（应用化学专业论文）R（）5（2氨基）丙基2甲氧基苯磺酰胺的合成.pdf

r 一( - ) 一5 一【( 2 - 氨基) 丙基】一2 一甲氧基一苯磺酰胺的合成 摘要 r ( _ ) 一5 一 ( 2 一氨基) 丙基】一2 一甲氧基一苯磺酰胺具有重要的生物活性，具有一个手性 中心，是一种重要的手性中间体。本文采用l 酪氨酸为原料及手性源，经过1 1 步反应合成了具有生物活性的手性r ( 一) 5 一 ( 2 氨基) 丙基】一2 - 甲氧基- 苯磺酰胺。 l 一酪氨酸在过量的无水乙醇中以s o c l ：为催化剂进行酯化反应，生成l 酪氨 酸乙酯。以( b o o ) ：o 为保护剂对l 一酪氨酸乙酯上的氨基进行保护，再用过量的 c h 3 i 为甲基化试剂对其酚羟基进行甲基化保护生成n b o c o 一甲基一l - 酪氨酸乙酯。 然后用n a b h 4 为还原剂将该乙酯还原为n b o c o 甲基l 一酪氨醇。将氨基醇用 c h 3 s 0 2 c 1 在c h 2 c h 中进行酯化反应将其转化为甲基磺酸酯。再将该甲基磺酸酯与 n a i 进行亲核取代反应生成碘化物。得到的碘化物用n a b i - 1 4 还原得到n - b o o 一4 一甲氧 基- 0 - 甲基苯乙胺，用三氟乙酸脱除b o c 保护基可制备出旺- 甲基胺盐酸盐。d 一甲基胺 盐酸盐再用乙酰基进行保护后，以h s 0 3 c i 进行氯磺化反应，再用浓氨水进行中和， 可以制得乙酰基保护的苯磺酰胺类化合物。最后，用5 m o l l 的盐酸脱除乙酰基制 得r ( 一) 一5 ( 2 氨基一2 一甲基) 乙基】2 - 甲氧基苯磺酰胺盐酸盐。总收率为2 0 5 。最终 产物及中间产物均用i r 、1 n m r h 、c n m r 表征和确定。 关键词：r ( - ) 5 ( 2 氨基一2 一甲基) 乙基 2 一甲氧基苯磺酰胺，合成 河南工业大学硕士学位论文 a b s t r a c t 5 一 ( 2 一a m i n o ) p r o p y l 】- 2 一m e t h o x y l b e n z m e s u l f o n a r n i d e i si m p o r t a n tc h i r a lb u i l d i n g b l o c k si nm e d i c i n a lc h e m i s t r y s y n t h e s i so f5 1 ( 2 一a m i n o ) p r o p y l 2 一m e t h o x y l b e n z r n e s u l f o n a m i d ef r o mo 面c a ll - t y r o s i n et h r o u g h11n e p sr e a c t i o nw a sr e p o r t e di nt h i sp a p e r w i t hl t y r o s i n ea ss t a r t i n gm a t e r i a l ，e s t e r i f i c a t i o no fi t v i t he t o hi nt h ep r e s e n c e o fs o c l 2f o l l o w e db yn p r o t e c t i o nw i t h ( b o c ) 2 0a n d0 一m e t h y l a f i o no ft h ep h e n o l i c h y d r o x yg r o u p ( c h 3 i k 2 c 0 3i nd m s o ) a f f o r d e dn b o c 一0 m e t h y l l t y r o s i ne t h y l e s t e r r e d u c t i o no f t h ee s t e rg r o u po f - b o c o - m e t h y l - l t y r o s i ne t h y le s t e rw i t hn a b m g a v et h ec o r r e s p o n d i n gn b o c - o m e t h y l - l t y r o s i n 0 1 m e s y l a t i o no f t h ef o r m e da l c o h o l w a se f f e c t i v e l yp e r f o r m e db yu s i n gt e aa sac a t a l y s t i n c h 2 c ht og i v e t h e c o r r e s p o n d i n gm e s y l a t e ，u s i n ge f f i c i e n tp r o d u r ev i ao n e p o tn a b h 4r e d u c t i o no ft h e c o r r e s p o n d i n go - m e s y l a t e i nt h ep r e s e n c eo fd m s oa