信号转导ppt课件.pptx

肝癌中的细胞信号通路之受体型酪氨酸蛋白激酶体系,1,肝癌,肝癌，即肝脏恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织，前者称为原发性肝癌，危害极大的恶性肿瘤；后者称为肉瘤，与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。,2,信号通路,细胞信号转导是细胞间实现通讯的关键过程，是目前生命科学研究的一个重要内容。生物的信号转导是指细胞感知胞外刺激后，通过细胞内信号分子的逐级传递作用，最终诱导产生一系列的细胞质、细胞核内事件和各种生理生化反应的过程，途径包括细胞表面受体介导的信号转导途径和胞内受体介导的信号传导途径，并存在着各自的特点。,3,目前，与肝癌有关的细胞信号转导通路有酪氨酸激酶信号转导通路、信号转导通路、核转录因子（）通路、（）信号通路等，本文将近年来的研究进展作总结，并重点阐述受体型酪氨酸蛋白激酶体系在肝癌发病、转移、治疗与耐药中的作用。,4,1.信号转导通路,信号通路，存在于所有生物体内的大多数细胞内，是真核生物细胞重要的信号转导通路，可将细胞表面信号刺激转导至细胞及其核内，与细胞增殖、分化、凋亡等生理过程密切相关；也是多种生长因子、细胞因子、整合素等所共有的信号转导通路，并且通路磷酸化级联反应是多种应激原的共同信号通路通路信号的传送是通过、和连续的磷酸化作用实现的。,5,有证据表明，通路的激活与人类肝癌发病机制、演进及其生物学行为关系密切，与该通路相关的激酶可作为肝癌治疗中潜在的有用靶点。其中、三条通路与肿瘤细胞凋亡关系密切，且在发生、发展的各个阶段及治疗中都具有重要的意义。主要是通过介导凋亡信号而在肝癌的发病中起重要作用，它参与了肝癌的侵袭与转移。抑制通路可以延缓肝癌进展，因此有可能成为治疗肝癌的新靶标，通路同样与肝癌的侵袭转移有关，抑制此通路可以逆转肝癌耐药，或可能是肝癌治疗的潜在靶点。,与肝癌的关系,6,有些化合物可特异性抑制信号转导通路中的某些分子，如PD98059可特异性地抑制的磷酸化而阻断细胞信号转导，将PD98059作用于SMMC-7721细胞，发现细胞活力、DNA合成均受到明显抑制，细胞恶性表型得到逆转。索拉非尼是一种多靶点的生物靶向药物，其抗肝癌重要机制就是通过抑制信号转导通路中、的丝氨酸苏氨酸激酶活性来抑制肝癌细胞生长，同时通过抑制多种受体酪氨酸激酶，抑制血管生成，从而发挥抗肿瘤的作用。,举例一,7,2.、信号转导通路,通路广泛存在于细胞中，参与细胞生长、增殖、分化调节。研究表明，可以在细胞核内发生活化，进而对靶分子进行实施调控。信号通路在进化上高度保守，是细胞内重要信号途径，主要通过信号通路磷酸化激活来调控细胞分裂、促进转录、信号翻译等，从而控制蛋白合成，调节细胞生长。,8,与肝癌的关系,该细胞通路同样与肝癌的侵袭、转移有关，细胞中有一种肿瘤抑制基因PTEN，它对的调控起着负调控作用，PTEN功能的丧失引起第二信使PIP3的大量聚集，过度激活下游通路，赋予细胞癌的特性。PTEN的缺失会导致通路的激活，反之的表达能够抑制通路的活化，抑制肿瘤的生长和增殖，促进肿瘤的凋亡。在肝癌细胞和组织中，基因突变或缺失，和表达增高，因此通过调节与的平衡，可以起到治疗肝癌的效果。,9,举例二,在肝细胞癌中，乙肝病毒蛋白（）可通过刺激通路活化，调节的转录，从而增加细胞的侵袭力。该通路与肝癌细胞的耐药机制密切相关，通过对索拉非尼耐药细胞株和的研究发现，通路可调节肝癌细胞的获得性耐药，抑制剂可逆转肝癌细胞对索拉非尼的耐药。雷帕霉素是TOR通路的抑制剂，能够抑制由于或异常引起的癌基因的转化、抑制肿瘤的转移生长和肿瘤血管生成。,10,3.家族介导的信号转导通路,表皮生长因子受体（）家族属于型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，包括、四个成员，分别是原癌基因的表达产物。的激活主要通过受体酪氨酸激酶磷酸化完成，活化的能通过下游信号通路传递信息。信号通路亦是重要的下游信号通路之一。,11,等多个受体家族都能够激活信号通路通路，从而促进肝癌细胞的生长，阻断此通路有可能抑制肝癌的进一步增殖。还与肝癌的耐药性有关，可上调三磷酸腺苷结合盒转运蛋白的表达而增加肝癌细胞的耐药性，而靶向家族的小分子酪氨酸激酶抑制剂可恢复肝癌细胞对化疗药物的敏感度。靶向药物主要分为小分子的化合物和单克隆抗体两类。,与肝癌的关系,12,展望：,1）肝癌发生的分子生物学机制非常复杂，弄清楚这些通路中信息的转导过程，对进一步了解肝癌的发生、发展机制，研制新的药物，更好地服务临床具有十分重要的意义。2）多数信号转导抑制剂属于“细胞稳定剂”，只能控制肿瘤的生长，而不能彻底杀灭肿瘤细胞，所以此类药物与常规化疗、放疗等联合有可能达到更好的效果。3）采用多途径、多靶点联合是今后研究的一个重要方向，因为肝癌细胞含有复