（化学工程与技术专业论文）培哚普利及其中间体的合成工艺研究.pdf

浙江大学博士学位论文摘要 摘要 培哚普利( p e r i n d o p r i l ) ，作为无巯基的a c e 抑制剂，主要用于治疗原发性 高血压与心力衰竭，于1 9 8 9 年在法国首次上市。它不仅具有其他a c e 抑制剂 的优点，而且作用时间更长，副作用更小，耐受性更好，具有良好的市场前景。 目前国内还没有培哚普利的工业化生产工艺。丌发其高效率低污染的合成工艺 十分必要。 本文以l 正缬氨酸和( 2 s ，3 a s ，7 a s ) 八氢吲哚2 羧酸等为关键中间体，采用 活性酯法制备培哚普利。详细研究了中间体的合成工艺并优化了工艺条件。 以正戊酸为原料，经一锅煮反应完成酰氯化、溴化两步反应，得到洳溴代 戊酰氯。酰氯化反应中，氯化亚砜与正戊酸物质的量之比为1 1 ：1 ，以二氯乙 烷为溶剂，室温反应4 h ：溴化反应中，溴素与正戊酸物质的量之比为1 1 ：l ， 两步总收率8 4 7 。再以一锅煮完成一溴和酰氯的两个氨化过程，得到氨基 正戊酰氨。反应过程中，氨与n 溴代戊酰氯物质的量比为1 6 ：1 ，以二氯乙烷 为溶剂，较合适的反应温度和压力分别是l o o4 c 年n5 1 m p a ，粗品收率8 8 7 。 针对氨化过程压力高和设备要求高的特点，研究a 溴代戊酰氯的管道化氨解工 艺，得到了较合适的工艺条件：反应温度9 0 ，反应压力6 5 m p a ，物料停留 时间1 0 m i n ，氨与洳溴代戊酰氯的摩尔比为1 2 ：l ，收率8 9 2 。管道化氨化工 艺具有设备简单、投资省、高压反应体系的安全性好、连续化生产污染排放强 度均匀并容易控制等优点，本研究为该管道化工艺的工业化提供了必要的基础 数据。 以l 一酒石酸为拆分剂与洳氨基正戊酰氨作用得到l 酒石酸a 氨基戊酰胺 的1 ：2 盐，经离子交换、水解后即得产物l 正缬氨酸，比旋光度k 哿= + 2 2 6 ( c = 1 0 ，2 0 盐酸) ，三步总收率2 6 7 。以d 一酒石酸为拆分剂，从拆分废液中 分离出d 一正缬氨酸，陋】哿= 一2 1 7 5 ( c = 1 0 ，2 0 盐酸) 。所用的l 酒石酸的回 收率为3 3 3 ，d 酒石酸的回收率为5 3 3 ，离子交换树脂经处理后可循环使 用。 分别采用氯化亚砜法、氯化氢法制备l 正缬氨酸乙酯盐酸盐，得到9 2 4 、 浙江大学博十学位论文培哚普利及其中间体的合成工艺耐究 8 3 5 的收率，其中，氯化亚砜法中，氯化亚砜与l 一正缬氨酸物质的量之比为 1 2 ：1 ，在乙醇中回流反应3 h 。另采用离子交换树脂法制备了l 正缬氨酸乙酯， 收率8 5 3 。 l 正缬氨酸乙酯与丙酮酸在弱碱性条件下，5 p d - c 催化，0 5 m p a ，2 0 进行催化加氢，还原胺化得到n _ 【( s ) 1 一乙氧羰基丁基 一( s ) 一丙氨酸，收率7 9 9 ， 球 努= + 4 6 ( c = 1 ，e t o h ) 。 提出了反应过程中丙酮酸支链羧基上的氢与乙氧羰基的羰基氧形成氢键， 缔合成一个八元环状结构的作用机制。这种“分子内氢键促成还原底物亚胺形成 八元环状结构”机制的提出能很好的解释上述还原胺化具有立体选择性的原因， 并对类似结构的亚胺化合物的选择性还原有一定的指导意义。 分别采用了拆分法和定向合成法合成( s ) 。二氢吲哚2 羧酸，其中拆分法以 邻硝基甲苯为原料，经缩合、硝基还原、杂环还原、水解制得二氢吲哚一2 一羧酸 外消旋体，总收率4 0 6 。其中，杂环还原采用了p d c 催化加氢，较金属酸 还原体系环境更友好，成本更低。采用了新的拆分试剂l 肉碱草酸盐，经酰化、 酯化、部分结晶、水解得到( s ) 二氢吲哚一2 一羧酸，收率3 2 0 ， 【口】；器= 一2 6 5 ( c = 1 0 ，d m s o ) 。 定向合成法以l 苯丙氨酸为手性源，经氯化、环合、还原三步反应，定向 合成( s ) 一二氢吲哚一2 一羧酸的工艺路线，三步总收率3 0 1 。氯化步骤以四氯化碳 为溶剂，氯气为卤化剂，在3 0 。c 下反应，得产品2 ，4 一二氯l 苯丙氨酸，收率 7 2 6 ：环合步骤以二乙醇胺为溶剂，氯化亚铜为催化剂，在t 4 0 。c 下进行，收 率6 4 4 ，陋e 刍= 一1 6 3 ( c = 1 0 ，d m s o ) ：6 - 氯一( s ) 一二氢吲哚1 2 - 羧酸在钠叔丁醇 体系中还原脱卤，得产品( s ) 一二氢吲哚一2 一羧酸，收率7 8 o ， 膨j 5 2 8 0 9 = - 2 7 5 ( c = 1 0 ，d m s o ) 。 所得( s ) 一二氢吲哚2 羧酸于5 p d c 催化一f ，6 0 m p a ，4 0 。c 下反应1 0 h 催 化加氢得n ( 2 s ，3 a s ，7 a s ) 八氢吲哚2 羧酸，收率7 5 。再在对甲苯磺酸催化下， 与苄醇酯化，得到( 2 s ，3 a s ，7 a s ) 八氢哼i 哚一2 - 羧酸苄酯对甲苯磺酸盐，收率 9 0 6 。 