n dn a i ，g a v et h e n b o c 一4 m e t h y o x y l - m e t h y l b e n z e n e t h y l a m i n e ，r e m o v a lo ft h eb o cp r o t e c t i n gg r o u p w a ss t r a i l g h t f o r w a r du s i n gt r i f l u o r o a c e t i ca c i d ，t h ec o r r e s p o n d i n gc o m p o n do p t i c a l l y a c t i v e4 - m c t h o x y - q m e t h y l p h e n y l e t h y l a m i n ew a so b t a i n e di n3 9 4 t o t a l t h er e s u l t e d a m e t h y l a m i n ew a sp r o t e c t e db ya c e t y lc h l o r i d e ，a n dt h e nw a sc h l o r o s u i f o n a t e db y c h l o r o s u l f o r i ca c i da t 一5 0 cf o l l o w e db e a t i n gi tw i t ha q u e o u sa m m o n i a , r e m o v a lo f t h e a c e t y lp r o t e c t i n gg r o u p w a ss t r a i g h t f o r w a r du s i n g5 mh c ia c i d ，舀v i n gt h e 5 一 ( 2 一a m i n o ) p r o p y l 一2 - m e t h o x y l b e n z m e s u l f o n a m i d ei n2 0 5 y i e l d t h es t r u c t u r et h e s t r u c t u r eo f t h es u b s t a n c ew a sc o n f i r m e db yi & 1 h n m ra n d ”c n m r k e y w o r d s ：5 - ( 2 - a m i n o ) p r o p y l 一2 一m e t h o x y l b e n z r n e s u l f o n a m i d e ，s y n t h e s i s 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包括其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得河 南工业大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工 作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表 示了谢意。 论文作者签名： 獐，盛 日期：丞翌五：查：兰兰 关于论文使用授权的说明 本人完全了解河南工业大学有关保留、使用学位论文的规定， 即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；本 人授权河南工业大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编 学位论文。( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：蛰越日期： 卿舀古2 7 - - 导师签名：碧笪鱼丕! 日期：丝堑：墅 r - ( - ) 一5 吐( 2 - 氨基) 丙基】2 - 甲氧基苯磺酰胺的合成 第一章前言 手性是自然界的普遍特征，特别是生命过程中，手性的均一性是生命中最基本 的方面，如d n a 和r n a 的核糖和脱氧核糖都是d 型( 右旋) 的，构成蛋白质的 2 0 种天然氨基酸( 除甘氨酸外) 都是l 型( 左旋) 的，而蛋白质和d n a 的螺旋结 构又都是右旋的，不同的手性在生命过程中发挥着独特的功能。可以说没有生物大 分子的结构单元的手性均一性以及涉及识别和信息处理的手性化合物，地球上现在 的丰富多彩的生命形态就不可能存在【1 1 。 由于自然界中生命体的手性属性，也就产生了手性药物的问题。严格来说，手 性药物是对药物的分子结构中存在手性因素而言。但手性药物通常是指由具有药理 活性的手性化合物组成的药物。由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核 苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等。它们对与其结合的药物分子的空间立 体构型( 手性) 有一定的要求。