山东大学硕t 学位论文 第一章前言 1 1 吡唑衍生物的研究进展 吡唑化合物作为自然界中广泛存在的一大类杂环化合物，在医药，农用化学 品及分析等方面具有很好的应用前景，受到了相当多的关注。用途广泛，如作为 一种强效的小分子抑制剂有较好的抗肿瘤活性他，治疗帕金森症的单胺氧化酶抑 制剂3 ，可与过渡金属离子配位的分析纯试剂4 ，在不对称合成中用作手性配体 及手性辅助试剂5 ，止痛剂，抗血小板凝固剂6 ，消炎活性8 ，抗疟活性9 ，改善 免疫系统，对h i v 病毒有较好的抑制活性1 0 等。目前吡唑化合物最常见的合成 方法是由1 ，3 二酮类化合物与肼类化合物反应得到。此类反应具有反应收率高， 区域选择性好，反应条件温和，反应试剂易得等优点。利用底物的多样性来反应 得到带有多种活泼官能团的吡唑化合物，通过深入修饰，进一步丰富了吡唑类化 合物的种类与用途。如5 位酰胺类化合物1 1 ，酰肼类化合物1 2 ，酰腙类化合物1 3 ， 1 位n 上芳基取代1 4 ，苄基取代1 2 ，酰基取代1 5 ，烷基取代1 6 等不同的产物。 r l f l 2 r 2 吡唑化合物由于其多样性，易合成及其广泛的用途而受到越来越多的重视。 近几年经过不懈的探索和研究，提出了许多合成的新方法与新用途。下面对近几 年来化学家所做的工作进行简单的介绍。 1 1 1 吡唑化合物的合成 1 位n 上无取代基吡哗由l ，3 一二官能团化合物与水合肼反应得到。因其n 原 子裸露一对孤对电子，从而更容易与过渡金属离子配位，可以在不对称合成中用 做手性配体。通过对其做l 位n 做进一步的修饰，如接上苄基，烷基，酰基等 可以得到1 位n 上带有取代基的吡唑。修饰后的吡唑化合物有着更广泛的用途， 例如作为c b l 与c b 2 分子抑制剂，治疗精神分裂症，降血压，通过抑制h i v 逆 1 ) 山东大学硕上学位论文 转录酶的活性来抗h i v 感染治疗艾滋病，抗菌，抗疟疾，杀螨，治疗肥胖症等。 另外此类化合物也可以由1 ，3 二官能团化合物与取代肼一步反应得到。 1 1 1 11 , 3 二酮类化合物与肼类化合物缩合得到 a n 上无取代基吡唑 s i d i q u e ，s 等1 7 以取代苯乙酮为起始原料，在甲醇钠，乙醚溶液中与草酸二 乙酯反应生成二酮羧酸酯类化合物，进一步在醋酸催化下与水合肼聚合生成吡唑 一5 羧酸酯类化合物。这是制备吡唑羧酸酯类化合物的常用方法。 r 1 o b - - - - - - - - - - ( a ) i - n a o m e ，e t 2 0 ，d i m e t h y l o x a l a t e ，2 5 。c ，4 - 1 2 h ；i i - a e o h ( 7 5 9 0 ) ；( b ) n 2 h 4 ，a c o h ，i o o o c ，1 2 h ( 5 0 - 8 5 ) b n 烷基取代吡唑 此类化合物是由烷基单取代肼与二酮衍生物环合得到。f u s t e r o ，s 等1 8 用二 酮羧酸酯类化合物与甲基取代的水合肼缩合制得一系列具有杀螨活性的n 甲基 毗唑化合物。 e t o o c m e n h n h 2 s o l v e n t r te l c 酚卧+ 日0 0 冷跚 c n 芳基取代吡哗 g e m i n 。m j 等1 0 用取代二酮与苯肼盐酸盐乙醇中回流得到吡唑化合物，然 后进行进一步修饰合成了一系列抗h i v 活性的药物。c u n i c o ，w 等9 ，s v e t l a n a ，n m 等1 9s a k y a ，s m 等2 0 用类似方法分别合成了1 位喹啉，i 嗪，毗啶取代的 吡哗化合物。 