n 一 ( s ) 一1 一乙氧羰基丁基】( s ) 一丙氨酸与( 2 s ，3 a s ，7 a s ) 一八氢吲哚一2 一羧酸苄酯对 i j 浙江大学博t 学位论文摘要 甲苯磺酸盐经缩合、催化加氢、成盐后，即得产品培哚普利叔丁胺盐。缩合过 程中以乙酸乙酯为溶剂，( 2 s ，3 a s ，7 a s ) - a 氢吲哚- 2 羧酸苄酯对甲苯磺酸盐： n 【( s ) 一1 - 乙氧羰基丁基】( s ) 丙氨酸：二环己基碳化二亚胺：l 羟基苯并三唑= l ： 1 i ：1 5 ：1 5 ，粗品收率8 1 ；然后以5 p d - c 催化加氢脱苄基得培哚普利粗 品，将培哚普利租品溶于乙酸乙酯中后，加入叔丁胺成盐，得培哚普利叔丁胺 盐，两步收率8 2 8 。 关键词；培哚普利叔丁胺盐，i 广正缬氨酸，i 广酒石酸，l 广苯丙氨酸，拆分，离 子交换树脂 m 浙江大学博l ：学位论文培哚普利及其中间体的合成工艺研究 a b s t r a c t p e r i n d o p r i l ，an o n t h i o h y d r o x ya c ei n h l b i t o r , i a l l i l c h e di nf r a n c ei n1 9 8 9 ，i n u s e df o rt h et r e a t m e n to fh y p e r p i e s i aa n dc o n g e s t i v eh e a r tf a i l u r e 谢t hh i 曲a c t i v i t y , l e s ss i d e - e f f e c ta n dl o w e rt o l e r a n c e t h ep u r p o s eo fo u rw o r ki st o 妇o v e ra p r a c t i c a ls y n t h e s i so f p e r i n d o p r i l t h er o u t eo fa c t i v ee s t e rw a sd e s i g n e da n dr e s e a r c h e di nt h i s , p a p e ro nt h eb a s i s o fr e f e r e s c e sf r o ml n o r v a l i n e a n d ( 2 s ，3 a s ，7 a s ) 一2 - c a r b o x y o c t a h y d r o i n d o l e t h e s t r u c t u r eo fp e r i n d o p r i le b u r m i n ew a sc o n f i r m e db yt h ea p p l i c a t i o no f1 h - n m r , 1 3 c - n m ra n di rs p e c t r a w i t hv a l e r i ca c i da st h ei n i t i a lm a t e r i a l ，a c y lc h l o f i d a t i o na n da - p o s i t i o n b r o m i z a t i o nw e l x ：c o m p l e t e di no n e - p o tt oa c h i e v ea - b r o m i n e v a l e r y lc h l o r i d ew i t h 8 4 7 y i e l d t h e nt h ea m i n o l y s i so fa b r o m i n e v a l e r y lc h l o r i d ew i t ha m m o n i ai nt h e a u t o c l a v ep r o d u c t e di n 8 8 7 y i e l da t 1 0 0 。ca n d5 i m p a r a t h e rt h a nt h e a m i n o l y s i s 砒i l i g hp r e s s u r ea n dt e m p e r a t u r ei nt h ea u t o c l a v e t h et u b ea m i n o l y s i s t e c h n o l o g yw a sa d o p t e di nt h ep a p e r , a n da tt h ea p p r o p r i a t ec o n d i t i o n so f9 0 。