（化学工程与技术专业论文）新型三唑衍生物的合成、量化计算及生物活性研究.pdf

s y n t h e s i s ，q u a n t u mc h e m i c a lc a l c u l a t i o n ，a n da n t i b a c t e r i a la c t i v i t y e v a l u a t i o no fn o v e lt r i a z o l er e l a t e dd e r i v a t i v e s b y l ip i i l 西i a n g b s ( t a is h a nu n i v e r s i t y ) 2 0 0 8 at h e s i ss u b m i t t e di np a r t i a ls a t i s f a c t i o no ft h e r e q u i r e m e n t sf o rt h ed e g r e eo f m a s t e ro fe n g i n e e r i n g i n t h e g r a d u a t es c h o o l h u n a nu n i v e r s i t y s u p e r v i s o r m a y , 2 0 1 1 湖南大学 学位论文原创性声明 l 、 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取 得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果 由本人承担。 作者签名： 乖2 学耷宪 1 日期：如，年乡月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位 论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密团。 ( 请在以上相应方框内打“) 作者签名： 导师签名： 多刁毫 k 俐。 e t 期：加7 年乡月石e i b 凝：弘l f 年苦旯s e t 硕士学位论文 摘要 均三唑类化合物因结构特殊而使其在医药领域、农药领域和材料领域得到了 广泛应用，其理论研究与应用开发引起越来越多科学工作者的关注。本文合成了 一系列新型结构的三唑类衍生物，通过核磁氢谱、质谱、红外光谱、元素分析等 方法对其结构进行了表征，并研究了它们的体外生物活性，探讨了结构与生物活 性之间的关系。其主要工作如下： ( 1 ) 以2 ，6 吡啶二甲酸为原料，经过酯化、肼解、环化等过程，合成了5 ，5 ( 2 ，6 - 吡啶基) 双4 氨基3 巯基1 ，2 ，4 三唑，再以其为原料在醋酸溶液中与不同的取代苯 甲醛进行缩合反应，合成了一系列三唑类希夫碱，并通过核磁氢谱、质谱、红外 光谱、元素分析等方法进行了表征。测定了目标化合物对3 种革兰氏阳性细菌、2 种革兰氏阴性细菌的杀菌活性，实验结果表明：所合成的大部分化合物对所测菌 种有优良的杀菌作用，其中，对革兰氏阴性细菌的抑制活性较强。同时，探讨了 化合物结构与其生物活性的关系，发现骨架结构相同的目标化合物，含有取代基 的化合物的生物活性优于不含取代基的化合物，对位取代化合物的生物活性优于 邻、间位取代的化合物，给电子基取代化合物的生物活性优于吸电子取代的化合 物。 ( 2 ) 合成中间体5 ，5 ( 2 ，6 吡啶基) 双4 氨基3 巯基1 ，2 ，4 三唑在三氯氧磷作 用下与羧酸反应合成了一系列2 , 6 双( 6 脂肪基芳基1 ，2 ，4 三唑并 3 ，4 - b 】- 1 ，3 ，4 - 噻 二唑3 基) 吡啶类衍生物，并通过核磁氢谱、质谱、红外光谱、元素分析等方法对 其结构进行了表征。测定了目标化合物对3 种革兰氏阳性细菌和2 种革兰氏阴性 细菌的杀菌活性，实验结果表明：所合成的大部分化合物对所测菌种有优良的杀 菌作用，其中，对革兰氏阴性细菌的抑制活性较强。同时，探讨了化合物结构与 其生物活性的关系，发现芳香环取代的目标化合物的抑菌活性优于脂肪基取代的 化合物，苯环取代的目标化合物的抑制活性优于杂环取代的化合物，对位取代的 目标化合物的抑制活性优于邻、间位取代的化合物。 ( 3 ) 运用量子化学密度泛函数法，在b 3 l y p 6 3 1 g * 水平上，对合成的均三 唑希夫碱和均三唑并噻二唑化合物的分子结构进行了构型全优化及频率计算，得 到了目标化合物的三维稳定构型，计算了分子中各原子的净电荷分布、分子能量、 分子的红外光谱，发现理论计算的红外光谱图与实验结果一致，并对其进行了理 论探讨。 