药物化学第五章抗生素内酰胺ppt课件.ppt

抗生素,Antibiotics,Antibiotics,1,学习要点,掌握：治疗细菌性感染抗生素的分类；-内酰胺类抗生素的结构类型和特点，重点药物的结构、理化性质、结构改造的思路及方法；四环素类药物的基本结构、理化性质、构效关系及代表药物，重点药物多西环素、米诺环素等；氯霉素的结构特点，药物缺点及其结构改造的衍生物；以6-氨基青霉烷酸为基本母核的半合成青霉素的一般合成方法及代表药物；熟悉：头孢菌素的发展概况，半合成方法；氨基糖苷类抗生素的主要类型；大环内酯类抗生素红霉素及其结构改造衍生物,2,杆菌,博代杆菌,梭状杆菌,大肠杆菌,螺旋菌,葡萄球菌,链球菌,沙门菌,3,革兰氏染色菌体呈深紫色者为阳性菌，常以G+表示。（Gram-positivebacteria）呈淡红色者为阴性菌，常以G-表示。(Gram-negativebacteria),最初是丹麦医师革兰首先发现和使用。先将细菌涂在玻片上，结晶紫初染，加碘液后用酒精脱色。再用稀复红复染，菌体呈紫色的为革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌等；菌体呈红色的为革兰氏阴性菌，如痢疾杆菌、脑膜炎双球菌等，属革兰氏阴性细菌。,4,革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌细胞壁结构的比较革兰氏阳性菌和阴性菌的细胞壁结构显著不同，导致两类细菌在染色性、抗原性、毒性、对某些药物的敏感性等方面的很大差异。,革兰氏阳性菌,特征,革兰氏阴性菌,强度,较坚韧,较疏松,磷壁酸,外膜,肽聚糖层数,肽聚糖含量,厚度,厚，2080nm,薄，510nm,多，可达50层,少，13层,占胞壁干重5080%,占胞壁干重1020%,5,6,基本概念1、抗菌药物（antibacterialdrugs）：指对病原菌具有抑制或杀灭作用，用于防治细菌感染性疾病的一类药物；属于化疗药的范畴。2、化学治疗（chemotherapy）：指应用化学药物对细菌、真菌、病毒、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的治疗过程，简称化疗。所用药物称化学治疗药物，简称化疗药。包括抗菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药等。3、抗菌谱（antibacterialspectrum）：是指药物的抗菌范围。窄谱：仅对单一菌种或菌属有抗菌作用。如异烟肼等。广谱：对多数革兰阳性、阴性细菌有抗菌作用，还对衣原体、支原体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。如：四环素类、氯霉素等。4.抗菌活性（antibacterialactivity）：抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。,7,抑菌药（bacteriostaticdrugs）：能抑制细菌生长繁殖的药物。如:大环内酯类(红霉素)等。评价指标：最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。杀菌药（bacteriocidaldrugs）：能杀灭细菌的药物。如：-内酰胺类抗生素等。评价指标：最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration，MBC）表示。指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度，其值越小则抗菌活性越强。,8,5、化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量(ED50)的比值。意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。注意：化疗指数越大并非绝对安全。（青霉素过敏性休克）6、抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度或已消失时，抑制细菌的效应仍持续一定时间。如青霉素类和头孢菌素类抗菌药的抗生素后效应十分明显。PAE的确切机制尚不清楚。,9,抗菌药物作用机制细菌维持其生长繁殖，有赖于其结构完整和代谢功能正常。抑制细胞壁粘肽的合成：细胞壁粘肽合成分为三个阶段.胞内阶段:合成粘肽的前体物质N-乙酰葡糖胺(GNAC)、N-乙酰胞壁酸(MNAC)及其10肽等。磷霉素、环丝氨酸作用于该环节。胞膜阶段:合成的粘肽前体在细胞膜形成肽聚合物直链+10肽链。万古霉素、杆菌肽作用于该环节。膜外阶段:在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结。青霉素及头孢菌素等-内酰胺类与转肽酶共价结合使其乙酰化而失活，阻止了胞膜外粘肽链的交叉联接。由于细胞壁的缺损，菌体内的高渗压在等渗环境中因水分不断渗入，致使细菌膨胀变形，加上激活自溶酶，使细菌破裂溶解而死亡。,10,2.增加胞质膜的通透性多肽类增加细菌胞膜的通透性如：多粘菌素B、E具有表面活性的双极分子，与膜中磷脂结合破坏脂质双层结构。多烯类增加真菌胞膜的通透性如：制霉菌素、两性霉素B与胞膜上的麦角固醇类结合，使通透性增加、菌内容物外泄而死。,3.抑制生命物质的合成抑制核酸的合成：喹诺酮类抑制细菌DNA回旋酶。利福平抑制DNA依赖的RNA多聚酶。抑制叶酸的合成：磺胺抑制二氢叶酸合成酶。甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶。,叶酸参与核酸的嘧啶和嘌呤的合成,11,抑制蛋白质合成：,氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性，阻止肽链的延长.,药物作用靶点：作用于细菌核糖体30S亚基的药物：,氨基糖苷类、四环素类；,作用于细菌核糖体50S亚基的药物：,氯霉素、大环内酯类、林可霉素类。,药物作用环节：,氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；,四环素类阻止氨基酰tRNA进入A位与mRNA核糖体复合物结合，抑制肽链的延长。,12,mRNA,转录酶,核糖体,阻碍细胞壁合成：青霉素类；头孢菌素类;万古霉素；磷霉素,阻碍蛋白质合成：氨基糖苷类；四环素类；氯霉素；红霉素。,影响RNA合成：利福平,细胞膜,影响叶酸合成：磺胺类,TMP,抑制DNA合成：喹诺酮类,影响细胞膜通透性：多粘菌素B两性霉素B制霉菌素,抗菌药物杀菌作用的主要机制,13,细菌对抗菌药物的耐药性（一）概念耐药性（resistance）又称抗药性：细菌对抗菌药物的敏感性降低。固有耐药性（intrinsicresistance）：是由细菌染色体基因组决定而代代相传的天然耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药。（MDR)获得耐药性（acquiredresistance）：是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，大多由质粒介导其耐药性，但亦可由染色体基因突变引起。而前者更具临床意义。如：金葡菌对青霉素的耐药。注意：耐药性：病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。耐受性：人体对药物的敏感性降低。,14,（二）耐药性产生的机制,1、产生灭活酶、水解酶：如-内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的-内酰胺环打开使药物失效。,钝化酶（合成酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷转移酶等，可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,2、降低细胞膜的通透性：细胞膜结构与通透性改变，孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内；四环素、氯霉素等的耐药机制。,3、主动转运泵作用：有些耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。,15,5、细菌改变代谢途径：如细菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。,4、改变药物作用的靶位,耐药菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药。,增加靶蛋白的数量，如金葡菌对甲氧西林耐药。,生成与抗生素亲和力低的新靶蛋白，如耐药金葡菌对-内酰胺类抗生素产生的耐药。,16,抗菌药物的合理应用（一）抗菌药物应用的基本原则：尽早确定感染性疾病的病原诊断。正确选药：根据药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学过程和不良反应选用合适的抗菌药。适当的剂量与疗程：根据患者的生理（年龄、性别等）机能状态、免疫力、肝肾功能等调整给药剂量和时间。防止抗菌药的滥用：杜绝不必要的用药如病毒感染等。严格控制预防用药:预防用药的指征为：预防风湿热复发，如用苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌。（心内膜炎、系统性红斑狼疮、血管炎、慢性肾炎）传染性疾病流行期预防传播，如SD预防流脑。预防外科手术后感染，如新霉素用于肠道术前给药。其他，如青霉素预防复杂的外伤、战伤所致的气性坏疽。6.合理地联合用药。,17,（二）抗菌药物的联合应用1.联合用药的目的：增强疗效减少不良反应延缓或减少耐药性的产生扩大抗菌谱2.联合用药的指征病因未明的严重感染，如：急性重症感染单一药物难以控制的严重感染，如：细菌性心内膜炎单一药物难以控制的混合感染，如：腹腔脏器穿孔长期用药易产生耐药性，如抗结核药联合用药使毒性较大的药物减少剂量，如两性霉素B与氟胞嘧啶合用药物不易渗入的部位感染，如：青霉素+SD治疗流脑,18,合理联合用药抗菌药按作用性质的分类：I繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类II静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类III抑制细菌蛋白质合成药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类IV慢效抑菌药：磺胺类,19,学习要求,重点掌握：1、治疗细菌感染抗生素的分类；2、-内酰胺类抗生素的作用机制、结构特点以及重点药物的结构、理化性质、结构改造的思路及方法，包括青霉素、氨苄西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢曲松、亚胺培南等；3、四环素类药物的基本结构、理化性质、构效关系及代表药物，重点是多西环素、米诺环素；4、氯霉素、红霉素的结构特点、缺点、结构改造的衍生物；5、氨基糖苷类和大环内酯类抗生素的主要类型。,20,第一节概述第二节-内酰胺类抗生素第三节氨基糖苷类抗生素第四节大环内脂类抗生素第五节四环素类抗生素第六节其他抗生素,本