c ， 6 5 m p a , 1 0 m i u sr e s i d e n c e t i m e a n d 疗m ，：n h 血叫d l l o 2 1 2 ，t h e y i e l d o f d l n o r v a l i n ea m i d ew f l 88 9 2 ac h i r a lr e s o l v i n gr e a g e ml t a r t a r i ca c i dw a su s e d ，a n dd l - n o r v a l i n ea m i d e w a sr e s o l v e db y s e p a r a t i n gt h es a l to fl n o r v a l i n ea m i d el - t a f t a r i ca c i d t h e n l - n o r v a l i n ew a sa c h i e v e dw i t h 陋君= + 2 2 6 ( c = 1 0 ，2 0 h y d r o c h l o r i ca c i d ) v i a c a t i o n - e x c h a n g ea n dh y d r o l y s i s o n ad 0 0 1m a c r o p o m u ss t r o n ga c i d i cc a t i o n e x c h a n g er e s i n t h et o t a ly i e l do v e l t h o s et h r e es t e p sw a s2 6 7 t h ed n o r v a l i n e w a sa l s oa c h i e v e dw i t h 陋】苫= - 2 1 7 5 ( c = 1 0 ，2 0 h y d r o c h l o r i ca c i d ) f r o mt h e t r e a t m e n to ft h ee x h a u s tl i q u i d 、 d t hd - t a r t a r i ca c i d t h er e c o v e r yo fl - t a r t a r i ca c i d a n dd t a r t a i i ca c i dw e r e3 3 _ 3 a n d5 3 3 r e s p e c t i v e l ya n dt h er e s i nc o u l da l s ob e m u s e d 浙江大学博上学位论文 e t h y ll n o r v a l i n ee s t e rh y d r o c h l o r i d ew a sp r e p a r e db yt w or o u t e s , w i t l lt h e r e g e n to fs o c l 2a n dh c i ，# v m gt h ey i e l do f9 2 4 0 名a n d8 3 5 ，r e s p e c t i v e l y o nt h e o t h e rh a n d , w i t i lt h ec a t a l y s to fd 0 0 1m a c r o p o r o u ss t r o n ga c i d i cc a t i o ne x c h a n g e r e s i n e t h y ll n o r v a l i n ee s t e rw a s a l s op r e p a r e dw i t ht h ey i e l do f 8 5 3 c a t a l y z e db y5 p d - c ，n 【( s ) 1 - e a r b e t h o x y b u t y l - ( s ) 一a l a n i n ew a ss y n t h e s i z e d v i ar e d u e t i v ea m i n a t i o na to 5 m p aa n d2 0 晰t ht h e y i e l do f7 9 9 a n d a 】苫= “6 ( c = 1 ，e t o h ) i no r d e r - t oe x p l a i nt h em e c h a n i s mo ft h es t e r e o s e l e c t i v eo ft h er e d u c t i v e a m i n a t i o n , ac o n j e c t u r ew a sp u tf o r w a r di nt h ep a p e r w ec o n s i d e r e dt h a tb e c a u s eo f i n t r a m o l e c u l a rh y d r o g e n - b o n d i n g , t h es t r u c t u r eo f8 - c y c l i cr i n g - l i k ew a sf o r m e di n t h ei m i n em o l e c u l ew h i c hc a u s e dt h es t e r e o s e l e c t i v eo f t h er e d u c t i v ea m i n a t i o n ( s ) - 2 - c a r b o x y i n d o l i n ew a sp r e p a r e dw i t ht w or o u t e s ，c h i r a lr e s o l u t i o na n d r a t i o n a ls y n