化疗药物1概论,内酰胺类和大环内酯类模板.ppt

化疗药物（chemotherapeuticdrugs）,麻醉药理学教研室马涛2011年12月,概论,化学治疗(chemotherapy，简称化疗)：对病原体所致疾病进行的药物预防、治疗。病原体包括：病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等）、寄生虫及恶性肿瘤细胞。抗微生物药物(antimicrobialdrugs)：用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物。化学治疗学(chemotherapeutics)研究药物、病原体和宿主之间相互作用及其机制的科学。,药物、宿主、病原体三者的关系,新德里金属-内酰胺酶1，NDM1,理想的抗菌药物,对细菌有高度选择性；对人体无毒或毒性很低；细菌不易对其产生耐药性；具有很好的药代动力学特点；最好为强效、速效和长效的药物；使用方便；价格低廉。,1.抗菌药（antibacterialdrugs）：抑制或杀灭细菌的药物抗生素(antibiotics)：由微生物产生和人工半合成人工合成的药物：磺胺类、喹诺酮类,第一节抗菌药物的常用术语,2.抗菌谱（Antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围广谱的抗菌药:四环素类、氯霉素类、第三、第四代氟喹诺酮类、广谱青霉素、广谱头孢菌素窄普的抗菌药：异烟肼、青霉素G、青霉素V,第一节抗菌药物的常用术语,根据抗菌药物的抗菌谱分类,主要作用于G+的抗菌药物：青霉素、第一代头孢菌素、大环内酯类、林可霉素、克林霉素、万古霉素。主要作用于G-的抗菌药物：氨基苷类、多粘菌素、创新霉素。广谱抗菌药物：四环素类、氯霉素、广谱青霉素、第二、三、四代头孢菌素、喹诺酮类和磺胺类药物。,第一节抗菌药物的基本概念,3.抗菌活性能力抑菌药(bacteriostaticdrugs):四环素类、红霉素类、磺胺类杀菌药(bactericide)：青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类,3.抗菌活性能力最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)：在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,MBC)：能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。,第一节抗菌药物的基本概念,第一节抗菌药物的基本概念,4.化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）LD50/ED50,LD5/ED955.抗菌后效应（post-antibioticeffect，PAE）：指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍收到持续抑制的效应。6.首次接触效应（firstexposeeffect)：,1.抑制细菌细胞壁合成：青霉素、头孢菌素、万古霉素、杆菌肽2.改变胞浆膜的通透性：多粘菌素E、两性霉素B3.抑制蛋白质的合成：大环内脂类、林可霉素类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素类4.影响叶酸、核酸代谢：抗叶酸代谢：磺胺类（TMP）抑制核酸代谢：喹喏酮类、利福平,第二节抗菌药物的作用机制,耐药性（resistance，亦称抗药性）固有耐药性（intrinsicresistance，天然耐药性）获得耐药性（acquiredresistance）耐药形成的机制：产生灭活酶-内酰胺酶：氨基苷类钝化酶：乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶改变细菌胞浆膜的通透性：孔道蛋白变异细胞体内靶位结构改变：MRSA细菌改变代谢途径：直接利用叶酸主动外排机制抗生素滥用,第三节细菌的耐药性,第四节抗菌药物应用的基本原则,1.尽早确定病原体：病原诊断（药敏试验）、临床诊断2.