因此，手性药物的两个对映体往往在生物体内的药理 活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异，具体可能存在以下几种情况 口j ：1 只有一种对映体有药理活性，而另一种无显著的药理作用，例如沙丁胺醇和特 布他林是两个支气管扩张药物，其r 构型分别比s 构型药效强8 0 2 0 0 倍，说明s 构 型对映体无显著作用；2 两个对映体具有等同或相近量的药理活性，例如盖替沙星。 有时两个对映体都有相近的活性，但从全面平衡仍宜选用单一对映体；如奥美拉唑， 两个对映体对治疗胃溃疡的活性相差不多，但对其对映体个体差异较大，s 构型对映 体治疗指数高，故宜采用单一s 构型；3 两个对映体具有完全不同的生理活性，如 r 2 苯丙胺是食欲抑制剂，而s 2 苯丙胺则是精神振奋剂；4 两个对映体中个有活 性，另一个不仅没有活性，反而有毒副作用，最典型的例子是反应停( t h a l i d o m i d e ) ，2 0 世纪5 0 年代中期，德国c h e m i e g r u n e n t h a l 公司以消旋体上市，作为镇痛剂用于预防 孕妇的恶心，1 9 6 1 年发现，怀孕3 个月后服用此药可引起胎儿畸形，发现是s 型 对映体具有致畸作用，而r 型对映体具有镇痛作用i 另外，治疗帕金森症的药物多 巴胺，只有s 型( 左旋) 对映体有效，而r 型有严重副作用；5 对映体中两个都有相 近的活性，但从全面平衡仍宜选用单一异构体，如奥美拉唑的两个异构体对治疗胃 溃疡的活性相差不多，但对消旋体个体差异较多，而s 构型的差异小，且治疗指数 河南工业大学硕士学位论文 也高，因而发展了单一异构体药物；6 对映体中，一个有活性而另一个可发生拮抗 作用，在黄皮酰胺的研究中，发现左旋异构体有明显的促智作用，而右旋体无促智作 用，反而起抑制作用，左旋体的促智作用是消旋体的l o 倍。由于以上的原因使人 们认识到，药物必须注意它们不同的构型。美国的食品与医药管理局( f d a ) 1 9 9 2 年提 出的法规强调，申报手性药物时，必须对不同对映体的作用叙述清楚 3 1 ，到2 0 0 3 年， 在全世界最畅销的药物中，单一对映体药物达到5 0 。近年来，已有许多手性药物经 过手性转换以单一对映体形式代替了过去的消旋体形式出售，如o m e p r a z o l e ( 奥美拉 唑) ，f l u o x e t i n e ( 氟西汀) ，o f l o x a c i n ( 氧氟沙星) ，c i s a p r i d e ( 西沙必利) 等。到2 0 0 6 年，全球上 市的化学合成新药中，约有6 0 为单一对映体药物。 手性技术是指用比较特殊的物理、化学、酶( 微生物) 等方法分离、制备分子中 含不对称中心( 手性) 的化学物质的技术。手性化合物获得途径有天然手性化合物的 提取与半合成、外消旋体的拆分和不对称合成等三种，各自有不同的特点。 获得手性化合物的第1 个途径是天然手性化合物的提纯与半合成。早期，手性化 合物主要依靠从自然界进行提取。这类手性化合物主要是天然存在的氨基酸、糖类、 羟氨酸、萜类、生物碱等及它们的衍生物。由于种类有限，可以提取的原料不足， 难以满足人类的需求。因此，人们在提取的基础上，借助于先进的生物栽培技术， 开发了手性化合物获得的半合成途径。这方面一个近来引人注目的例子是抗癌药物 紫杉醇的获得。紫杉醇最早是从短叶红豆杉的树皮中提取得到的，是2 0 世纪8 0 年 代以来发现的最重要的一种抗癌药。但是其来源却十分困难，这种树生长极为缓慢。 因此，一旦此药大量使用，会造成这一树种的灭绝。人们发现，紫杉的叶中可以提取 出合成紫杉醇的原料，可以通过提取后经过半合成得到紫杉醇。 获得手性化合物的第2 个重要途径是外消旋体的拆分【4 】，被拆分的外消旋体大 多是通过人工的反应得到的，因此外消旋体拆分的方法使手性化合物的来源扩展到 全人工合成的领域，解决了因提取原料不足带来的手性化合物来源有限的问题。依 据拆分方法的不同，外消旋体的拆分可分为物理、化学和生物手段三大类。物理手 段的拆分包括晶体机械分离、播种结晶和园偏振光照射等方法。其中，机械分离和 园偏振光拆分法适用的范围很小其应用价值不大。播种结晶方法就是在外消旋体溶 液中，人为地加入一种对映体，让其诱导溶液的该组分结晶，从而达到分离不同对 映体的目的。化学拆分法是形成非对映体分离法，即将对映体与一些手性试剂反应， r - ( 十5 - ( 2 一氨基) 丙基】一2 甲氧基- 苯磺酰胺的合成 生成非对映体，利用非对映体物理性质( 如溶解度、熔点等) 的不同，将非对映体分离 后，再通过柱色谱或重结晶等方法进行分离。最常用的方法是利用一种光学纯的碱去 拆分一个酸或者用一种光学纯的酸去拆分一个碱，酸碱可以形成盐进行重结晶。近 年来又发展起来了一种称为动力学拆分的方法，即在手性催化剂作用下的反应，使 起始物中的某一对映体以比较快的速度反应转化为另一种化合物从而达到分离的 目的。酶本身就是一个手性催化剂，它对底物的结构往往有严格的要求，能选择性 地作用于对映异构体中的某一异构体，起到拆分的作用，这方法已得到日益广泛 的应用。荧光假单胞菌作用于外消旋体内酰胺后，由于该菌只选择性地水解右旋体 从而使其与左旋内酰胺分开。 