t h e s i s b yu s i n gc h i l f a ir e s o l u t i o n , ( s ) 一2 - c a r b o x y i n d o l i n ew a sp r o p o s e d w h i c hs t a r t i n gf r o mo - n i t r o t o l u e n ea n dd i e t h y lo x a l a t e ，v i ac o n d e n s a t i o n , n i t r o - g r o u p r e d u c t i o n , h e t e r o e y c l i cr e d u c t i o n , h y d r o l y s i s 2 - c a r b o x y i n d o l i n ew a sa c h i e v e dw i t i l 4 0 6 y i e l d e s p e c i a l l y , u s i n g1 0 p t - ca sc a t a l y s t s t h ep y r r o l ew a sr e d u c e de a s i l y w i t hh y d r o g e na t1 6 0 ca n d6 2 m p a , t h ec a t a l y s t sa l s oc o u l db er e c l a i m e d ( s ) - 2 - c a r b o x y i n d o l i n ew a sp r e p a r e df r o mr e s o l u t i o nw i t hl - c a r n i t i n eo x a l a t ea s c h i r a lr e a g e n t ，a f t e rc o n v e r t e dt oa c i dc h l o r i d e ，t h r o u g ht h es t e p so fe s t e r i f i c a t i o n , f r a c t i o n a lc r y s t a l l i z a t i o n , h y d r o l y s i s t h ep r o d u c tw a sa c h i e v e dw i t h3 2 0 y i e l da n d 陋】m 2 0 = - 2 6 5 ( c = 1 0 ，d m s o ) b yu s i n gr a t i o n a ls y n t h e s i s ，( s ) - 2 c a r b o x y i n d o l i n ew a sp r o p o s e dw h i c hs t a r t i n g f r o ml - p h e n y l a l a n i n e ，v i ac h l o r i n a t i o n , c y c l i z a t i o na n dr e d u c t i o n , 2 - c a r b o x y i n d o l i n e w a sa c h i e v e dw i t h3 0 1 y i e l da n d 陋】盈= - 2 7 5 ( c = 1 0 ，d m s o ) ( 2 s ，3 a s ，7 a s ) - 2 - c a r b o x y o e t a h y d r o i n d o l e w a ss y n t h e s i z e d b y r e d u c e dt h e ( s ) - 2 - c a r b o x y i n d o l i n e 谢t i l5 p d - c ，a n dt h er e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r e4 0 x 3 ，6 0 m p a a n dl o h t h e y i e l d w a s 7 5 c a t a l y z e db yp a r a - t o l u e n s u l f o n a t e ，t h e p a r a - t o l u e n s u l f o n a t eo ft h eb e n z y le s t e ro f ( 2 s ，3 a s ，7 a s ) 2 一c a r b o x y o c t a h y d r o i n d o l e w a ss y n t h e s i z e df r o m ( 2 s ，3 a s ，7 a s ) - 2 - c a r b o x y o c t a h y d r o i n d o l ea n db e n z y la l c o h o l v 浙江大学博l 学位论文 培哚曾利及其中问体的合成_ t 艺研究 w i t ht h ey i e l do f 9 0 6 f i n a l l y , p e r i n d o p r i l e b u r