按适应证选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态、防止滥用。,3.抗菌药物的预防应用预防风湿热复发：苄星青霉素、青霉素、红霉素传染性疾病流行期：磺胺嘧啶（SD）预防流脑进入疫区：乙胺嘧啶+磺胺多辛预防外科术后感染：新霉素用于肠道术前给药其他：如青霉素或阿莫西林预防战伤气性坏疽,第四节抗菌药物应用的基本原则,第四节抗菌药物应用的基本原则,4.抗菌药物的联合应用联合用药指征1.病因未明的严重感染：如急性重症感染2.单一药物难以控制的严重感染：如细菌性心内膜炎3.长期用药易产生耐药性：如抗结核药4.降低抗菌药毒性：如两性霉素B+氟胞嘧啶5.细菌感染脑膜炎：青霉素+磺胺,第四节抗菌药物应用的基本原则,抗菌药的分类：第I类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌素类、万古霉素类、磷霉素第II类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、多粘菌素类第类：速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类、大环内酯类、林可霉素、克林霉素第类：慢效抑菌药：如磺胺类、环丝氨酸,第四节抗菌药物应用的基本原则,联合用药结果+：协同+：相加或协同+：拮抗+：相加+：相加+：相加,第四节抗菌药物合理应用原则,1、严格按照适应症选药，不得滥用2、病毒感染、不明原因的发热不随便使用抗菌药3、抗菌药剂量要适宜，疗程足够4、皮肤粘膜等局部感染应避免局部应用抗菌药5、预防应用及联合应用要有严格指征,第四节抗菌药物合理应用原则,肝肾功能损害时抗菌药的应用一、肾功能损害：1.主要经肾排泄的药物宜量和/或给药间隔时间2.避免使用对肾有毒性的药物：万古霉素、氨基甙类、两性霉素B等,肾功能不全时抗菌药的应用,肝肾功能损害时抗菌药的应用,二、肝功能慎用或忌用：氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等三、早产儿、新生儿：忌用氯霉素,第三十九章-内酰胺类抗生素(-lactamantibiotics),特点：杀菌力强、毒性低、适应症广、疗效好,-内酰胺类抗生素分类,复方制剂,第一节抗菌机制和耐药性,一、抗菌作用机制抑制青霉素结合蛋白（粘肽合成酶）-内酰胺类+PBPS细菌细胞壁粘肽形成菌体肿胀、破裂细菌死亡触发自溶酶,二、细菌的耐药机制,产生-内酰胺酶：青霉素酶（-内酰胺酶）靶位结构改变：PBPs膜通透性改变：膜孔道蛋白变异主动外排机制：牵制机制：-内酰胺酶与耐酶的药物结合细菌缺少自溶酶,第二节青霉素类抗生素,返回9,母核:6-氨基青霉烷酸6-APA,1.天然青霉素2.半合成青霉素,青霉素类抗生素分类,1.窄普青霉素类：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林、哌拉西林5.抗革兰氏阴性菌青霉素类：美西林、匹美西林,青霉素G（penicillinG）高产、高效、低毒、价廉体内过程1.口服吸收差，T1/20.5h，不耐酸，不耐酶2.为有机酸，脂溶性差、分布于细胞外液，主要从肾脏分泌排泄3.房水和脑脊液中含量低，但炎症时可达有效浓度。,一、窄普青霉素类,【抗菌作用】,抗菌谱窄：G+球菌：链球菌、肺炎球菌敏感，敏感的金葡菌、表皮葡萄球菌考虑G+杆菌：白喉、产气荚膜梭菌、破伤风、炭疽杆菌、乳酸杆菌等对青霉素敏感G-球菌：脑膜炎球菌敏感。淋球菌敏感性日趋下降G-杆菌：除流感杆菌、百日咳鲍特菌大多数对青霉素不敏感梅毒、钩端螺旋体、放线菌敏感,【抗菌作用】,抗菌特点：对繁殖期敏感，对静止期作用较弱对人体毒性小脓液、坏死组织无影响易出现耐药：金黄色葡萄球菌、淋球菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌,思考:青霉素为什么对G+菌作用强而对G-作用弱？为什么对生长旺盛的细菌作用强而对静止期作用弱？,1.G+球菌：溶血性链球菌：蜂窝织炎、猩红热、咽炎、败血症首选草绿色链球菌：心内膜炎与链霉素合用敏感金葡菌：首选药（败血症、疖）肺炎球菌：呼吸道感染可为首选。