外消旋体的拆分一般只能利用合成反应物的一半，而且工作量很大。因此，研究 者发展了获得手性化合物的第三个途径一不对称合成。不对称合成就是采用某些方 法，使反应生成的两个对映体中一个过量，甚至为单一的对映体，从而避免和减少 拆分过程。不对称反应有以下四种方法：1 、手性源法( c h i 谢p 0 0 1 ) ，手性源途径系指 利用天然的手性化合物作为原料，再改造并合成为目标分子的方法与途径。其优点 一是这些原料价廉且大量易得，有些价格甚至低于一般的溶剂；二是光学纯度( 手 性纯度) 高，通常为1 0 0 ，不足之处是必须存在原有的手性中心，不适合于底物 为非手性化合物的情况。2 、手性助剂法( c h i r a l a l l ) ( i l i a r y ) ，所谓手性助剂，就是一些有 手性的化合物或基团，在反应前被引入非手性底物中去，使反应原料具有手性而进 行诱导，在反应结束后它们又从反应产物中解离出来。在整个不对称合成反应中， 它们只是辅助底物进行诱导，手性助剂可回收。3 、手性试剂法( c h j r a l r e a g e n t ) ，在非 手性底物反应过程中引入一些手性化合物或基团，得到反应产物为新的手性化合 物，而手性试剂能部分回收。目前，手性试剂诱导已经成为化学方法诱导中最常用的 方法之一。4 、不对称催化合成方法( c a t a l y t i cc l 正r a lr e a c t i o n ) ，使用手性催化剂来控 制不对称合成，在非手性底物进行不对称反应时加入少量的手性催化剂，使它与反 应底物或试剂形成高反应活性的中间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映 面，经不对称反应得到新的手性产物，而手性催化剂在反应中循环使用，达到手性 增值( c h i r a l i t y i n c r e m e n t ) 或手性放大效应( c h 嘲n y a m p l i f i c a t i o n ) 的效果i ”。 河南工业大学硕士学位论文 1 1 以天然氨基酸合成手性化合物 近年来，以天然氨基酸为手性源用手性源法合成手性化合物得到了较多的关 注，合成了手性氨基醇、氨基醛、氨基硫醇、牛磺酸以及手性苯丙胺类化合物等。 这些衍生的手性化合物在有机合成、功能材料和药物化学等方面具有重要的应用。 手性氨基醇是天然氨基酸的重要衍生物。手性氨基醇是一类具有很大发展潜力 的用于不对称合成反应的配体或催化剂。它们可以催化不对称环化氧化反应，不对 称碳氧双键的反应，不对称羰基化合物与有机化合物的加成反应等。它们的催化效 果与连体结构有着密切的关系，特别是手性氨基醇分子( 一般指b 一氨基醇) 中具有 良好配位能力的氮原子，使手性氨基醇可与多种元素如：b 、l i 、z n 等元素形成配 合物，它也是一些手性试剂的熏要辅助基，还是合成某些非线性光学材料的重要中 间体。一般可以由氨基酸酯在还原剂n a 、b h 3 、n a b i t 4 l i c i 、l i a l h 4 、n a b h 4 、 k b l - h c a c h 等的作用下进行还原反应而得到。也可以将氨基酸用还原剂直接还原为 氨基醇，采用的还原剂主要有l i a l h 4 、b h 3 一s m e 2 b f 3 e h o ，n a b h a c a c l 2 、n a b h 4 1 2 、 n a b h 4 h 2 s 0 4 、n a b h 4 ( l i a l h 4 ) m e 3 s i c l 或a m b e r l y s t n a b h 4 l i c l 。还可以将氨 基酸或氨基酸酯进行氨基保护后再进行还原反应来合成氨基酣5 。1 0 l 。在这几种合成 方法中，采用氨基酸酯或n 保护的氨基酸酯用还原剂进行还原的方法，反应条件 比较温和，产品收率也比较高。 由于l i 越h 4 易受到保护基团的影响，活性氢可以与氨基的保护基团作用而失 去活性，而且它们对保护基团也有一定损害。因此，b o c 保护的氨基酸或氨基酸酯 一般采用n a b h 4 、l i b h 4 或b h 3 等还原剂进行还原反应来制备b o c 保护的氨基醇 1 1 - 1 2 1 。 o u r j a r 等【i 3 j 报道了以l 酪氨酸为原料制取l 酪氨醇的方法，合成路线见图1 - 1 。 将l 酪氨酸在b o c 酸酐对氨基进行保护制得氨基保护的酪氨酸1 1 。然后，氨基保 护的l 一酪氨酸再与硫酸甲酯反应，生成产物n b o c 。o 甲基- l 酪氨酸甲酯1 2 。1 2 在四氢呋哺和乙醇的混和溶剂( v v , 2 ：1 ) 中以n a b h 4 为还原剂进行还原反应得到 b o c 保护的l 酪氨醇1 3 。最后，在乙酸乙酯的氯化氢溶液中水解脱去b o c 保护基 团，制得o 甲基一l 酪氨醇。该合成反应路线经历了四步反应，产品总收率为6 2 。 r 一( 十5 - ( 2 - 氨基) 丙基卜2 - 甲氧基苯磺酰胺的合成 。肌洲一。 0 0 0 h 12 m 。脒三m 。