oo ( i ) p h n h n h 2 ，n a o a c ，e t o h h 2 0 ，r e f l u x ( 9 9 ) 1 1 1 2 取代1 , 3 二酮类化合物与肼类化合物缩合得到 9 乙酯在n a ，乙醚溶液中缩 合生成吡唑4 羧酸酯化合 w r ， c o o r ( i ) n a , e t 2 0 ，2 0 ( 2 ，- 8ho rm g c l 2 p y r , 。3 0 ( 2 ，3h ( i i ) n 2 h 4 h 2 0 ，a c o h ，2 0 ，1 8h b 2 肟基l ，3 二酮类化合物与肼类化合物反应 d e v e g o w d a ，vn 等2 2 以苯乙酮与草酸二乙酯聚合生成二酮羧酸酯化合物， 然后在弱酸环境中亚硝酸钠亚硝化生成肟，在进一步与水合肼缩合成4 亚硝基吡 唑化合物，最终用z n h c i 还原成4 氨基吡唑5 羧酸酯。氨基是强活泼性官能团， 可以做进一步修饰。 0011 00 、 1 、厂 r 八+ e i o 住上r 八八c o o e t j oo r a 杜c 雠t n 、o h e t o 【i ) n a o e t ，e t o h ，r t ，o v e r n i g h t ；( 1 1 ) a qn a n 0 2 ，a c o h ，i h ； ( i i l ) h y d r a z i n eh y d r a t e ，e t o h ，3 h ；( i v ) h c i ，a qt h f ，4 h c 2 一哌嗪l ，3 二酮类化合物与水合肼反应 b a r r i l ，x 等2 3 以溴代苯乙酮为起始原料，首先室温条件下d m f 中c s 2 c 0 3 存在下与b o c 保护的哌嗪反应脱溴化氢得到o 【哌嗪酮类，回流条件下酮0 【位甲 酰化，然后在微波条件下与水合肼聚合脱水生成4 位取代基为哌嗪的吡唑类化合 物。 1 0 山东大学硕上学位论文 矽船 翠1 3 0 。 n 8 翻 c h 5 0 h r e a g e a l t sa n de o n d i t i c n l s ：( a ja c o h ，b f 3 o e t 2 ，9 0 。c ，3 5 玟 b n b r ，k - , c o m e c n r e f l u x ，6ht h e nr to n ；e lp h m e 3 n + b r 一，t h f ，代2h f t l b o c - p i p e r a z i n e 。c s 2 c 0 3 ，d m f r t 。2h ：鐾i d m fd m a ，r e f l u x ，7h ：i i - - - h y d r a z i n e e t o h ，m i c r o w a v e 1 2 0 。c ，5r a i n 1 1 1 3i l t 氰基酮类化合物与肼类化合物缩合得到 a n 上无取代基吡唑 p a r k ，c m 等2 4 以吡啶羧酸酯，乙腈为原料，n a i l 作碱生成g t 一氰基酮巾间体， 后者与水合肼在乙醇中缩合生成3 一氨基吡哗类化合物 q 锄敬一骶渊一哪洲2 l l i fi j ( h 符n + n a h ，t o l u e n e 。6 5 。c 。4 0l l ；( i i l d i lh c i ；t i i i n = ! t , h - 2 0 ，e t o h ，r e f l u x ，2 0h b n 芳基吡唑 s l i v e r s t r i r 等2 5 用强碱叔丁醇钾夺走取代乙腈上的仅氢然后与草酸二乙酯 缩合得到二酮羧酸酯中间体，然后再和取代苯肼盐酸盐反应制得一系列5 一氨基 吡哗3 羧酸酯化合物。 山东大学硕士学位论文 o l l or n c r + e 幻二h 昭火办c m + o 0 ik r ；h 。m e rzh r = m e 喇、n h 台r ； r tt h 。