关键词：均三唑希夫碱；均三唑并噻二唑；合成；生物活性；量化计算 新型三唑衍生物的合成、量化计算及生物活性研究 a b s t r a c t 1 , 2 ，4 - t r i a z o l e sd e r i v a t i v e s ，o w i n gt ot h e i re s p e c i a ls t r u c t u r e ，h a v eg o te x t e n s i v e a p p l i c a t i o ni nt h ef i l e d so fm e d i c i n e ，p e s t i c i d ea n dm a t e r i a l ，r e l a t e dt h e o r yr e s e a r c h a n da p p l i c a t i o nd e v e l o p m e n th a sa t t r a c t e dm o r ea n dm o r es c i e n t i s t s i nt h i sa r t i c l e ，a s e r i e so fn o v e l 1 , 2 ，4 一t r i a z o l e s d e r t i v a t i v e sw e r es y s t h e s i z e d ，a n dc o n f i r m e db y 1 h n m rs p e c t r a l ，m a s ss p e c t r a l ，f o u r i e rt r a n s f o r m i n f r a r e d ( f t i r ) s p e c t r a la n d e l e m e n t a la n a l y s i s a l lt h en e w l ys y n t h e s i z e dc o m p o n d sw e r es c r e e n e df o rt h e i ri n v i t r oa n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e s t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e nt h es t r u c t u r e sa n dt h e a n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e so ft h ec o m p o u n d sw a sd i s c u s s e d t h em a i nw o r k sa r ea s f o l l o w s ： ( 1 ) 5 , 5 - ( p y r i d i n e - 2 ，6 一d i y l ) b i s ( 4 a m i n o 3 m e r c a p t o - 1 ，2 ，4 一t r i a z o l e ) w a sp r e p a r e d s t a r i n gf r o m2 , 6 一p y r i d i n ed i c a r b o x y l i ca c i d v i ae s t e r i f i c a t i o n ，h y d r a z i n o l y s i s ，a n d c y c l i z a t i o n t h e r e a c t i o no f5 , 5 - ( p y r i d i n e 一2 ，6 d i y l ) b i s ( 4 - a m i n o 一3 m e r c a p t o 1 ，2 ，4 t r i a z o l e ) w i t hv a r i o u s s u b s t i t u t e dp h e n y l a l d e h y d e s i na c e t i ca c i d y i e l d e d t h e c o r r e s p o d i n g5 ，5 - ( p y r i d i n e - 2 , 6 一d i y l ) b i s ( 4 a r y l i d e n e a m i n o - 3 - m e r c a p t o - 1 , 2 ，4 - t r i a z o l e ) d e r i v a t i v e s t h es t r u c t u r e so ft h en e