脱洲 13 ( a ) ( b o c ) 2 0 ，k o h ，d i o x a n e ：h 2 0 ( 1 ：1 ) ，r t ，6 h ，9 2 ；( b ) m e 2 s 0 4 ，k 2 c 0 3 ，a c e t o n e ，r e f l u x 7 h ，9 0 ；( c ) l i c l ，n a b h 4 ，e t o h ：t h f ( 2 ：1 ) ，4 h ，8 7 ；( d ) 1 5 h c i ，e t o a c ，0 * c r t ， 1 h ，8 6 图l l 以l - 酪氨酸为原料合成l 酪氨醇 m i c h a e le 等还报道了以l 一酪氨酸为原料制取c b z 保护氨基的l 酪氨醇的方 法，合成路线见图1 - 2 。首先将l - 酪氨酸在甲醇中以二氯亚砜为催化剂反应生成酪 氨酸甲酯1 4 ，然后在碱性条件下用苄氧基碳酰氯对氨基进行保护制得氨基保护的 酪氨酸甲酯1 5 。氨基保护的l 一酪氨酸甲酯1 5 在四氢呋喃和乙醇的混和溶剂 仰洲 h o “2 p h c o c l k 2 c 0 3 c h ，o h仰 h a n h z h c i 价洲3 h o 多 n h 0 0 9 “ n 洲 h o 多 州c o 卧 丛生些些! 曼! t h f e t 2 0 图1 - 2 以l 酪氨酸为原料合成c b z 保护的l 酪氨醇 河南工业大学硕士学位论文 ( v v ，2 ：1 ) 中以n a b h 4 为还原剂进行还原反应得到c b z 保护的l 一酪氨醇。产品总 收率为7 5 。 文献【1 5 】采用氯甲酸乙酯与n 一保护的氨基酸( 1 6 ) 反应后，再用n a b h 。为还原 剂进行还原反应制备n 一保护氨基醇。如图1 3 所示，该方法在实际操作中不用分离 中间产物1 7 ，可以直接加入还原剂进行还原反应，而且整个反应时间也比较短。 将n 一保护的氨基酸于一1 0 温度下在四氢呋哺中以n 甲基吗啉为催化剂与氯甲酸 乙酯反应5 1 0 m i n ，然后再加入n a b h 4 和适量的甲醇，在0 温度下进行还原反 应l o m i n ，分离纯化后可以较高收率的得到n 保护的氨基醇1 8 ，产品收率为6 3 一9 0 。 x o 16 h x ：j 。人o 。 0 x 砷。c 。：。一8 一， t h f ，一1 0 ，5 - 1 0 r a i n n a b h 4 ，m e o h r = h ，c h 3 ，c h 3 0 0 c c h 2 c h 2 ，c h 3 s c h 2 c h 2 ，c 6 h 5 c h 2 图1 - 3n 保护的氨基醇的合成 h x “o h r 氨基醇是合成含n ，o 杂环化合物的底物，它可以直接合成1 一氮杂环丙烷。1 氮杂环丙烷可以作为复杂化含氮合物的一种合成原料。当其具有活泼的甲苯酰胺基 时，它们就可以很容易通过亲核环的打开进行反应，提供一种捷径来形成广阔多样 的生物构造。 如图1 - 4 表示以天然氨基酸为原料合成甲苯磺酰胺1 氮杂环丙j 烷【1 2 ，方法1 首 先将氨基酸用l i a l h 4 还原为氨基醇( 1 9 ) ，然后用甲苯磺酰氯对氨基和羟基进行保护 6 一 o i i i c o 筘3 洲 r - ( _ ) _ 5 一【( 2 一氨基) 丙基卜2 甲氧基- 苯磺酰胺的合成 和酯化得到1 1 0 ，再以甲醇为溶剂在k o h 存在下生成甲苯磺酰胺一1 一氮杂环丙烷； 方法2 先用甲苯磺酰氯对氨基进行保护生成n 一保护的氨基酸( l 1 1 ) ，然后将n 一保 护的氨基酸在四氢呋喃中用l i a l h 4 还原为氨基醇( 1 1 2 ) ，接着在吡啶中与甲苯磺 酰氯反应，得到甲苯磺酰胺，1 氮杂环丙烷。 r 1 1 2 r = h ，c h 3 ，( c h 3 ) 2 c h h t s c o o h g o o h l t s c l e t n i p r 2 i l _ 一 l r 1 n h t 8r 1 11111 1 。 c h 3 c h 2 c h ，c 6 h s c h 2 图1 - 4 甲苯磺酰胺1 氮杂环丙烷的合成 含有杂原子的手性化合物也引起了人们的兴趣。此类化合物除了可以作为中间 体应用于手性药物的合成外，作为手性配体或催化剂在不对称有机合成中也得到广 泛的应用。以天然手性氨基酸为起始原料能够合成含硫原子的手性氨基硫醇。图1 5 表示了其中的一种手性氨基硫醇的合成方法【l6 1 。将l 一苯丙氨酸在氮气保护的情况 下以四氢呋哺为溶剂用n a b h j l 2 将其还原为l 苯丙氨醇( 1 1 3 ) ，然后，在二氧六 环与水的混合溶剂中在碱性条件下用b o c 酸酐保护l 苯丙氨醇的氨基，得到b o c 保护的l 一苯丙氨醇( 1 1 4 ) 。再以三乙胺为催化剂在四氢呋喃溶剂中用甲基磺酰氯 进行甲磺酰化反应，制得相应的甲基磺酰酯( 1 1 5 ) 。再将所得到的甲基磺酰酯与硫 代乙酸钾在d m f 溶剂中反应3 d 生成( s ) 一3 苯基- 2 一叔丁氧羰基氨基- 1 - 丙硫醇乙酸酯 ( 1 1 6 ) 。然后，通入氨气进行氨解反应4 h 脱除乙酰基，可制得1 1 7 。