4 - c t 2 4 - q 2 ，3 f 耽1 2 ， 2 。4 - f 2 2 , 4 ，良c b a ) 1 8 - c r o w n - 6 , t - b u o k ，砸 r6 0 口c 3 0w i n ；( b ) r i p h e n y l h y d r a z i n e 隈l = 玩2 a ，6 - a 3 ) ，3 7 h c l ，e t h a n o l ，r e f l u x ，6h ，4 队弼： c rx - 曲e n y l h y d r a z j r m ( r i = 2 ，4 毡3 4 i 知2 , 4 - f 9h y d r o c h l o r i d e ， e t h a n o l ，r e f l u x ，2h ，4 7 8 9 ： c n 磺酰基吡唑 s i d i q u e ，s 等2 6 用2 氰基乙酰肼与对甲氧基苯磺酰氯反应脱氯化氢得到磺酰 肼中间体，而后醋酸催化下自身缩合得到吡唑啉酮衍生物，进一步与酰氯反应生 成n 磺酰基5 氨基一吡唑3 羧酸酯。此类化合物可有效抑制蚊虫叮咬引起传染病 的西尼罗热病菌。 苦p 僦n c j 译 必玲l 喇 。苕u 僦剿“ 。苕u 。魄 i i i 4 色酮类化合物与肼类化合物反应先得到 v e r a ，l m 等2 7 用色酮与水合肼在甲醇中室温反应，色酮受肼基的亲核进攻 先丌环成腙，后自身缩合脱水生成3 ，4 位芳香环取代的吡唑化合物。 1 2 山东大学硕十学位论文 r r a ：n i “1 2 n i t 2 。h 2 0 ，m e o l l ，r o o mt e m p ，u n d e rn 2 r i i 1 5 丙二醛类衍生物与肼类化合物反应得到 g e n i n ，m j 等2 8 用取代芳基肼和乙氧羰基丙二醛缩合制得一些列具有抗菌 活性的吡唑类化合物。 ：炽n 吼上心洲：取峨 磊i i etof 嫁 c o o e t o h c c h o 多7 n n ( i ) h y d r a z i n eh y d r a t e ，k 2 c 0 3 ：c h 3 c n ，9 4 ：( i i ) n a o a e ，e t o h ，r e f l u x ，6 5 1 1 1 6 丙二腈类衍生物与肼类化合物反应得到 v e r h o e s t ，p r 等2 9 用丙二腈衍生物与水合肼缩合得到一系列1 芳基4 氰基 5 氨基吡唑化合物，被用来治疗精神分裂症。 洲+ h 2 n h n r 罟 吐。m e + 高 1 1 1 7p - 酰胺肟自身缩合得到n 乙酰基吡唑 s a i k i a ，a 等3 0 以d 一醛基烯胺单体为原料，酸性环境中k h 2 p 0 4 催化下与盐酸 羟胺缩合脱除一分子水生成n 乙酰基吡畔化合物。 署臣 r 2 j ；。n n l a c 3 a 。k 1 1 1 8 二酮类化合物与硫代卡巴肼缩合得到 c o u m a r , m s 等3 1 在h c i 乙醇溶液中用2 氯代乙酰乙酸乙酯与硫代卡巴肼 反应得到5 肼基吡唑4 羧酸酯化合物。 o 尹黼隧 n ，、，z，r 正 c n n 也 山东大学硕：卜学位论文 0 0 。 s 八少。八+h2n、n贝n州2土i c i h h ( a ) h c i ，e t o h ，r e f l u x ，lh ，2 7 1 1 1 9 苯乙酮与氨基脲缩合得到 z h e n g , w h 等3 2 以醋酸钠作催化剂，用对氟苯乙酮与盐酸氨基脲缩合，而 后用v i l s m e r i e r - h a a c k 试剂加成得到4 位醛基取代的吡唑化合物。 f 弋c 。e h 3 a ) h 2 n h n c d n h zr h c l 。