重症肌无力治疗PPT课件.ppt

重症肌无力MyastheniaGravisMG,宋振凤,1,.-,2019/11/12,内容概要,2,.-,2019/12/15,概述,重症肌无力（myastheniagravis，MG）是一种由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍-定位出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病-定性,3,.-,2019/12/15,概述,发展历程：1672年，英国ThomasWillis描述了一名构音障碍女性病人；1893年，SamulGoldflam第一次用“myastheniagravis”描述此病，并发现肌肉无力在休息后改善，疲劳后加重；1934年Walker开始应用毒扁豆碱治疗此类患者认为其发病机制是由于神经肌肉接头处突触前乙酰胆碱合成和释放障碍所致；1935年Viet在波士顿总医院设立了第1所重症肌无力诊所，以口服或静脉注射甲基硫酸新斯的明作为重症肌无力的诊断手段。,4,.-,2019/12/15,概述,儿童重症肌无力概述：根据首发症状的年龄再细分为青春期前重症肌无力(12岁)和青春期后重症肌无力(12岁)；儿童重症肌无力的发病率为每年1/100万-5/100万；,5,.-,2019/12/15,概述,儿童重症肌无力概述：亚洲人群近50%的病例在儿童期出现首发症状，年龄高峰在5-10岁，无性别差异，其中超过70%的病例仅有眼部症状；青春期前重症肌无力的发病无性别差异，青春期后重症肌无力女性多见，且青春期后重症肌无力与自身免疫性疾病的关联更密切。,6,.-,2019/12/15,7,.-,2019/12/15,病因及发病机制,重症肌无力的发病原因分两大类：第一类是先天遗传性，极少见，与自身免疫无关；第二类是自身免疫性疾病，最常见。外因-感染、药物、环境因素等；内因-不同的人类白细胞抗原（HLA）等位基因、T细胞受体、免疫球蛋白、细胞因子等化学物质的基因多态性等有关；本病的发生一般与胸腺有密切的关系。,8,.-,2019/12/15,病因及发病机制,机制：通过B细胞分泌乙酰胆碱受体(AchR）抗体（体液免疫为主)，由T细胞介导(细胞免疫为辅），并在补体的参与下，与突触后膜的AchR产生免疫应答，破坏了大量的AchR，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递障碍，而产生MG。,9,.-,2019/12/15,病因及发病机制,机制：除了特异性AChR抗体外，部分患者的体内还存在肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）抗体，通过破坏AChR在肌小管的聚集、减少其数目而诱发产生重症肌无力临床症状。,10,.-,2019/12/15,病因及发病机制,乙酰胆碱代谢,11,.-,2019/12/15,病因及发病机制,乙酰胆碱代谢,12,.-,2019/12/15,病因及发病机制,13,.-,2019/12/15,病因及发病机制,14,.-,2019/12/15,15,.-,2019/12/15,临床表现和分类,受累肌群眼外肌：对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视是MG最常见的首发症状；还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。瞳孔大小正常，对光反应正常。面肌：鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌：咀嚼困难。,16,.-,2019/12/15,临床表现和分类,17,.-,2019/12/15,临床表现和分类,受累肌群咽喉肌：构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳及声音嘶哑。颈肌：屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。呼吸肌：呼吸困难、无力，部分病人可出现肌无力危象，需行人工辅助呼吸。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。,18,.-,2019/12/15,临床表现和分类,首发症状：50-60%首先眼外肌受累；首发眼睑下垂25%，复视25%；首发为肢体无力下肢无力13%，上肢3%；首发为延髓肌受累：构音困难、进食呛咳4%。表情呆板、面颊无力3%，,19,.-,2019/12/15,临床表现和分类,常呈慢性或亚急性起病，共同临床特征,20,.-,2019/12/15,临床表现和分类,临床分类：改良Osserman分型型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，两年之内其他肌群不受累。型：全身型，有一组以上肌群受累。A型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理。B型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍，生活自理困难。,21,.-,2019/12/15,临床表现和分类,临床分类：改良Osserman分型型：重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展。两年内逐渐进展，由、A、B型进展，累及呼吸肌。型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力。,22,.-,2019/12/15,实验室检查,1甲基硫酸新斯的明试验：2肌电图检查：1）低频重复神经电刺激（RNS）：2）单纤维肌电图（SFEMG）：3相关血清抗体的检测：1）骨骼肌乙酰胆碱受体抗体：2）抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶抗体：3）抗横纹肌抗体：4胸腺影像学检查：,23,.-,2019/12/15,实验室检查,24,.-,2019/12/15,诊断及鉴别诊断,诊断1）临床表现：2）药理学表现：新斯的明试验阳性。3）肌电图检查：RNS检查低频刺激波幅递减10%以上；SFEMG测定的“颤抖”增宽、伴或不伴有阻滞。4）抗体：AChR抗体、抗-MuSK抗体等。,25,.-,2019/12/15,诊断及鉴别诊断,眼肌型MG1.Miller-Fisher综合征2.