w l ys y n t h e s i z e dc o m p o u n d sa sw e l la st h e i r i n t e r m e d i a t e sw e r ec o n f i r m e db y 1h n m rs p e c t r a l ，m a s ss p e c t r a l ，f o u r i e rt r a n s f o r m i n f r a r e d ( f t i r ) s p e c t r a la n de l e m e n t a la n a l y s i s a l lt h en e w l ys y n t h e s i z e dc o m p o n d s w e r es c r e e n e df o r t h e i ra n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e s ，a n ds o m eo ft h e ms h o w e dg o o d a c t i v i t i v e sa g a i n s tt h r e eg r a m p o s t i v eb a c t e r i a ，a n dt w og r a m n e g a t i v eb a c t e r i a ， p a r t i c u l a r ya g a i n s tt h et e s t e dg r a m n e g a t i v eb a c t e r i a t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h e s t r u c t u r e sa n db i o l o g i c a la c t i v i t i e sw a sd i s c u s s e d ，a n dt h er e s u l t si n d i c t e dt h a tt h e a n t i b a c t e r i a la c t i v t i yo ft h ed e r i v a t i v e sw i t hs u b s t i t u e n tw e r eh i g h e rt h a nt h a to ft h e d e r i v a t i v e sw i t h o u ts u b s t i t u e n tf o rt h et i t l ec o m p o u n d sw i t ht h es a m es k e t c hs t r u c t u r e ， a n dt h ep a r a d e r i v a t i v e sw e r eb e t t e rt h a nt h eo r t h oa n dm e t ad e r i v a t i v e s ，a n dt h e d e r i v a t i v e ss u b s t i t u t e db yt h ed o n a t i v ee l e c t r o ng r o u pw e r eb e t t e rt h a nt h ed e r i v a t i v e s s u b s t i t u t e db yt h ee l e c t r o p h i l i cg r o u p s ( 2 ) t h er e a c t i o no f5 ，5 一( p y r i d i n e - 2 ，6 d i y l ) b i s ( 4 a m i n o 3 m e r c a p t o - 1 ，2 , 4 - t r i a z o l e ) w i t hv a r i o u sc a r b o x y l i ca c i di np h o s p h o r u so x y c h l o r i d ey i e l d e dt h ec o r r e s p o d i n g 2 , 6 一b i s ( 6 一a l i p h a t i c a r y l 一【1 ，2 , 4 t r i a z o l o 3 ，4 b 】【l ，3 ，4 t h i a d i a z o l 一3 一y 1 ) p y r i d i n e t h e s t r u c t u r e so fn e w l ys y n t h e s i z