2.G-球菌：脑膜炎球菌引起的流脑首选淋球菌引起的生殖道淋病,【临床应用】,【临床应用】,3.G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽热、气性坏疽、产气荚膜杆菌4.预防感染性心内膜炎的首选药(与链霉素合用)5.放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的首选药,【不良反应】,1.变态反应皮肤过敏反应血清病样反应过敏性休克预防：一问，二试，三观察，四注意，五避免，六准备抢救：Adr、抗组胺药、糖皮质激素2.局部刺激：钠盐可减轻3.赫氏反应（治疗矛盾）继发反应4.其他：大剂量引起青霉素脑病、高血钠、高血钾,药物相互作用,抑制青霉素肾小管分泌的药物延长其作用：乙酰水杨酸、保泰松、吲哚美辛、丙磺舒与氨基苷类药物合用时不能混合静注不宜与快速抑菌药如：红霉素、氯霉素、四环素类等合用忌与重金属制剂配伍：尤其铜、锌、汞等与头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素等混合静注易引起溶液浑浊不能与氨基酸营养液合用，增加其抗原性,窄普青霉素类特点,优点：起效快、疗效高、毒性低、杀菌剂缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄、作用时间短、过敏反应多半合成青霉素与青霉素有交叉过敏现象使用时应皮试。,二、半合成青霉素,耐酶青霉素：特点：窄谱（对敏感G+弱于青G，对G-无效)、耐酶1.甲氧西林（新青霉素I）：耐酶2.苯唑西林（新青霉素II）：耐酶，耐酸,广谱青霉素：特点：广谱（对G+（相当于青G），G-（沙门菌，大肠埃希菌、志贺式菌、百日咳鲍特菌）均有杀灭作用，对铜绿假单胞菌无效），耐酸不耐酶1.氨苄西林2.阿莫西林（羟氨苄青霉素）,二、半合成青霉素,二、半合成青霉素,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：特点：广谱与氨苄相似：对G-杆菌强，对绿脓杆菌有效；不耐酸不耐酶1.羧苄西林2.哌拉西林,二、半合成青霉素,主要用于G-杆菌青霉素类：特点：对G+弱，对G-杆作用强且对酶稳定，但对绿脓无效，抑菌剂1.替莫西林2.匹美西林和美西林：仅对部分G-肠道杆菌有效,与青霉素比较具有如下特点：1.广谱杀菌剂：原理类似青霉素（G-杆菌有作用）2.对-内酰胺酶的稳定性比青霉素好3.过敏反应较青霉素少（包括过敏性休克）4.易引起二重感染,第三节头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素,第一代头孢菌素：如头孢噻吩（先锋霉素I)、头孢唑啉（先锋霉素)、头孢氨苄（先锋霉素)、头孢拉定（先锋霉素)、头孢羟氨苄等。第二代头孢菌素：如头孢呋新、头孢孟多、头孢替安、头孢克洛等。第三代头孢菌素：如头孢噻肟、头孢哌酮、头孢地嗪、头孢曲松等。第四代头孢菌素：如头孢匹罗，头孢吡肟。,表：各代头孢菌素特点,一代二代三代四代G+G-+厌氧菌-+绿脓杆菌-+酶稳定性-+肾毒性+-临床应用轻、中度尿路胆道尿路对三代呼吸道感染呼吸道感染败血症耐药的脑膜炎细菌感染肺炎,组织穿透力逐渐增强,四代头孢菌素特点总结：,抗菌谱扩大对G+菌的作用依次减弱(第四代增强)对G-菌的作用逐渐增强对-内酰胺酶的稳定性依次增强肾毒性逐渐减小,1.碳青霉烯类:耐酶、广谱、作用强、毒性低泰能：亚胺培南+西司他丁（脱氢肽酶抑制剂）：G+菌，G-菌，厌氧菌及MRSA所致严重感染。美平：美罗培南对脱氢肽酶稳定克培宁：帕尼培南+倍他米隆（抑制前者在肾皮质积蓄）,第四节非典型-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类临床应用,1.重症感染包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。2.多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs（超广谱内酰胺酶）菌株、产AmpC（头孢菌素酶）酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。