慢性进行性眼外肌麻痹3.眼咽型肌营养不良4.眶内占位病变5.Graves眼病6.Meige综合征,全身型MG1.Guillain-Barr综合征2.慢性炎性脱髓鞘性多发性神经CIDP3.Lambert-Eaton综合征4.进行性脊肌萎缩5.多发性肌炎6.肉毒中毒7.代谢性肌病,鉴别诊断,26,.-,2019/12/15,27,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2.不同类型MG治疗3.MG复发的治疗：4.MG患者合并其他疾病5.治疗MG过程中需注意的事项,2014年欧洲神经病学联盟发表的OMG治疗指南2015年中国重症肌无力诊断和治疗指南2016年美国,28,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法1）胆碱酯酶抑制剂治疗2）免疫抑制药物治疗3）静脉注射用丙种球蛋白4）血浆置换5）胸腺摘除手术治疗6）胸腺放射治疗,29,.-,2019/12/15,治疗,适应症：所有类型一线药物。用法：一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗。一般初始剂量30-60mg/d（儿童7mg/kg/d），分3-4次；维持剂量60-120mg/d，根据症状调整剂量；最大剂量为480mg/日，分3-4次口服。副作用：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和口腔及呼吸道分泌物增多等。,1.治疗方法1）胆碱酯酶抑制剂治疗溴化吡啶斯的明,30,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法1）胆碱酯酶抑制剂治疗2）免疫抑制药物治疗3）静脉注射用丙种球蛋白4）血浆置换5）胸腺摘除手术治疗6）胸腺放射治疗,31,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2）免疫抑制药物治疗糖皮质激素：硫唑嘌呤：环孢菌素A：他克莫司（FK-506）：环磷酰胺：吗替麦考酚酯（MMF）：抗人CD20单克隆抗体（利妥昔单抗，Rituximab）：,32,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2）免疫抑制药物治疗糖皮质激素-醋酸泼尼松、甲基强的松龙、地塞米松适应症：是治疗MG的一线药物，可以使70%-80%的MG患者症状得到显著改善。,33,.-,2019/12/15,治疗,用法：泼尼松国内国外初始剂量0.5-1.0mg/kg/d10-20mg/d或20mg/d或50-80mg/d增加剂量每3天增5mg每周增加日剂量5mg直至足量直至达到预期疗效60-80mg维持剂量维持4-16周后达预期疗效后数日2-4周减5-10mg每月减5mg日剂量至20mg左右后10mg/d，减药更缓每4-8周减5mg小剂量维持预期疗效,34,.-,2019/12/15,治疗,用法：至少6月-2年减停。,35,.-,2019/12/15,治疗,用法：如病情危重，可用糖皮质激素冲击治疗：1、甲基强的松龙静滴1000mg/d3天，500mg/d2天；2、地塞米松静滴10-20mg/d1周；冲击治疗后改为泼尼松或者甲基强的松龙，晨顿服。,36,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2）免疫抑制药物治疗糖皮质激素-醋酸泼尼松、甲基强的松龙、地塞米松副作用：长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等。,37,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2）免疫抑制药物治疗糖皮质激素-醋酸泼尼松、甲基强的松龙、地塞米松注意事项：个体化治疗，过快减量可致病情反复、加剧。约40%-50%的MG患者肌无力症状在4-10天内一过性加重并有可能促发肌无力危象。,38,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2）免疫抑制药物治疗硫唑嘌呤：适应症：是治疗MG的一线药物，尤其复发时首选。用法：儿童1-2mg/kg/d，分2-3次口服。副作用：特殊的流感样反应、白细胞减少、血小板减少、消化道症状、肝功损害和脱发等。注意事项：开始服药时每月查血常规及肝功1-4次，以后每月或每3月复查血常规、肝、肾功能各1次。,39,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2）免疫抑制药物治疗环孢菌素A：适应症：用于治疗全身型和眼肌型MG的免疫抑制药物。主要用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不易坚持用药的MG患者。用法：口服2-4mg/kg/d，使用过程中注意监测血药物浓度，可缓慢加药至3-6mg/kg/d。副作用：多毛症、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和可逆性脑后部白质病变等。注意事项：服药期间至少每月查血常规、肝和肾功能各1次，以及监测血压。,40,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2）免疫抑制药物治疗他克莫司（FK-506）：适应症：适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者；用法：口服3mg/d或0.1mg/kg/d，检测血药浓度调整药物剂量。副作用：消化道症状、麻木、震颤、高血压、高血糖、电解质紊乱、可逆性脑后部白质病变等。注意事项：服药期间至少每月查血常规、血糖、肝和肾功能1次。,41,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2）免疫抑制药物治疗环磷酰胺：适应症：用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者。用法：儿童3-5mg/kg/d（不大于100mg）分2次口服，好转后减量，2mg/kg/d。儿童慎用。副作用：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制远期肿瘤风险等。