最后，再用 三氟乙酸在二氯甲烷溶剂中反应5 h 脱除氨基的保护基b o c ，得到目标产物苯丙氨 硫醇( 1 1 8 ) 。六步合成反应的总收率为1 9 。 河南工业火学硕士学位论文 默。一戮。“上戮矗 戮：上岔 c 品上 e s “ 11 7 11 8 ( a ) n a b h j l 2 ，t h f ；( b ) ( b o c ) 2 0 ，n a o h h 2 0 ；( c ) c h 3 s 0 2 c 1 ，e t s n ；( d ) k s c o c h 3 ；( e ) n h 3 ，h 2 0 ( dc f 3 c o o h ，c h 2 c 1 2 图1 - 53 - 苯基- 2 氨基丙硫醇的合成 手性氨基醛也是一种重要的以天然氨基酸为原料合成的手性化合物，可以应用 于不对称有机合成中，也有可能应用于合成能够治疗某些代谢类疾病的药物中。文 酬1 7 】中报道了以天然手性氨基酸为原料制备手性氨基醛的方法( 图1 6 ) 。首先将天 然氨基酸用( b o o ) 2 0 为保护试剂对其氨基加以保护，生成n 一保护的氨基酸( 1 1 9 ) 。 然后，在氮气保护的情况下将n 一保护氨基酸在四氢呋喃中o * c 温度下用b h 3 为还原 剂进行还原得到n 保护的氨基醇( 1 2 0 ) 。再将n 一保护氨基醇溶于二氯甲烷溶剂中， r y 洲等r 丫洲2 0 ” l k 。 1 1 9 1 2 0 p y r i d i n u md i c h r o m a t e r c h o i n h b o c 1 - 2 l r = c h 3 ，( c h 3 ) 2 c h ，c 6 h s c h 2 图1 - 6n - 保护的氨基醛的合成 r r - ( - ) - 5 ( 2 - 氨基) 丙基】- 2 甲氧基一苯磺酰胺的合成 加入选择性氧化剂吡啶三氧化铬络合物( c o m f o r t h 试剂) ，在室温下搅拌反应2 4 h ， 得到的粗产品经分离纯化后可制得n 一保护的手性氨基醛( 1 2 1 ) 。四步反应总收率 为3 8 。 1 2r - ( 1 4 一甲氧基q 甲基胺的合成 n 一甲基胺是合成某些生物活性化合物的重要中间体，是一类重要的手性有机 胺。这类物质具有特殊的生理活性，其中分子结构中具有苯环的手性a 一甲基胺属 于苯丙胺类化合物，与去麻黄碱( 苯丙醇胺) 和n 一甲基苯丙胺( 俗称冰毒) 的结 构类似，药理与麻黄碱相似，但其对中枢的兴奋作用较麻黄碱强，可用于发作性睡 眠药、麻醉药及其他中枢抑制药中毒、精神抑郁症等。 合成r ( 一) 4 一甲氧基_ 0 甲基胺时主要是将l 一酪氨酸的羧基转变为烷基。文献中报 道了几种将羧基转化为烷基的方法： q 犬。眈一q 天。上c 工s 。2 2 2 欢心上姒 12 4 1 2 5 ( a ) b h 3 t h f ，0 。c ，2 ，5 h ；( b ) c h 3 s 0 2 c 1 ，t e a ，c h 2 c 1 2 ，0 。c ，l h ；( c ) n a h ，t h f ，c h 3 c h 2 s h 6 74 c ，2 h ；( d ) r a r i t yn i ，e t o h ，7 0 。c ，2 4 h 图1 7n 保护a 一甲基胺的合成 d o r l n e r 掣1 8 1 报道了采用b o c 保护的氨基酸为起始原料合成b o c 保护的q 甲基 胺的方法，其合成路线见图1 7 。先以b h 3 为还原剂还原b o c 保护的氨基酸制得b o c 保护的氨基醇( 1 2 2 ) ，再将b o c 保护的氨基醇在三乙胺的催化下用c h s s 0 2 c 1 进行 酯化反应，得到相应的甲基磺酸酯( 1 2 3 ) 。然后，将制得的甲基磺酸酯与乙硫醇反 应，得到b o c 保护的乙硫醚化合物( 1 2 4 ) ，再将该乙硫醚化合物( 1 3 0 ) 用新制备的 河南工业大学硕士学位论文 r a n e y n i 还原生成目标产物手性甲基胺( 1 2 5 ) 。最终产品的总收率约为7 6 - - 9 4 。 文献1 9 1 以左旋的多巴( 1 2 6 ) 为起始原料合成了另外一种取代基的a 甲基胺类 化合物，该化合物属于苯丙胺结构类化合物，它是合成手性药物c l 31 6 2 4 3 的重要 中间体。其合成路线如图1 - 8 所示。 ”e ： c l 3 1 6 2 4 3 m 2 旺：一眦n h o h ! 删o c h 。3 一洲。介一- o c f t 3 r p 洲o c h 3 3 土“呲物一o 龇c h 3 l3 0 13 1 ( a ) d i - t e r t b u t y ld i c u r b o n a t e d m f ；( b ) m e i ，k 2 c 0 3 ；( c ) l i b h 4 ，；( d ) m s c l ，t e a ，；( e ) t f a ；( f ) h 2 p d c 图1 - 8a - 甲基胺的合成 首先在d m f 中将左旋多巴( 1 2 6 ) 的氨基用b o c 保护生成b o c 保护的多巴1 2 7 ， 再用过量的碘甲烷在碱性条件下进行甲基化反应，生成产物1 2 8 。