e dc o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db y h n m rs p e c t r a l ，m a s s s p e c t r a l ，f o u r i e rt r a n s f o r m i n f r a r e d ( f t i r ) s p e c t r a la n de l e m e n t a la n a l y s i s a l lt h e n e w l ys y n t h e s i z e dc o m p o n d sw e r es c r e e n e df o rt h e i ra n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e sa n ds o m e 1 1 1 硕士学位论文 o ft h e ms h o w e dg o o da c t i v i t i v e s a g a i n s tt h r e eg r a m p o s t i v e b a c t e r i a ，a n d t w o g r a m n e g a t i v eb a c t e r i a , p a r t i c u l a r ya g a i n s tt h e t e s t e dg r a m n e g a t i v eb a c t e r i a t h e r e l a t i o n s h i pb e t w w e nt h es t r u c t u r e sa n db i o l o g i c a la c t i v i t i e sw a sd i s c u s s e d ，a n dt h e r e s u l ti n d i c t e dt h a tt h ea n t i m i c r o b i a la c t i v t i yo ft h ea r y ls u b s t i t u t e dd e r i v a t i v e sw e r e b e t t e rt h a nt h ea l i p h a t i cs u b s t i t u t e dd e r i v a t i v e s ，a n dt h ep h e n y ls u b s t i t u t e dd e r i v a t i v e s w e r e rb e t t e rt h a nt h eh e t e r o c y c l i cs u b s t i t u t e dd e r i v a t i v e s ，a n dt h e p a r a d e r i v a t i v e s w e r eb e t t e rt h a nt h eo r t h oa n dm e t ad e r i v a t i v e s ( 3 ) t h em o l e c u l e ss t r u c t u r e so ft h es y n t h e s i z e d1 , 2 ，4 - t r a z o l e ss c h i f fb a s ea n d 1 , 2 ，4 一t r i a z o l o 3 ，4 - b 】- 1 ，3 ，4 t h i a d i a z o l w e r ef u l l y g e o m e t r yo p t i m i z e da n df r e q u e n c y c a l c u l a t e d b yu s i n gq u a n t u m c h e m i c a l d e n s i t y f u n c t i o n a l t h e o r ym e y h o d a t b 3 l y p 6 31g l e v e l t h ep u r ec h a r g ed i s t r i b u t i o n so fe v e r ya t o m ，m o l e c u l ee n e r g y a n di rs p e c t r u mo ft h et i t l ec o m p o u n d sw e r ec a l c u l a t e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e c a l c