注意事项：每次注射前均需要复查血常规和肝功能。,42,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2）免疫抑制药物治疗吗替麦考酚酯（MMF）：适应症：MMF为治疗MG的二线药物，但也可早期与糖皮质激素联合使用。用法：0.5-1g/次，每日2次；副作用：胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等注意事项：服用本药的MG患者，在第一个月1次/周全血细胞计数，第二、三个月每月2次，三个月后每月1次，如果发生中性粒细胞减少时，应停止或酌情减量使用本药。不能与硫唑嘌呤同时使用。,43,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2）免疫抑制药物治疗抗人CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）适应症：适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的MG患者，特别是抗-MuSK抗体阳性的MG患者；作为成年MG患者单一治疗药物；用法：推荐剂量为375mg/m2体表面积，静滴，每周一次，22天为一疗程，共给药4次。副作用：发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。注意事项：对出现严重不良反应的患者，特别是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止使用。,44,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法1）胆碱酯酶抑制剂治疗2）免疫抑制药物治疗3）静脉注射用丙种球蛋白4）血浆置换5）胸腺摘除手术治疗6）胸腺放射治疗,45,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法3）静脉注射用丙种球蛋白治疗机制：干扰辅助性T细胞的激活；干扰超抗原诱导的B细胞激活；下调B细胞产生抗体；诱导抑制性T细胞；下调IL-2、IFN-、TNF-等细胞因子的产生；抑制细胞因子的作用；抗独特型抗体；加速IgG的降解；干扰抗体介导的细胞毒作用（ADCC）抑制和中和补体介导的攻膜效应,46,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法3）静脉注射用丙种球蛋白适应症：用于病情急性进展，术前准备的MG患者用法：可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用，400mg/kg/d静脉注射5天副作用：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等注意事项：多于使用后5-10天左右起效，作用可持续2个月左右。与血浆交换疗效相同，副作用更小，但两者不能并用。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。,47,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法1）胆碱酯酶抑制剂治疗2）免疫抑制药物治疗3）静脉注射用丙种球蛋白4）血浆置换5）胸腺摘除手术治疗6）胸腺放射治疗,48,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法4）血浆置换适应症：主要用于病情急性进展患者、肌无力危象患者、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期处理、以及免疫抑制治疗初始阶段。用法：血浆置换第一周隔日1次，共3次，若改善不明显其后每周1次，常规进行5-7次。副作用：血钙降低、低血压、继发性感染和出血注意事项：在使用丙种球蛋白冲击后四周内禁止进行血浆置换；伴有感染的MG患者禁用。宜在感染控制后使用，如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行血浆置换。,49,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法1）胆碱酯酶抑制剂治疗2）免疫抑制药物治疗3）静脉注射用丙种球蛋白4）血浆置换5）胸腺摘除手术治疗6）胸腺放射治疗,50,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法5）胸腺摘除手术治疗适应症：疑为胸腺瘤的MG患者应尽早行胸腺摘除手术。症状相对较重的MG患者（Osserman分型-），特别是全身型合并AChR抗体阳性的MG患者则可能在手术治疗后临床症状得到显著改善。注意事项：一般选择手术的年龄为18周岁以上。,51,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法5）胸腺摘除手术治疗国际共识首次明确地提出青少年和儿童MG可以选择胸腺手术（TE）作为治疗手段之一。对于AChR抗体阳性患儿存在以下两条A.对胆碱酯酶抑制剂及免疫抑制剂治疗不满意ORB.避免免疫抑制剂治疗潜在的并发症应考虑胸腺切除:,52,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法1）胆碱酯酶抑制剂治疗2）免疫抑制药物治疗3）静脉注射用丙种球蛋白4）血浆置换5）胸腺摘除手术治疗6）胸腺放射治疗,53,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法6）胸腺放射治疗适应症：胸腺增生、全身无力、药物疗效不佳、浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除胸腺瘤或术后复发的患者。用法：适用于分次日量12Gy，每周5次，一般总量5060Gy，可获疗效。