m i n ew a s p r e p a r e d f r o mt h e n - 【( s ) - i - c a r b e t h o x y b u t y l 一( s ) - a l a n i n ea n dt h ep a r a - t o l u e n s u l f o n a t eo ft h eb a n z y l e s t e r o f ( 2 s ，3 a s ，7 a s ) 2 一c a r b o x y o c t a h y d r o i n d o l e ，v i ac o n d e n s a t i o n , c a t a l 【y t i c h y d r o g e n a t i o n , f o r m i n gs a l t t h ey i e l do fc o n d e n s a t i o nw a s8 1 e s p e c i a l l y ，u s i n g 5 p d - ca sc a t a l y s t s t h ep r o d u c to fc o n d e n s a t i o nr e a c t i o nw a sr e d u c e de a s i l y 谢t i l h y d r o g e n , a n dt h e nf o r m i n gs a l tw i t i lt c r t - b u t y l a m i n e t h ey i e l df o rt h e s et w os t e p s w a s8 2 8 k e yw o r d s ：p e d n d o p d le b u r m i n e ，l - n o r v a l i n e ，l - t a r t a r i ca c i d ，l - p h e n y l a l a n i n e ， r e s o l u t i o n , c m i o ne x c h a n g er e s i n v i 浙江大学博l 学位论文第一章前言 1 1 培哚普利简介 第一章前言 培哚普利( p e r i n d o p f i l ，商品名为雅施达) 是法国施维雅( s e r v i e r ) 公司于 上世- 纪j k 十年代研制开发的一个不含巯基的血管紧张素转换酶( a n g i o t e n s i o n c o n v e r t i n ge n z y m e ，a c e ) 抑制剂，是当前国际上血管紧张素转换酶抑制剂类 ( a c e l s ) 抗高血压药物中临床疗效佳、安全性高、副作用小的一种手性药物。 其结构式如图1 1 所示 h c h 3c o o c 2 h 5 1 p e r i n d o p f i l 图1 1 培哚普利结构式 中文化学名：( 2 s ，3 a s ，7 a s ) 一1 - 【2 - 【l - ( 乙氧羰基) - ( s ) - 丁氨基】一( s ) 一氧代丙基】一八 氢吲哚2 羧酸 英文化学名：( 2 s ，3 a s ，7 a s ) - l - 【2 - 【1 - ( e t h o x y c a r b o n y l ) - ( s ) - b u t y l a m i n o - ( s ) - o x o p r o p y l o c t a h y d r o i n d o l e - 2 - e a r b o x y l i ca c i d 培哚普利是一个前体药物( p r o d r u g ) ，体外基本无活性，口服后在体内经 水解生成活性的二元羧酸培哚普利拉( p e r i n d o p r i l a t ) ，见图1 2 。 h c h 3 c o o h 2 浙江大学博j ：学位论文 培哚普利发其中间体的合成t 艺研究 p e r i n d o p r i l a t 图1 2 培哚普利拉结构式 培哚普利和培哚普利拉都能够与血管紧张素转化酶( a c e ) 竞争性结合， 降低a c e 活性，阻断a c e 将血管紧张素i 转化为血管紧张素i i ，降低血管阻 力，从而降低血压。但是实验表明，培哚普利对a c e 只有极微弱的抑制作用， 而水解为培哚普利拉后对a c e 有较强的抑制作用。动物实验显示，它能抑制大 多数组织( 如肺实质、肺血管、心脏、主动脉壁、肾上腺、近端肾小管、肾血 管、脑皮质、脑垂体) 中的a c e l l l 。 1 2 培哚普利的药代动力学 培哚普利在体内迅速代谢为活性的二元羧酸培哚普利拉。口服给药，吸收 迅速，完全，生物利用率高于7 0 ，且不受食物影响。活性代谢物在3 4 h 内达 峰值浓度，高峰药理活性4 “h 出现。培哚普利拉经肾排泄，由于老年患者与心 力衰竭或肾衰竭患者消除较慢，所以治疗初期需调节剂量。肝脏衰竭的患者无 需调整计量。培哚普利拉与a c e 结合后离解缓慢，药物半衰期为2 5 3 0 h 1 2 翔。 