u l a t e di rs p e c t r u mw a sw e l lc o n f i r m e db yt h ee x p e r i m e n t a ld a t a ，a n dt h er e a s o n w a sd i s c u s s e d k e y w o r d s ：1 , 2 ，4 t r a z o l e ss c h i f fb a s e ；1 , 2 ，4 t r i a z o l o 3 ，4 b l 1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l ； s y t h e s i s ；a n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e s ；q u a n t u mc h e m i c a lc a l c u l a t i o n i v 新型三唑衍生物的合成、量化计算及生物活性研究 目录 学位论文原创性声明与学位论文版权使用授权书i 摘要i i a b s t r a c t i i i 第1 章绪论1 1 1 三唑类化合物的性质与应用1 1 1 1 在医药领域的应用l 1 1 2 在农药方面的应用3 1 1 3 在材料领域的应用5 1 2 均三唑希夫碱的研究进展6 1 2 14 氨基3 巯基1 ，2 ，4 三唑化合物的合成方法6 1 2 2 均三唑希夫碱的合成方法7 1 2 3 均三唑希夫碱的活性研究8 1 3 均三唑并噻二唑的研究进展8 1 3 1 均三唑并噻二唑的合成方法9 1 3 2 均三唑并噻二唑的活性研究1 0 1 4 均三唑类化合物存在的问题1 l 1 5 本课题提出的目的、意义和研究思路1 1 第2 章均三唑希夫碱的设计、合成及生物活性研究1 3 2 1 引言13 2 2 实验部分13 2 2 1 化学试剂1 3 2 2 3 仪器及检测方法1 4 2 3 合成方法1 5 2 3 1 均三唑希夫碱的合成路线1 5 2 3 2 中间体的合成1 6 2 3 3 目标化合物的合成1 6 2 4 生物活性实验1 9 2 4 1 实验菌系1 9 2 4 2 实验试剂19 v 3 3 合成方法 3 3 1 均三唑并噻二唑的合成路线 3 3 2 中间体的合成 3 3 3 目标化合物的合成。 3 4 生物活性 3 4 1 实验菌系 3 4 2 实验试剂 3 4 3 对照药 3 4 4 实验方法。 3 5 结果讨论 3 5 1 目标化合物的溶解性能 3 5 2 反应机理 3 5 3 合成方法研究 3 5 4 目标化合物的结构表征 3 5 5 目标化合物的生物活性。 3 5 6 化合物结构与生物活性的关系 3 6 小结 第4 章目标化合物的量化计算 4 1 引言 ：；! ； ：；! ； ：；7 ：；7 4 1 41 z 1 1 。l ：! 4 ：! z l ：； 4 8 ! ；( ) ! ；( ) ! ；1 ! ；1 v i ，i，_ 4 4 4 4 新型三唑衍生物的合成、量化计算及生物活性研究 4 2 计算方法5 1 4 3 量化计算结果与讨论5 2 4 3 1 均三唑希夫碱量子化学研究5 2 4 3 2 均三唑并噻二唑量子化学研究5 8 4 4 以、结6 4 结论6 5 参考文献6 7 附录a 攻读学位期间所发表的学术论文7 4 附录b 部分化合物的谱图7 5 致 射9 4 v 1 i 硕士学位论文 第1 章绪论 1 1 三唑类化合物的性质与应用 三唑是咪唑环中的一个碳原子被氮原子取代的到得五元杂环体系，主要有两 种类型。一类是l ，2 ，3 三唑( 又称连三唑) ，五元环中3 个氮原子相邻。1 8 6 0 年， z i n i n 在氧化偶氮苯的氮化过程中首先发现的，它有两种互变异构体( 见图1 1 ) 。 另一类是1 ，2 ，4 三唑( 又称均三唑) ，五元环中有两个氮原子相邻。1 8 8 5 年，b l a d i n 首先研究出其结构，它也有两种异构形式( 见图1 2 ) 。 厂飞冗 n n n x x n h nn h n nh n n 敛芦一芦 nn h 图1 11 , 2 ，3 三唑的互变异构体图1 21 ，2 ，4 三唑的互变异构体 三唑类化合物不仅具有高效、广谱、低毒的杀菌活性，还具有优良的除草、 杀虫、调节植物生长的活性，因而被广泛应用于医药和农药中i l 4 】。三唑环作为重 要的功能基团，具有较强的配位能力和形成氢键的能力因而在材料领域备受关注。 1 1 1 在医药领域的应用 三唑环作为药效基团呈现出多样的生物活性，已有众多的三唑类衍生物作为 抗真菌、抗肿瘤、抗病毒等药物应用于临床。