,54,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法各种治疗的起效时间治疗方法起效时间溴吡啶斯的明10-15min强的松2-8周硫唑嘌呤/环孢菌素A3-6月他克莫司2周丙种球蛋白5-10天，持续2月血浆置换首次或第二次置换后2天,55,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗1)单纯眼肌型MG：2)全身型MG3)MG危象4)抗-MuSK抗体阳性的MG患者,56,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗1）单纯眼肌型MG：发病高峰是10岁之前的儿童和40岁之后的男性;80%以上的MG患者以单纯眼肌型起病;病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化，为了得到满意而稳定的疗效，病程早期可使用免疫抑制剂，与糖皮质激素联合使用，可减少糖皮质激素的用量，减轻其副作用。,57,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗1)单纯眼肌型MG2)全身型MG:3)MG危象4)抗-MuSK抗体阳性的MG患者,58,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗2）全身型MG：,59,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗2）全身型MG：儿童全身型MG患者经胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和丙种球蛋白冲击等治疗后疗效仍差或不能耐受治疗者可慎重考虑给予免疫抑制剂或行胸腺摘除手术治疗。,60,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗1)单纯眼肌型MG2)全身型MG:3)MG危象:4)抗-MuSK抗体阳性的MG患者,61,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗3）MG危象：呼吸肌功能受累导致严重呼吸困难状态，危及生命者，应积极行人工辅助呼吸，监测动脉血气分析中血氧饱和度和二氧化碳分压，并进一步判断MG危象的类型。,62,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗3）MG危象通常分3种类型：其中肌无力危象最常见，其次为反拗性危象，真正的胆碱能危象甚为罕见。肌无力危象：患儿病情严重，膈肌和肋间肌无力易出现急性呼吸功能衰竭。大多是由于疾病本身发展所致。也可因感染、过度疲劳、精神刺激、手术等诱发。临床表现为患者的肌无力症状突然加重，出现吞咽和咳痰无力，呼吸困难，伴烦躁不安，大汗淋漓等症状。,63,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗3）MG危象：胆碱能危象：多见于长期服用较大剂量的“溴吡斯的明”的患者，或一时服用过多，发生危象之前常先表现出恶心、呕吐、腹痛、腹泻、多汗、流泪、皮肤湿冷、口腔分泌物增多、肌束震颤以及情绪激动、焦虑等精神症状。反拗危象：“溴吡斯的明”的剂量未变，但突然对该药失效，而出现了严重的呼吸困难。也可因感染、电解质紊乱或其他不明原因所致。,64,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗肌无力危象和胆碱能危象的鉴别诊断：,65,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗3）MG危象：处理：如为肌无力危象，应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内肌无力症状改善满意为止；如不能获得满意疗效时考虑用甲基强的松龙冲击；部分患者还可考虑同时应用血浆交换或大剂量丙种球蛋白冲击。如为胆碱能危象，应尽快减少或者停用胆碱酯酶抑制剂，一般5-7天后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，并可酌情使用阿托品；同时给予甲基强地松龙冲击、血浆交换或静脉注射免疫球蛋白。,66,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗3）MG危象：注意事项：危象前状态是国际共识提出的新概念是指MG患者临床症状迅速恶化并出现危及生命的迹象，根据医生的判断危象在短期内（数天或者数周）发生。这个定义的提出对临床有重要的警示作用，提醒临床医生注意和警惕病情的改变，并进行相应的监测和治疗，从而尽量阻止需要呼吸支持的严重状况的发生。,67,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗1)单纯眼肌型MG2)全身型MG:3)MG危象:4)抗-MuSK抗体阳性的MG患者,68,.-,2019/12/15,治疗,2.不同类型MG治疗4）AChR抗体阴性而抗-MuSK抗体阳性患者,ChEI-胆碱酯酶抑制剂PLEX-血浆置换TE-胸腺手术,69,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2.不同类型MG治疗3.MG复发的治疗：4.MG患者合并其他疾病5.治疗MG过程中需注意的事项,70,.-,2019/12/15,治疗,3.MG复发的治疗：MG的治疗结局多样，包括自发缓解、治疗缓解、停药后复发3种状况：MG药物治疗过程中病情反复：若胆碱酯酶抑制剂单药治疗复发，可联合激素治疗；若激素单药减量维持治疗期间病情复发，可调整激素剂量（即增加激素剂量）或加用胆碱酯酶抑制剂MG药物停用后病情复发：重新按新发MG治疗评估与选择；在胆碱酯酶抑制剂与激素足量联合治疗中病情加重或病情危重，以及长程激素治疗过程中频繁复发MG：可选用血浆置换或IVIG,71,.-,2019/12/15,治疗,1.治疗方法2.不同类型MG治疗3.MG复发的治疗4.MG患者合并其他疾病5.治疗MG过程中需注意的事项,72,.-,2019/12/15,治疗,4.MG患者合并其他疾病：MG患者可合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合症、周期性麻痹、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barr综合征、再生障碍性贫血等疾病；部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等。因此，在积极治疗MG的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病。,73,.-,2019/12/15,治疗,国际共识首次提出难治性MG是指应用足剂量、足疗程