3.第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。,第四节非典型-内酰胺类抗生素,2.头霉素类：对G+菌的作用显著低于第一代头孢菌素，对G-菌作用优异，对厌氧菌如脆弱拟杆菌有较强的作用，耐酶。头孢西丁、头孢美哇、头孢替坦等3.氧头孢类：耐酶、广谱、作用强、久（于三代头孢类似）拉氧头孢4.单环类：对G-菌作用强、耐酶、低毒氨曲南（菌克单）,第五节-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂,一、-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦克拉维酸：又称棒酸，为链霉菌产生的新的含氧母核内酰胺抗生素。不可逆性竞争型-内酰胺酶抑制剂，与酶牢固结合后使酶失活，因而作用强，不仅作用于金葡菌的-内酰胺酶，又对革兰氏阴性杆菌的内酰胺酶也有作用。与青霉素类、头孢菌素类合用极大地提高了抗茵活性，可使其最低抑菌浓度(MIC)明显下降，药物可增效几倍至十几倍，使耐药菌株恢复其敏感性。,第五节-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂,舒巴坦（Sulbactam）单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌感染有效；为不可逆的竞争性-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的-内酰胺酶均有抑制作用。舒巴坦与氨苄西林、头孢哌酮、哌拉西林、美洛西林等联合治疗敏感细菌所致的呼吸道、尿路、妇产科、腹腔内、皮肤软组织、眼耳鼻喉科和骨关节感染以及败血症、脑膜炎等。二、复方制剂P392,思考题,1、青霉素在体内主要分布于：A.血浆B.脑脊液C.房水D.细胞外液E.细胞内液2、青霉素类药物共同的特点是：A.主要用于G+菌感染B.耐酸C.耐-内酰胺酶D.相互有交叉变态反应，可致过敏性休克E.抑制骨髓造血功能,思考题,3、青霉素在体内的主要消除方式是：A.肝脏代谢B.胆汁排泄C.被血浆酶破坏D.肾小球滤过E.肾小管分泌4、耐药金葡菌感染选用：A.米诺环素B.氨苄西林C.磺胺嘧啶D.苯唑西林E.羧苄西林,思考题,5、治疗梅毒、钩端螺旋体病的首选药物是：A.红霉素B.四环素C.氯霉素D.青霉素E.氟哌酸6、治疗破伤风、白喉应采用：A.氨苄西林+抗毒素B.青霉素+磺胺嘧啶C.青霉素+抗毒素D.青霉素+类毒素E.氨苄西林+甲氧苄啶,思考题,7、青霉素类药物中，对绿脓杆菌无效的药物是：A.阿莫西林B.羧苄西林C.呋苄西林D.替卡西林E.哌拉西林8、女婴，5天，发烧昏迷入院，皮肤黄染，囟门饱满，病理反射阳性，脑脊液有大量中性粒细胞，首选：A.氯霉素B.青霉素C.磺胺嘧啶D.头孢哌酮E.庆大霉素,思考题,9、羧苄西林的特点是：A.对G+菌有强的杀菌作用B.对绿脓杆菌有抗菌作用C.对青霉素酶不稳定D.口服有效E.与庆大霉素混合静脉注射疗效更佳10、下述关于青霉素抗菌谱的叙述，错误的是：A.对G+球菌有效B.对G-球菌有效C.对G+杆菌有效D.对螺旋体无效E.对放线菌无效,思考题,11、对耐药金葡菌感染应选用：A氨苄西林B.双氯西林C.环丙沙星D.头孢他定E.利福平12、预防青霉素过敏性休克的方法是：A.掌握适应症B.询问过敏史C.做皮肤过敏试验D.准备好肾上腺素等抢救药品及器材E.注射后观察30分钟,思考题,A.青霉素B.双氯西林C.氨苄西林D.羧苄西林E.链霉素1、伤寒、副伤寒选用：C2、绿脓杆菌感染选用：D3、耐药金葡菌感染选用：B,思考题,A.头孢唑啉B.头孢他定C.氨曲南D.克拉维酸E.青霉素1、绿脓杆菌感染宜用：B2、有一定肾毒性的药物是：A3、金葡菌感染宜用：E4、对青霉素过敏病人的G-菌感染宜用：C5、属广谱-内酰胺酶抑制剂：D,Questions?,1、青霉素为什么对G+菌作用强而对G-作用弱？2、头孢菌素的作用机制是什么？试比较四代头孢菌素的抗菌作用特点和临床应用？3、青霉素发生过敏反应的原因、如何防治？4、抗菌药物的作用机制有哪些?都包括哪些类型的药物？