调血脂药物 PPT课件.ppt

,第七节调血脂药物,LipidRegulators,1,血脂(Blood-Lipid),2,血脂(Blood-Lipid),血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂-如果比例失调则表示代谢失常,3,血脂Blood-Lipid,4,血脂Blood-Lipid,5,高血脂,以前叫发福，现在叫心脑血管疾病肥胖使仪态不美，丧失自信而且严重危及生命健康,6,脂代谢失常,高脂血症血浆胆固醇230mg/100ml甘油三酯140mg/100ml加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础,7,调血脂药物分类,（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他丁、新伐他丁阴离子交换树脂（促进胆酸排出）消胆胺、降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）-谷固醇（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物烟酸类烟酸苯氧基烷酸类吉非贝齐,8,主要学习内容,苯氧烷酸类吉非贝齐烟酸及其衍生物烟酸羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他丁,9,巴豆,10,一、苯氧烷酸类吉非贝齐,吉非罗齐Gemfibrozil,11,1、结构与化学名,2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid,12,结构特点,羧基药物降脂活性作用的必要条件戊酸的衍生物,13,2、发现,胆固醇的合成,14,发现,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用,15,发现-筛选结果,对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用最为显著的是Clofibrate不良反应较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率目前临床上已比较少用,氯贝丁酯,16,发现-Gemfibrozil,应用于临床的约30个Gemfibrozil代表非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。,17,3、合成,丙二酸二乙酯合成法,18,4、作用,降低甘油三酯、VLDL、LDL，升高HDL,19,5、吸收和代谢,在体内被广泛代谢尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出,20,6、其他苯氧烷基酸类药物,非诺贝特、双贝特、普拉贝脲,21,7、构效关系,22,重齿毛当归,23,二、烟酸及其衍生物,烟酸Nicotinicacid,24,1、发现,烟酸类维生素维生素B5或维生素PP曾发现大剂量的Nicotinicacid可降低血浆中的甘油三酯抗动脉粥样硬化作用与Nicotinicacid的维生素作用无关,25,2、作用特点,Nicotinicacid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱Nicotinicacid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值刺激性大,26,3、烟酸的前药,27,烟醇,Nicotinicacid的还原产物生物前体前药在体内可被生物氧化为Nicotinicacid而起作用不适反应较少,28,4、其他同类药物,阿西莫司烟酸衍生物不适反应较少,29,棉团铁线莲,30,三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸为体内合成胆固醇的关键一步,31,32,HMG-CoA,33,洛伐他丁Lovastatin,34,1、结构特点,35,2、发现,1976年从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,36,从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了洛伐他丁得到康帕定的活性代谢物普伐他丁洛伐他丁的甲基化衍生物辛伐他丁对药物的疗效和作用机制进行了研究,洛伐他丁,普伐他丁,辛伐他丁,37,1998销售排行,2辛伐他丁3976.1（M$)7阿托伐他丁钙2200.0（M$)11普伐他丁钠1643.0（M$)33普伐他丁940.0（M$)45洛伐他丁745.0（M$),38,3、来源,霉菌发酵,辛伐他丁（半合成）,39,4、理化性质,Lovastatin在贮存过程中六元环内酯环上羟基发生氧化反应-生成二酮吡喃衍生物,40,理化性质,内酯环能迅速水解-产物羟基酸，为较稳定化合物-水解反应伴随的副反应则较少,41,5、代谢,Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物有抑酶活性Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物,42,Lovastatin的体内代谢,43,6、药理作用,可竞争性抑制HMG-CoA还原酶选择性高能显著降低LDL水平并能提高血浆中HDL水平,44,作用机制,抑制HMG-CoA还原酶，使内源性胆固醇合成受阻。,45,7、其他同类药物,美伐他汀、辛伐他汀前药普伐他汀非前体药物阿托伐他汀、氟伐他汀全合成品,46,8、发展方向,天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应化学结构复杂异构体多,合成不易开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂,47,氟伐他丁钠盐,对氟苯基取代的吲哚环系统氟伐他丁能直接抑制肝脏的HMG-CoA还原酶,48,暂停销售西立伐他汀钠,“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药对其在美国致人死亡事件，公司解释美国患者在服用“拜斯亭”的同时，还使用了另一种降低甘油三脂的药物“吉非贝齐”两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解而这一危险的用药方式在“拜斯亭”的使用说明中是被明确禁止的在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂,49,威灵仙,50,主要学习内容,重点药物洛伐他丁作用、作用机制吉非贝齐结构、作用烟酸作用调血脂药的分类和代表药物前药美伐他丁、洛伐他丁、新伐他丁