三唑类药物已成为近几年来药物研 究与开发的热点。 目前，广泛使用的三唑类抗真菌药物是治疗真菌病尤其是深部真菌病的药物。 其作用机理是三唑类杀菌剂抑制了菌体细胞膜脂中麦角甾醇合成时的脱甲基化反 应【5 1 。细胞色素p 4 5 0 多功能氧化酶( c y t - p 4 5 0 ) 能催化脱甲基化反应，三唑类化 合物抑制了其催化作用，从而抑制麦角甾醇的生物合成，导致细胞壁不可修复性 损伤，使病原真菌致死，并且三唑类杀菌剂通过抑制麦角甾醇的生物合成，还改 变了真菌孢子的形态并影响其功能，同样达到杀菌作用。 1 9 8 3 年，特康唑( t e r c o n a z o l e ，见图1 3 ) 应用于临床，引发了对三唑类化合 物研发的极大兴趣。随后，氟康唑( f l u c o n a z o l e ，见图1 4 a ) 和伊曲康唑( i t r a c o n a z o l e ， 见图1 5 a ) 也相继应用于临床。1 9 9 0 年应用于临床的氟康唑能有效的抑制真菌甾 醇的合成，是治疗球孢子菌、念珠菌的首选药，也是治疗深部真菌的特效药，并 且因其具有副作用相对较小、可口服等特点，引起了抗真菌药研发的革命性变化。 新型三唑衍生物的合成、量化计算及生物活性研究 n n 疋 n 。o c 吣 o i l ) , 图1 3 特康唑图1 4 氟康唑及其磷酸酯衍生物 r l 厶 q a y = o 1 2 图i 5 伊曲康唑及其结构类似物 目前正在研发的三唑类抗真菌药一般是氟康唑和伊曲康唑的类似物。1 9 9 2 年 j a s s e n 公司研发的伊曲康唑( 见图1 5 a ) ，可看作是特康唑的结构类似物，即在结 构中引入了芳基三唑酮。在临床上应用于治疗孢子丝菌、暗色孢科真菌以及非致 命性组织胞浆菌和牙生菌感染。2 0 0 5 年结构类似物泊沙康唑( 见图1 5 b ) 上市， 其对念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌等多种真菌有较好的生物活性【6 1 ，在延长药物的 生存期、提高药物的选择性以及缩短治疗时间等方面均优于氟康唑【7 】。 随着抗真菌药的广泛使用，真菌的耐药性越来越严重，寻找新的抗真菌药成 为迫切需要解决的问题。近年来，研发出的新的抗真菌药属于氟康唑的结构类似 物，按结构可分为单三唑醇和双三唑醇结构类似物。2 0 0 2 年伏立康唑( v o r i e o n a z o l e ， 见图1 6 ) 哺j 上市，其对念珠菌、烟曲霉菌、新型隐球菌的活性优于氟康唑和伊曲 康唑，并且对耐氟康唑的菌株有效；在药物的生存期、血浓度、组织病理学指标 等方面均优于伊曲康唑。维布纳唑( 见图1 7 ) 用于念珠菌的治疗，活性强于酮康 唑。以上两种抗真菌药是属于单三唑醇结构类似物。2 0 0 3 上市的磷氟康唑 ( f o s f l u e o n a z o l e ，见图1 4 b ) 1 9 】是氟康唑的磷酸酯前药，与氟康唑相比水溶性增加、 抗菌活性增强、使用更安全，主要用于治疗念珠菌等隐球菌属真菌。 c l 图1 6 伏立康唑图1 7 维布纳唑 在抗肿瘤方面，三唑类化合物可以作为芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶 活性，阻止妇女体内雄激素转化为雌激素，从而降低雌激素水平，达到治疗绝经 妇女乳腺癌疾病的目的【1 0 , 1 1 】。现已应用于临床的阿那曲唑( a n a s t r o z o l e ，见图1 8 ) 、 来曲唑( l e t r o z o l e ，见图1 9 ) 和伏氯唑( v o r o z o l e ，见图1 1 0 ) 是第三代芳香化酶 硕士学位论文 抑制剂1 2 1 ，具有高效、可逆、专一、毒副作用少等特点。 n c 之飞 c nc 1 图1 8 阿那曲唑图1 9 来曲唑 图1 1 0 伏氯唑 在抗病毒方面，1 9 7 0 年合成的病毒唑( r i b a v i r i n ，见图1 1 l a ) 是具有广谱抗 病毒活性的嘌呤核苷类衍生物，是较早的应用于抗病毒的三唑类药物。病毒唑对 靶点的选择性较低，且容易水解。其结构修饰后得到病毒唑二磷酸酯衍生物( 见 图1 1 i b ) 和三磷酸酯衍生物( 见图1 1 1 c ) 不易水解，其抗病毒活性强于病毒唑【13 1 。 