,第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,一、大环内酯类抗生素二、林可霉素类抗生素三、多肽类抗生素,一、大环内酯类抗生素,作用机制与细菌核蛋白体的50s亚基结合，抑制移位酶，使肽链不能从A位移到P位，阻止肽链延长，抑制蛋白质合成。耐药原因靶部位改变产生灭活酶主动外排机制,4,大环内酯类抗生素分类,一、按照化学结构分类：14元大环内酯类：红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。15元大环内酯类：阿奇霉素。16元大环内酯类：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。,大环内酯类抗生素分类,二、按照发现先后顺序：50年代：第一代药物-红霉素：存在抗菌谱窄、不良反应大、耐药性等问题70年代：第二代半合成品-克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素：具有良好的抗生素后效应，已广泛作为治疗呼吸道感染的药物。目前：由于细菌对其性日益盛行，加紧开发第三代药物：泰利霉素、喹红霉素。,抗菌作用1.G+球菌强大抗菌作用（包括耐药菌）2.G-球菌脑膜炎球菌、淋球菌敏感3.G-杆菌流感杆菌、百日咳杆菌、布鲁斯菌、弯曲杆菌、军团菌高度敏感4.螺旋体、肺炎支原体、肺炎衣原体、立克次体均有效5.部分厌氧菌,红霉素（erythromycin）快速抑菌药,临床应用,1.作为青霉素代用品，用于耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏者。2.白喉带菌者，支原体肺炎，沙眼衣原体肺炎及结肠炎，弯曲杆菌败血症及肠炎，军团病首选药。,不良反应,1.胃肠道反应：2.肝损害：无味红霉素（依托红霉素）引起。3.耳毒性：4.0g4.变态反应,表：大内酯环类抗生素比较,抗菌作用耐酸不良反应红霉素窄不胃肠道、肝损害克拉霉素强耐轻阿奇霉素强广久耐轻,抗菌谱：对各种厌氧菌（脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌等）有效，对恶性疟原虫和弓形体有一定作用对G+菌有抗菌活性强(对耐药金葡菌有效)部分G-球菌有效，G-杆菌无效【作用机理】与50S亚基结合抑制肽酰基转移酶使肽链延长受阻。,40,二、林可霉素、克林霉素,二、林可霉素、克林霉素,【临床应用】1.对厌氧菌感染的口腔、腹腔及生殖器官疾病2.深入到骨组织、治疗急、慢性骨髓炎（金葡菌）【不良反应】肠胃反应大，严重引起伪膜性肠炎，肝功能损害，神经肌肉阻滞，静脉炎。长期使用出现菌群失调。,1.万古霉素类（万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁）与细胞壁前体肽聚糖结合，抑制细胞壁合成，不易产生耐药性。G+菌的强大杀菌剂（MRSA，MRSE），G-菌多耐药。主要用于MRSA，MRSE，肠球菌引起的严重感染和其他抗生素引起的伪膜性肠炎。有耳毒性、肾毒性、红人综合征。,三、多肽类抗生素,三、多肽类抗生素,2.多粘菌素类（多粘菌素B，E，M）窄谱慢效杀菌药，对繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用。只对某些G-杆菌具有强大抗菌活性：临床主要用于治疗铜绿假单孢菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染。主要不良反应为肾毒性、神经毒性、过敏反应、局部刺激等。,三、多肽类抗生素,3.杆菌肽抑制细菌细胞壁脱磷酸化，阻碍细胞壁合成，同时损伤胞浆膜，使胞浆内容物外漏，导致细菌死亡。对G+菌有强大的抗菌作用，对产-内酰胺酶的细菌也有作用。属于慢性杀菌药。耐药菌株少见，与其他抗生素无交叉耐药性发生。临床仅用于局部抗感染（严重肾毒性），其优点是刺激性小，过敏反应少，不易产生耐药性。,思考题：,（一）A型题1.治疗军团菌感染应首选A.青霉素GB.红霉素C.四环素D.链霉素E.氯霉素2.对大环内酯类抗生素不敏感的微生物是A.链球菌B.军团菌C.变形杆菌D.厌氧菌E.支原体,思