1 3 培哚普利的临床药理作用 1 3 1 血管紧张素转化酶抑制剂( a c e i ) 的作用机理 肾素血管紧张素醛固酮系统( r e n i n - a n g i o t e n s i o n - a l d o s t e r o n es y s t e m , 黜垃s ) 对正常血压起着重要的调节作用，并与高血压、心力衰竭、心脏肥大 等心血管疾病有着密切的关系。 血浆中血管紧张素原在肾素的作用下，生成无活性的血管紧张素i ( ai 、 十肽) ，经肺循环，在血管紧张素转化酶( a c e ) 作用下水解脱去末端组氨酸和 亮氨酸，转变成有升压作用的血管紧张素i i ( ai i 、八肽) ，作用于血管平滑肌、 中枢神经、肾上腺皮质和肾脏上的血管紧张素受体，导致血管收缩，外周阻力 增加，影响肾血流量，促进肾上腺皮质分泌醛固酮，增加肾小管对钠和水的重 吸收，使血压上升。血管紧张素i i 在氨基肽酶作用下，生成血管紧张素i l i ，( 七 肽，去门冬氨酰血管紧张素i i ) ，它也具有升压的作用【4 】。 6 浙江大学博i 学位论文第一章前言 a c e i 能使血管舒张，血压下降，其作用机制为：抑制a c e ，即抑制血管 紧张素i i 的生成而起作用，对肾血管有直接影响；通过交感神经系统及醛固酮 分泌而发生间接作用：减少缓激肽的降解。 当a c e 受到药物抑制时，组织内缓激肽降解减少，局部血管b k 浓度增高， 而作用于内皮的艮受体，引起血管内皮超级化因子及n o 的释放，因而发挥强 有力的扩血管效应及抑制血小板功能。此外，缓激肽可刺激细胞磷脂游离出花 生四烯酸，促进前列腺素的合成而增强扩血管效应。 与其他降压药相比，a c e i 具有以下特点：使用于各型高血压，在降压的同 时，不伴有反射性心率加快；长期应用，不易引起电解质紊乱和酯质代谢障碍； 可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大，可发挥直接的心 脏保护作用【5 1 。 近年来，一系列结构新颖、活性较强的a c e i 先后上市，1 9 8 1 1 9 9 9 年问国 外上市的品种见表1 1 ，图1 3 ( 多为前药) 。临床应用表明，a c e i 是一类作用 强、疗效高、副作用小，具有广泛发展前途的药物，已有2 0 多个品种投入临床， 作为一线药物治疗各种高血压及充血性心功能衰竭。 1 3 2 培哚普利对肾素血管紧张素- 醛固酮系统( r a a s ) 的作 用 培哚酱利的活性代谢物培哚普利拉对血管紧张素转化酶( a c e ) 具有强有 力的特异竞争性抑制作用。体外及临床研究结果表明 6 , 7 1 ：对血浆a c e 抑制的 强度，培哚普利拉与雷米普利拉( r a m i p r i l a t ) 相似，而依次大于色拉普利拉 ( c i l a z a p r i l a t ) ，依那普利拉( e n a l a p r i l a t ) ，赖诺普利( l i s i n o p r i l ) 和卡托普利 ( c c a p t o p r i l ) 。不论在正常血压或高血压的动物以及正常人和高血压或充血性 心力衰竭患者口服培哚普利后均产生剂量依赖性血浆a c e 活性抑制作用嘞， l o u i s 等研究表明，培哚普利拉浓度越高，对血浆a c e 抑制越强【7 1 。已经证实： 口服g 1 6 m g 培哚普利可达到最大的a c e 抑制效果。给药后1 h 即能产生a c e 抑制，大约和8 h 达到最大抑制。4 8 h 后抑制的血浆a c e 活性尚未能完全恢复。 在每天一次服药期间，没有a c e 抑制减弱的现象 9 1 。 研究还发现，培哚普利抗高血压作用持续时间较对血浆a c e 活性抑制持续 7 浙江人学博j ：学位论文培哚曾利及其中问体的台成工艺研究 时间长，与依那普利比较，同等程度抑制血浆a c e 活性的培哚普利，对心衰病 人扩张血管影响血压的程度并不相同嘲，提示组织a c e 参与了对r a a s 的调节， 并且不同的a c e i 对组织a c e 的抑制程度也有差异。与雷米普利和依那普利相 比，培哚普利对脑组织a c e 抑制作用最强f 1o “】。 表1 i1 9 8 1 1 9 9 9 年国外a c e i 上市的品种 序号中文名通用名上市年份特点 l 卡托普利 c a r t o p r i l 1 9 8 1含s h 2 依那普利 e n a l a p r i l 1 9 8 4 前药，含羧基，长效 3 赖诺普利 l i s i n o p r i l 1 9 8 7 含羧基，长效 4 培哚普利 p e r i n d o p r i l 1 9 8 7 前药，含羧基，长效 5 阿拉普利 a l a c e p r i l 1 9 8 8 为卡托普利f ；i f 药，作用延长 6 地拉普利 d e l a p r i l 1 9 8 9 前药，长效，强效 7喹那普利 q u i n a p r i l 1 9 8 9 前药，长效 8 雷米普利 r a m i p r i l 1 9 8 9 l j 药，长效，速效 9 西拉普利 c i l a z a p r i l 1 9 9 0 前药，长效，强效 i o 贝那普利 b e n a z a p r i l 1 9 9 0 前药，长效，对l 肾功能影响小 1 1 福辛普利 f o s i n o p r i l 1 9 9 1 前药，含次磷酸酯结构 1 2 佐芬普利 z o f e n o p r i ! 