然后，将产物1 2 8 用l i b l 4 4 还原制成b o c 保护的氨基醇1 2 9 。再用甲基磺酰氯对b o c 保护的氨基醇 1 2 9 进行酪化反应使其转化为相应甲基磺酸酯1 3 0 。脱除b o c 保护基以及进行催化 氢化生成目标产物a 一甲基胺1 3 1 。 r - ( 一) - 5 一 ( 2 - 氨基) 丙基 - 2 - 甲氧基- 苯磺酰胺的合成 1 3r - ( - ) - 5 - 【( 2 一氨基) 丙基卜2 。甲氧基苯磺酰胺的合成 r ( 一) 一5 - 【( 2 - 氨基) 丙基 一2 一甲氧基苯磺酰胺是药物合成中的重要中间体，文献中已 经报道了以下几种合成方法： 1 9 8 7 年，o k a d a 2 0 报道了合成r - ( 一) 一5 一 ( 2 一氨基) 丙基 2 一甲氧基苯磺酰胺的一种 方法，其合成路线如图1 - 9 所示。 c 1 3 2 o 1 1 h n a n 3 c - - c b r - c h 3 13 6 o p f i c a lr e s o l u t i o n ! 还原 。一n 3 兰：竺+ c c h 3 1 3 3 p d c ，h 2 h c l h s o c l 2 g n h 2 。h c l + c h 3 1 3 7 n h 2 h c i 图1 - 9r - ( - ) - 5 _ ( 2 - 氨基) 丙基 - 2 - 甲氧基苯磺酰胺的合成( 1 ) h 2 h c i 首先将原料1 3 2 与n a n 3 反应制得1 3 3 ，1 3 3 经过还原生成1 3 4 ，1 3 4 再被还 原为1 3 5 。1 3 5 再用氯化亚砜进行氯化反应生成氯化产物1 3 6 。然后，以p d c 为 催化剂对1 3 6 进行催化氢化反应约1 2 h ，制得消旋体1 3 7 。再对消旋体1 3 7 用( + ) 一樟脑1 0 磺酸进行拆分制得左旋5 一【( 2 - 氨基) 丙基】一2 一甲氧基苯磺酰胺。该方法原料 旦 一 h c l l c o i c m 一 h c l l chiia 河南工业大学硕士学位论文 1 3 2 需要合成，同时需要对混旋体进行拆分，只能得到一半的左旋光学异构体，造 成合成效率不高以及生产成本的增加。一般情况下，左旋光学异构体的产率在8 以下。 为了提高了合成的效率，增加了收率，避免进行光学异构体的拆分而得到光学 纯度的左旋5 一 ( 2 一氨基) 丙基 一2 - 甲氧基苯磺酰胺。人们又进行了深入的研究，其典 型的合成方法见图1 1 0 所示【2 l 】。 吼。 吼一c h 1 3 8 n h 3 h 2 0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - t h f p t 0 2 ，h 2 ，e t o h h c i ，e t o h ， 1 4 0 o | i h 2 c c h 3 十 k 2 c 0 3 ，h 2 0 1 _ 3 9 o l l c h 2 c c h 3 h 2 ，p d c n h 2 1 4 2 图1 - 1 0r - ( _ ) _ 5 _ ( 2 一氨基) 丙基】- 2 一甲氧基苯磺酰胺的合成( 2 ) 首先将对甲氧基苯乙酮( 1 3 8 ) 在o 一5 温度下用氯磺酸为磺化试剂进行氯磺 化反应。反应完毕后，将产物缓慢倒入冰一水混合物中，析出沉淀，将沉淀( 1 3 9 ) r - ( _ ) _ 5 - ( 2 氨基) 丙基卜2 一甲氧基- 苯磺酰胺的台成 溶于四氢呋喃中。然后，将其加入到浓氨水中搅拌过夜，得到的沉淀用乙醇重结晶 可得到纯品1 4 0 。随后，再将】4 0 与手性试剂r 2 一甲基苄胺在乙醇溶剂中和氢气 环境下以p r 0 2 为催化剂在5 0 - - 5 2 。c 下常压反应2 0 h ，得到光学纯度为9 2 的( r ，r 】一 非对映异构体1 4 1 ；在进行该反应时，也可以用用甲醇为溶剂、r a n e y 镍为催化剂。 然后，( r ，r ) 一非对映异构体在甲醇溶剂中以p d c 为催化剂，常压下进行催化氢化反 应制得r - ( 一) 一5 ( 2 氨基丙基) 2 甲氧基苯磺酰胺盐酸盐1 4 2 。再将该盐酸盐用碳酸钾 水溶液进行中和，得到的粗产品在水中进行重结晶可以制得r ( 一) 一5 一 ( 2 一氨基) 丙基卜2 - 甲氧基苯磺酰胺，。产品的总收率为1 2 4 。 该合成方法中使用了比较昂贵的手性试剂r - 2 。甲基苄胺，并且该手性试剂不能 够进行回收利用，使合成的成本增加，且产品的总收率还是比较低。 为了提高产品的收率，h a j i c e k 和s l a v i k o v a 【2 2 改进了以上左旋5 一【( 2 一氨基) 丙 基1 2 一甲氧基苯磺酰胺的合成方法，提出了另外一条以对甲基苯乙酮为原料合成具 有一定光学纯度的5 【( 2 氨基) 丙基 _ 2 。甲氧基苯磺酰胺的合成路线，其合成的路线 如图1 1 1 所示。 首先，对甲氧基苯乙酮与r ( + ) 甲基苄胺在氢气环境下以p t 0 2 为催化剂在6 0 。