r c o n h 2 a ：r - h b ：r = o p 0 3 h o p 0 3 h 2 c ：啪p o s h o p 0 3 h o p 0 3 h 2 图1 1 l 病毒唑及其磷酸酯衍生物 1 1 2 在农药方面的应用 在农药领域，三唑类衍生物主要用作除草剂、杀菌剂、植物生长调节剂，并 已成为新农药开发的重要领域。 作为除草剂，在强调其高活性的同时，更注重安全性，确保生物、人类和环 境的安全。三唑类化合物以其高效、选择性好、生物降解率高的特点成为除草剂 研发的主要方向。根据作用的靶点不同将三唑类除草剂分为：乙酰乳酸合成酶乙 酰羟酸合成酶抑制剂、原卟啉原氧化酶抑制剂等。乙酰乳酸合成酶乙酰羟酸合成 酶抑制剂主要抑制乙酰乳酸合成酶而破坏植物体内缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的 合成，作用位点单一，同时对人和动物不产生影响。如2 0 0 1 年拜耳公司上市的磺 酰脲类除草剂氟酮磺隆( f l u c a r b a z o n e s o d i u m ，见图1 1 2 ) 【l4 1 ，主要用于苗后防 除小麦禾本科杂草和一些重要的阔叶杂草，如对野燕麦、狗尾草等有很好的防效。 原卟啉原氧化酶抑制剂是触杀型除草剂，通过对茎叶的处理，可被敏感植物或杂 草迅速吸收到组织中，使植物坏死或在阳光照射下使茎叶脱水干枯而死。如用于 大豆和玉米苗后或苗前的除草剂磺酰三酮( s u l f e n t r a z o n e ，见图1 1 3 a ) i t 5 和用于 其它方面的除草剂三唑酮草酯( c a r f e n t r a z o n e e t h y l e n e ，见图1 1 3 b ) 【1 6 】。 新型三唑衍生物的合成、量化计算及生物活性研究 o 入n h 3 c n ” 谤n ， h 3 c oor a ：r 5 - n h s 0 2 c h 3 a b ：r _ 丫o o 锨 c l 图1 1 2 氟隆黄酮图1 1 3 磺酰三酮及其结构类似物 作为农作物杀菌剂，三唑类杀菌剂具有高效、广谱、低毒、持续时间长的优 点，并且具有良好的内传导兼具保护和治疗作用。其作用机理是通过与细胞色素 p 4 5 0 作用而抑制麦角甾醇的生物合成，达到杀菌目的。二十世纪6 0 年代，荷兰 p h i l i p s d u p h a r 公司生产了第一个l ，2 ，4 三唑类杀菌剂威菌磷( 见图1 1 4 ) 【1 7 】，主 要用于防治农作物的白粉病。6 0 年代末期，德国b a y e r 公司和比利时j a s s e n 公司 首次报道了1 取代唑类衍生物的杀菌活性。b a y e r 公司的研究人员基于“生物体内 凡能生成高反应性能碳酰离子的化合物，一定具有某种活性”的假设【l 引，来研究唑 类化合物的杀菌活性。随后，b u c h e l 及其合作者合成了一系列1 三苯甲基唑类衍 生物【l9 1 ，并进行了活性测试，研发出了具有代表性的氟三唑( p e r s i l o r ，见图1 1 5 ) ， 此化合物对葡萄、黄瓜、桃和小麦等农作物的白粉病有较好的防治效果。 口3 c ) 水p n ( c h 3 ) 2 n n 叩幺少 f 3 图1 1 4 威菌磷图1 1 5 氟三唑 进入七十年代，三唑类化合物的杀菌活性引起国际农药界的高度重视，各大 公司对三唑类化合物进行深入研究，发现氟三唑的苯基可以被其它基团所取代， 而生物活性保持不变或有所提高。研究人员通过对n 甲基碳上的取代基团进行变 化，合成出了一系列具有较好杀菌活性的三唑类衍生物。如三唑酮( t r i a d i m e f o n ， 见图1 1 6 ) 和三唑醇( t r i a d i m e n o l ，见图1 1 7 ) 。新型的三唑杀菌剂氟醚唑 ( t e t r a c o n a z o l ，见图1 1 8 ) 、羟菌唑( m e t c o n a z o l e ，见图1 1 9 ) 、丙硫醚唑 ( p r o t h i o c o n a z o l e ，见图1 2 0 ) 、氟硅唑( f l u s i l a z o l e ，见图1 2 1 ) 等与三唑酮等常 用杀菌剂相比，分子结构变化较大，不仅能防治农作的锈病、白粉病，而且对纹 枯病等病害也能起到防治作用且持效时间长。 硕士学位论文 c l 图1 1 6 三唑酮图1 1 7 三唑醇 n 气 上n h c l , n r - - - - a f o 写分 p 图1 1 9 羟菌唑图1 2 0 丙硫醚唑图1 2 1 氟硅唑 三唑类化合物作为农作物生长调节剂，其研究应用比较广泛，并取得很好的 效果。