1 9 9 1 含硫，前药，长效，强效 1 3 群多普利 t r a n d d a p r i l 1 9 9 3 前药，长效 1 4 咪达普利 i m i d a p r i l 1 9 9 3 前药，长效，咳嗽发生率低 1 5 替莫普利 t e n o c a p r i l 1 9 9 4 前药，长效，强效，速效 1 6螺普利 s p i r a p r i l 1 9 9 5 前药，长效，强效 1 7 莫昔普利 m o e x i p r i l 1 9 9 5 前药，长效，强效，速效 c 6 h 5 c h 3c o o c 2 h 5 d e l a p r l q u l n a p r i l 8 浙江大学博 学位论文第一章前言 p c o o h lh 升n 丫v 心 c h 3c o o c 2 h 5 r a m i p r i l h n 、，c 2 h 5 l c o o c 2 h 5 c h 3 0 c h 3 0 c h 3c o o c 2 h 5 i m i d a p r i l m o e x i p r i l c 6 h 5 h 2 c h 2 c 、。 c 2 h 5 0 0 j h o o c 9 c i l a z a p r i l f o s i n o p r i l c o o h h h n 、c 6 h 5 i c h 3c o o c 2 h 5 t r o d o p r i i c o o h h n 、，c 6 h 5 i c h 3c o o c 2 h 5 s p i m p r i l 浙江大学博上= 学位论文培哚酱利及儿中间体的合成t 艺研究 z o f e n o p r i l 岛h 5 c 6 h 5 八0 吕，o i o h c e r a n a p r i l 图1 31 9 8 1 1 9 9 9 年国外上市a c e i 结构式 1 3 3 培哚普利对其它体液和神经内分泌的影响 h h 2 静脉给予培哚普利可以增强外援性缓激肽诱发的狗股动脉扩张，缓激肽对 培哚普利的降压有协同作用隅】。有研究表明，小计量培哚普利可持续增加动脉 环一磷酸鸟苷( c g m p ) 浓度改善血管功能，推测是通过抑制缓激肽降解所致【囝。 c a m p b e i l 等【1 3 l 描述老鼠服用培哚普利后，肾等组织主要缓激肽水平增加约2 倍， 并且证实组织的缓激肽水平明显高于循环水平。 g r o s e 掣1 4 】报道牛肺动脉内皮细胞和狗肾上皮细胞经培哚普利长期培养后 增加了这些细胞前列腺素合成，增强了扩张外周血管的效应。 多数作者认为培哚普利影响血浆心房肽水平，在结扎冠状动脉诱发心肌梗 塞的大鼠，培哚普利可使其升高的血浆心房肽水平恢复正常嘲。 1 3 4 培哚普利对神经系统的影响 据报道培哚普利能增加去甲肾上腺素的释放，一直末梢神经对去甲肾上腺 素的再摄取【6 1 。但口服常规剂量的培哚普利在健康人、高血压或充血性心力衰 竭病人，循环中去甲肾上腺素水平均没有明显的变化。 1 3 5 培哚普利对心脏和血管结构及功能的影响 原发性高血压大鼠( s h r ) ，经培哚普利长期治疗后。心脏和大动脉的变化 与血压的改变并不严格平行”l ，并且在停药后血压仍可继续维持一段较低的水 平。s c h u l t e 等1 6 1 的研究也证明：培哚普利治疗期间，左室肥厚( l v h ) 的减轻 1 0 浙江大学博士学位论文第一章前言 可能有部分不依赖于药物剂量和2 4 小时血压下降的幅度。因此，培哚普利对心 血管结构的作用还与其抗高血压以外的其他作用有关”7 1 。b l a c k 等【1 8 1 认为，a 作为一种生长因子，培哚普利能显著降低a 水平，从而预防ai i 直接刺激心 脏和主动脉所引起的肥厚。 1 3 6 培哚普利对肾脏的影响 m i c h e l 等嘲发现，将实验诱发的肾血管高血压大鼠给予培哚普利治疗5 周， 可以预防肾组织化学改变。培哚普利可使肾血流和肾小球滤过率增加，钠排泄 率增加，肾血管阻力下降约2 5 ，对高血压并发糖尿病的患者，能持续且明显 降低微量蛋白尿f 1 9 1 ，并且能延缓高血压病人发生肾功能衰竭t 2 0 l 。这种作用不仅 仅由于。肾动脉压的控制，还可能与其对肾内血流动力学和细胞的影响有关。 1 3 7 培哚普利对代谢的影响 常规剂量培哚普利对尿排泄没有影响，2 4 小时尿液量，尿钙、镁、锌、磷 酸无机盐，尿素及肌酐均没有明显变化i s l 。在正常人，尽管1 0 0 m g 卡托普利或 2 0 m g 依那普利能不同程度地增加镁排泄，而大剂量的培哚普利并不增加尿镁的 排泄【2 1 1 。培哚普利不影响血尿酸水平瞄】，尿中尿酸盐的排泄有呈剂量依赖性增 加的趋势，因此可以减轻服用噻嗪类药物所致的高尿酸血症。培哚普利不影响 总胆固醇，甘油三脂，游离脂肪酸及载脂蛋白水平，高密度脂蛋白不变或轻度 升高。对糖耐量及胰岛素敏感性没有影响 2 3 1 。