n a o a c c h 移h 鸺a9 貔： f b i - p o c l 3 - d m f ：i i 一1 a 陇n a o h ；i 赫一1 0nh a 8 貔 1 1 2 吡唑化合物的修饰 f 通过对吡唑环上不同位点官能团的修饰得到多种多样的吡唑衍生物。2 ，3 ，4 ， 5 位上所连胺基，酯基的反应可参照常规反应。如胺基与酰卤，卤代物，醛酮的 反应；酯基水解为羧酸而后卤化进一步发生亲核反应，肼解生成酰肼进一步发生 亲电反应。这罩不再一一赘述。以下主要介绍对吡唑环上l 位n 原子的修饰。 1 1 2 11 位n 上接芳基 此类反应一般用芳基卤代物与吡唑反应生成n 芳基吡唑。但由于芳基卤代 物的亲核能力太差，传统方法铜试剂催化反应温度极高，有些官能团不能耐受而 限制其应用，另外一定量的铜催化剂也造成废物处理得问题。为克服这些缺点， a n t i l l a ，j c 等3 3 陆续丌发了一些p b 催化剂结合磷配体可以使反应在温和条件下 进行。但p b 催化剂及配体的价格昂贵且对空气及湿度比较敏感，也限制了其工 业应用。h o s s e i n z a d e h ，r 等3 4 用c u i ，k f a 1 2 0 3 较好的催化合成了芳基吡唑并肯 定了k f a 1 2 0 3 这一新型性质稳定的碱催化剂在有机合成中的应用前景。总体来 7 说，不如用单取代芳肼与二酮化合物缩合来的更简便些。下面举简单的几个例子。 利用对位硝基的强吸电子能力使氟原子更易离去发生亲核取代反应，g e n i n 1 4 山东人学硕i j 学位论文 m j 等3 5 用碱做催化剂，由对硝基二氟代苯与不同的n 杂环化合物反应生成氟 代芳基n 杂环化合物。 玲嗡 玲 ：c 1 妒心锄 x # c h o r n 囝爵乒鼢乒祜m p n 手_ n = n ，k 乒 3 45e781 0 。r 磐箍魏n t s ：酝) o v r r o l e n a h 髓 f 6 6 ：o ro v r a z o l e 。k z c 0 3 ，d m s 0 9 0 。c 。8 7 ： “ 、 “ o ， o ri m i d a z o l e k 2 c 0 3 ，d m s o ，9 0 。c ，9 2 ；o fl ，2 ，3 t r i a z o l e k 2 h p o ，d m s o ， 9 0 。e ，5 仔琢l - i s o m e r 3 2 l l - i s o m e r ：o r1 ，2 ，4 t r i a z o l e ，k z h ，1 ) m s ( ) ，9 。e ，7 2 l i t - i s o m e r ；o rt r i a z o l e ，n e t 3 ，c f i a c n ，lo 2 i t - i s o m e r + 4 l 搏l s o m e r ： h o s s e i n z a d e h ，r 等3 4 甲苯或二甲苯溶液中用c u i ，k f a 1 2 0 3 催化卤代苯与吡 唑的反应，高收率得到芳基吡唑化合物。 疑、，、f ，、 。矿“隗 2 0t 0 0 1 c u l 。k f i a l 2 0 13 0 1 4 0 _ 2 0 描1 1 1 0 一p h c a a n l h t o l i n c 1 1 2 21 位n 上接烷基，苄基，苯乙酮，环氧丙基 常规方法足利用碱夺走吡哗n 原子卜的氢，而后进攻卤代烷脱卤化氢得到 烷基吡哗。反应中碱既做催化剂，又要做缚酸剂。也可利用伯醇，仲醇j 吡呻发 生m i t s u n o b u 反应生成烷摹吡唑。 a 烷基取代吡唑化合物的合成 ( 1 ) 由卤代烷如二溴乙烷，溴乙酸乙酯，溴代乙腈制备烷基取代的吡唑化合物 z h a n g ，j h 等怕用k 2 c 0 3 作碱催化了二溴乙烷与吡哗化合物的反应。r a l p h ， j m 等3 6 用叔丁