c 温度下进行催化氢化1 2 h ，过滤掉催化剂，蒸发去溶剂后，再用氯化氢的乙醇溶液 进行中和，然后经过分离纯化可以制得n 一【( 1r ) 一2 一( 4 甲氧基苯基) 一1 一甲基乙 基】_ n 一 ( 1 r ) 一1 一苯基乙基 胺盐酸盐1 4 3 ，其中( r ，r ) 构型含量高于9 9 6 。再将1 4 3 溶于乙酸乙酯溶剂中，用1 0 氢氧化钠溶液中和将其转化为碱形式后，再与乙酸酐 在6 0 - - 7 0 。c 温度下进行酰化反应6 h ，经过精制后可制得乙酰化产物1 4 4 。然后， 将乙酰化产物在低温下用氯磺酸进行氯磺化，再将氯磺化产物用浓氨水进行中和， 可得到产物1 4 5 。再将产物1 4 5 溶于乙酸和盐酸混合溶剂后，采用p d c 为催化剂， 在2 m p a 的氢气压力、8 0 - - 8 5 温度下催化氢化反应1 5 h ，生成产物1 4 6 。最后， 将产物1 4 6 在5 的盐酸溶液中回流水解1 8 h 脱除乙酰基即可制得r _ ( 一) 一5 一 ( 2 一氨基) 丙基 2 甲氧基苯磺酰胺。总收率为3 8 4 ，比上条合成路线的收率提高了3 倍。 河南工业大学硕士学位论文 3 。o c h 2 比勺 c h 2 c 1 2 h s 0 3 c i w a 3 * h 2 0 p r 0 2 ，h 2 ，m e t h o h c l ，e t h a n o i u c 辈a c 2 0 警n a h c om 。班 书，u u 5 h c i k 2 c 0 3 j 。圣一。 l4 4 p d c ，h z c h 3 c o o h m c i 图1 - 1 1r - ( - ) - 5 _ ( 2 - 氨基) 丙基 - 2 一甲氧基- 苯磺酰胺的合成( 3 ) 虽然该合成方法比前面合成方法的产率得到了成倍的提高，但是合成中还是用 到了比较昂贵的手性试剂进行手性合成，而且合成路线比较长，收率还是相对较低， 使其合成过程比较麻烦，生产成本增加。 总的来讲，r ( ) 5 【( 2 一氨基一2 一甲基) 乙基 _ 2 一甲氧基苯磺酰胺合成过程中需要对 消旋体进行拆分或采用手性试剂进行手性诱导合成。由于采用了消旋体的拆分和用 到了价格较高的手性试剂，使合成过程比较麻烦，而且使生产成本增加。本文采用 天然手性l 一酪氨酸为起始原料和手性源，经过1l 步反应合成r ( ) 5 一 ( 2 - 氨基) 丙 基 一2 甲氧基苯磺酰胺。在合成的过程中，所采用的化学反应不涉及手性中心，避 免了手性中心的消旋化和手性翻转，使其绝对构型得到了很好的保持。由于采用了 手性源法，使合成路线变得合理和有效，产品收率也有明显的提高。 町 r 一( _ ) 5 - ( 2 - 氨基) 丙基 2 一甲氧基- 苯磺酰胺的合成 第二章结果与讨论 2 1 目标化合物的合成路线设计 为了避免使用昂贵的手性试剂和光学异构体的拆分而得到光学纯度的左旋 5 - ( 2 一氨基) 丙基 _ 2 一甲氧基苯磺酰胺，我们根据l 酪氨酸和目标产物在分子结构上 的相似性和绝对构型的一致性，尝试以天然手性l 一酪氨酸为原料和手性源合成 r 一( 一) 一5 一【( 2 - 氨基2 甲基) 乙基】- 2 一甲氧基苯磺酰胺，合成的总体策略是首先将酪氨酸 转化为酪氨醇，再将酪氨醇转化为a 甲基胺，然后考虑将磺酸基引入到苯环上。 以天然手性氨基酸为原料和手性源合成n 保护的氨基醇已有多篇文献报道 1 2 - 1 5 , 2 3 - 2 5 ，有多种不同的方法和试剂可供选择，在参考文献方法的基础上，我们设 计了n 一保护氨基醇的合成路线如图2 一l 所示。 r r 丫2 h o 弋 o o h r r 丫洲书 h 。弋 a o o c h 2 c h 3 b 为氨基保护基 ，倦洲2 h 。弋 c o o c h 2 c h 3 4 7 7 。4 化“。8 。h 3 0 k 邑h 2 0 c r r 丫州。8 h 3 仃，一弋 e o o c h 2 c h 3 圈2 - in 。保护a 氨基醇的合成 在完成n 保护的氨基醇合成的基础上，我们采用将n 一保护的酪氨醇通过与 c h 3 s 0 2 c 1 的酯化反应首先将其转化为相应的甲基磺酸酯，再用n a i 亲核取代生成 碘化物，然后将碘化物用n a b 磁还原制得n 保护的一甲基胺。该方法的整体思路 如图2 2 所示。由于羟基从分子结构中去掉比较困难，可以首先将其转化为易离去 的基团甲基磺酸酯基，并进一步将甲基磺酸酯基转变为更易离去的碘，再用还原剂 河南工业大学硕士学位论文 可以很容易地将得到的碘化物还原为n 一保护的a 一甲基胺。该合成方法所涉及的化 学反应比较容易进行，并且反应条件比较温和，分离纯化过程也比较方便和容易。 我们采用这一条合成路线成功地得到了n 保护的n 甲基胺，而且发现可以采用“一 锅法”将n a i 的亲核取代反应和n a b h 4 的还原反应同时在一个反应器内进行，从 而缩短了整个合成路线。 r r 丫洲。8 。3 0 k e h 2 0 一 吼脱 州七 一| l | i c h ，o 夕 c h 2 s 0 2 c h 3 侠8 c h 3 0 洲3 图2 - 2n 保护a 甲基胺的合成 在合成过程中，为了使合成反应能够更加有效地进行、避免副反应的发生，需 要对l 一酪氨酸的氨基进行保护。我们沿用了传统的对氨基