但也有报道1 2 4 ：培哚普利可使空 腹血糖轻度下降，对改善血糖控制有益。 综上所述，培哚普利具有与其它a c e i 相似的药理学性质。由于与a c e 高 亲和性、亲脂性，决定了本药具有较长的作用时间。它不影响糖尿病患者血糖 控制及每日胰岛素需要量，不增加低血糖发生率及严重性：不会使大血管病变 的并发症加重：长期应用可改善脂代谢紊乱和预防动脉粥样硬化病变的发生。 因此，培哚普利具有较广的适应症。 浙江大学博l ：学位论文 培哚营利及其中问体的合成t 艺研究 1 4 培哚普利的国内外现状 培哚普利1 9 8 9 年在法国首次上市，自1 9 9 4 年以来，已先后在意大利、瑞 士、美国、土耳其、委内瑞拉、墨西哥、荷兰、瑞典、英国、中国等8 0 多个国 家上市，年销售额超过i 亿美元。在国内有该药物的进口产品，据2 0 0 1 年统计 结果，培哚普利在国内降压药市场占有市场份额的2 8 1 ，居第九位。在国内仅 有施维雅( 天津) 制药公司进口产品，价格昂贵。因此，该药的研制成功，不 仅可以提高我国治疗高血压的水平，并可大幅度减少病人的经济负担，这给高 血压患者无疑带来福音。2 0 0 3 年，培哚普利的专利保护期满，而国内未见对本 品进行专利申请，所以，现在正是我们发展该类药物的极好机遇。 总之，培哚普_ 乖l | 是当前国际上血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压中临床 疗效好，安全性高、副作用小的一种手性药物，是一个能适用于肝、肾功能不 全的高血压患者的a c e 抑制剂。特别是在二十一世纪中，生活节奏日益紧张， 社会又逐渐老龄化，对抗高血压药物的需求将会越来越大，培哚普利在我国和 国际上势必将有很强的市场开发前景，其社会和经济效益是极其显著的。 1 5 培哚普利的构型及需要解决的问题 在培哚普利的分子中有五个不同的手性中心，只有五个手性碳均为s 构型 的异构体才具有药理活性。因此要完成培哚普利这一多手性中心药物的合成， 必须解决的问题不仅仅是分子结构骨架的构建，还要解决五个不对称碳原子的 构型问题。 众所周知，药物的纯度直接影响其质量，对于手性药物来说，其纯度不仅 指化学纯度，还包括光学纯度。而药物的合成路线和方法对药物的纯度有很大 的影响。因此，培哚普利的合成成功与否主要是取决于其产品的化学纯度和光 学纯度，尤其是光学纯度。 手性药物的制备，简单来说可以分为化学方法和生物方法，其中，化学方 法主要为拆分法和手性源定向合成法。对于培哚普利而言，由于手性中心比较 多，每个手性中心的引入都需要根据情况分析采用有效的手段。 浙江大学博上学位论文 第一章前苦 h c h 3c o o c 2 h 5 1 从心上培哚普利的结构来看，首先注意到有两个氨基酸的类似结构，而且 手性中心都是s 构型的( 如c 、e 所示) ，这就说明可能可以从合成相似结构的 氨基酸来进一步合成目标产物培哚普利。这一点很重要，因为天然的氨基酸大 多都是s 构型，如果可以找到合适的s 构型氨基酸作为反应的手性源，那可以 大大减少工作量：此外，即使不能找到商品化的s 构型氨基酸，由于氨基酸的 合成研究已经比较深入，本文也可以在类似氨基酸合成技术的基础上，合成适 用于本研究的氨基酸。 另一个手性中心d 处，与n 原子直接相连，而合成类似的含n 的手性化合 物，亚胺的不对称催化氢化是常用的方法之一【2 5 】，即通过前手性亚胺还原得到。 前手性亚胺的还原由于亚胺存在z 、e 构型转化而较前手性酮的还原更复杂， 而且反应的转化率也比较低，对于该类反应的研究一直都没有停止过，所以， 本研究也期待能在顺利合成目标产物的基础上，对前手性亚胺的催化氢化，进 行比较深入的研究。 在最后两个手性中心a 、b 处，可以分析出是c = c 双键的不对称还原反应 所得，具体到培哚普利结构，只要做到在苯环结构上同侧加氢，就可以得到培 哚普利结构中的六元碳环及a 、b 处两个手性中心。 另一方面，成本也是判断合成成功与否的囟素之一。在保证化学纯度和光 学纯度的基础上，还必须保证成本处于相对低的位置，这样才能在市场的竞争 中处于不败之地。培哚普利的合成，其关键是解决五个手性碳的引入问题。这 i 也是在成本限制下合成它的难点。此外，寻找适合规模化合成工艺也是本研究 成功与否的重要因素。 本文是以研究规模化生产培哚普利的工艺路线为目标，在打通合成路线的 基础上，要使每一步的反应都尽量的做到低成本。故要求各步反应原料易得， 浙江大学博 学位论文培哚蒈利及其中问体的合成- 艺研究 反应条件温和，后处理简单易行，避免一些效率低的分离方法，如柱层析等。 因此，培哚普利的合成必须同时考虑光学纯度、化学纯度、成本和可否产 业化等制约因素，这都是本课题必须解决的问题。 1 4 浙江大学博。b 学位论文 第二章培多普利合成路线综述 第二章培多普利合成路线综述 2 1 培哚普利的合成路线 培哚普利中文化学名为：( 2 s ，3 a s ，7 a s ) 一l 一 2 1 一( 乙氧羰基) ( s ) 丁氨基】( s ) 氧代丙基】一八氢吲哚- 2 羧酸( 1 ) ，作为一种血管紧张素转换酶抑制剂，广泛应 用与高血压的治疗。 路线一、v m c e n t