很据应用的目的分为种子保存、塑造理想株型、增强抗逆性提高产量三个 方面。目前已经商品化的三唑类植物生长调节剂有：多效唑( p a c l o b u t r a z o l ，见图 1 2 2 a ) 、烯效唑( d i n i c o n a z o l c ，见图1 2 2 b ) 、抑芽唑( t r i a p e n t h e n o l ，见图1 2 2 c ) 、 缩株唑( 见图1 2 2 d ) 。 h x a ：r 2 c h 2 ，x = c i b ：r = c h = c h , x = c l c ：r = c h = c h ，x = h d ：i p c h 2 c h 2 0 ，x 2 c l 图1 2 2 多效唑及其结构类似物 1 1 3 在材料领域的应用 三唑类化合物在工业领域有着广泛的应用，如其可作为金属缓蚀剂、光稳定 剂、信息储存材料等。 三唑环上的氮原子含有孤对电子，能与金属离子形成金属配合物，可以作为 金属缓蚀剂使用。 瑞士c i b a g e i g y 公司开发的苯并三唑类光稳定剂，广泛地应用于聚烯烃、聚酯 树脂、涂料、食品包装、防晒剂等。其作用机理是苯并三唑类物质受到紫外线辐 射时，使其分子结构产生变化，将有害的光能转换为热能，从而保护材料不受破 坏。 三唑类化合物属于高氮化合物，具有多氮属性，使得它在键长、键角、键能 等方面对整个分子的性能贡献明显优于少氦杂环化合物。作为含能材料，该类化 新型三唑衍生物的合成、量化计算及生物活性研究 合物具有致密、钝感、热分解点高，热焓大等特点。 南开大学杨光明等【2 0 1 合成了一系列含4 氨基1 ，2 ，4 三唑的功能螯合树脂，并 研究了其吸附性能，发现这类树脂对贵重金属有很好的吸附选择性能，其吸附机 理主要是由于三唑环上氮原子的配位作用。张若平【2 u 课题组将1 ，2 ，4 三唑类化合物 做为光稳定剂和防雾剂进行了研究，发现1 ，2 ，4 三唑化合物除了改善曲线反差之外 还具有稳定作用。 1 2 均三唑希夫碱的研究进展 1 2 14 氨基3 巯基1 ，2 ，4 三唑化合物的合成方法 在众多的三唑类有机化合物中，4 氨基3 巯基1 ，2 ，4 三唑及其衍生物是一类重 要的有机中间体【2 2 , 2 3 】，由于分子中含有氨基和巯基，可以发生许多类型的反应， 是合成杂环和稠杂环的关键中间体，在有机合成中占有很重要的地位【2 4 , 2 5 】。 5 取代4 氨基3 巯基4 h 1 ，2 ，4 三唑存在硫酮与硫醇互变异构【2 6 】( 见图1 2 3 ) ， 并且以酮式结构为主【2 7 1 ，因此又可称为1 h 4 氨基3 取代1 ，2 ，4 三唑5 ( 4 h ) 硫酮。 文献中也将5 取代4 氨基3 巯基4 h 1 ，2 ，4 三唑命名为3 取代4 氨基5 巯基 4 h 1 ，2 ，4 三唑【2 引，相应的1 h 4 氨基3 取代1 ，2 ，4 三唑5 ( 4 h ) 硫酮应命名为2 h 4 氨基5 一取代1 ，2 ，4 三唑3 ( 4 h ) 硫酮。 n nn n h n 入s h 一_ n 太s l i n h 2n h 2 图1 2 35 一取代4 氨基- 3 巯基4 h i ，2 ，4 三唑硫酮与硫醇互变异构 常用的5 取代4 氨基3 巯基4 h 1 ，2 ，4 三唑的合成方法有2 种： 1 2 1 1 以羧酸酯和水合肼为起始原料合成 h o g g a r t h 2 9 1 于1 9 5 2 年首先提出利用羧酸酯和水合肼制备4 氨基3 巯基 4 h 1 ，2 ，4 三唑，但合成步骤较多，产品收率不理想，其合成路线如下。 n h ，n h h oc s ，k o h一+ a r c o o c ，h 二j _ 卜a r c o n h n h 2 三二- a r c o n h n h c s ，k 一 c 2 h 5 0 h 。 旦a r c o n h n h c s s c h 3 1 9 7 6 年r e i d 等【3 0 】对该合成方法进行了改进，即直接用二硫代甲酸钾盐和水 合肼反应制备，产品收率明显提高，是目前合成5 取代4 - 氨基一3 一巯基- 4 h 1 ，2 ，4 瑚犬啦 n 义 硕士学位论文 三唑类化合物常用方法，其合成路线如下。 n h 2 n h 2 h 2 0 n h 2 n h 2 h 2 0 c s 2 ，k o h c 2 h 5 0 h n n h a r 以n 太s l n h 2 1 2 1 2 以羧酸和1 ，3 二氨基硫脲为起始原料合成 1 9 6 6 年p o t t s 和h u s e b y 3 1 】发现将1 ，3 二氨基