（材料科学与工程专业论文）温度和葡萄糖双重敏感性共聚物微凝胶的研究.pdf

东毕人学顾i j 学位论义 温度和葡萄糖双重敏感性共聚物微凝胶的研究 摘要 模拟生命活动过程中的分子识别现象，能识别特定生物分子而 产生刺激响应性漪生物分子识别响应性水凝黢菲常接近于生物缝 织，用它构筑的智能系统类似于具有反馈和平衡功能的生物系统， 因此在生物工程和生物医学领域有非常诱人的应用前景。本论文研 究的葡萄糖分子识剩喻应性徽凝胶是以舻异丙基丙烯酰胺( n i p a m ) 为主单体，含苯硼酸基团的乙烯基单体为共聚功能单体，通过无皂 乳液聚合法合成。形成的葡萄糖敏感隧微凝胶完全由人工合成材料 组藏，没有霜到昂贵的生物活性物质，具有稳定性好、制备成本低 等优势。由于合成过程中不使用乳化剂，微凝胶表面无乳化剂污染。 葡萄糖敏感性微凝胶的潜在用途是作为胰岛素的给药载体，它可根 据人体盘糖水平控制释放胰岛素。另外，甍萄糖敏感性微凝胶还可 作为葡萄糖氧化酶的载体，在产生葡萄糖酸的生化反应过程中，能 起到根据葡萄糖浓度控制酶活性的作用。本文的其体研究工作主要 分为以下几方面： 1 以碳二亚胺为催化剂，3 。氨基苯硼酸( a p b a ) 和丙烯酸( a a ) 为原 料，在比较温和的条件下合成含苯硼酸基团的功能革体七丙烯酰胺 基苯硼酸( a a p b a ) ，菱结晶后酶产物角元素分析、红外吸收光谱、 核磁共振氢谱、紫外吸收光谱、有机质谱对产物结构进行表征，确 东每人学颓i ：举勉论文 证合成所得产物为3 。丙烯酰胺基苯硼酸。推测心b a 的合成分为两 步，第一步是l 。0 一二甲氨基丙基 3 乙基碳二亚胺盐酸盐e d c i ) 中的 碳二娅胺基团与a a 中的羧基反应形成0 ，酰基脲中间体，第二步是o - 酰基脲中问体与a p b a 中的氨基反应生成a a p b a 。 2 。采用无皂孥l 液聚合法合成p o t y ( n i p a m c o - a a p b a ) 共聚物微凝 胶。扫描电镜和动态激光光散射分析结果证实合成的微凝胶具有良 好的单分散性，表明无皂乳液聚合过程中微凝胶按均相成核机理进 行成核，无二次成核过程。微凝胶的粒径帮溶胀比随着a a p b a 震 量的增加逐渐减小。p o l y ( n i p a m c o - a a p b a ) 微凝胶具有温敏性和 葡萄糖敏感性，其相转变温度随着a a p b a 用量增加而下降。 3 。以4 - 乙烯基苯硼酸v p b a ) 为共聚盼功能单体，采塌无皂乳液聚合 法合) j e p o l y ( n i p a m c o v p b a ) 共聚物微凝胶。通过微凝胶中b 元素含 量分析，傅立叶变换红外光谱和疆bn m r 谱的表征，确证了微凝胶的 化学结梅和组成。徽凝胶的粒径和溶胀e | ：均随着，b a 孀量的增加逐 渐减小，在中性水介质中，v p b a 单元之间的疏水相互作用可能在微 凝胶内的聚合物分子链闻形成了物理交联点。p o l y ( n i p a m c o - v p b a ) 微凝胶具有温敏性，其体积楣转变溢度( v p t l ) 随着微凝胶中v p b a 单元含量的增加而减小。微凝胶；i 生p h = 1 0 5 的水介质中具有葡萄糖敏 感性，微凝胶水动力学矗径隧葡萄糖浓度增加的幅度是随着微凝胶 中泖b a 含量的增加丽减少。 关键词分子识别响应性，微凝胶，葡萄糖敏感性，温度敏感性， 卜异丙基蔼烯酰胺，无皂乳液聚合 重l 东缸人学颂i ：学位论文 s t u d yo ht h et e m p e r a t u r e - a n dg l u c o s e - s e n s i t i v e c o p o l y m e rm i c r o g e l s a b s t r a c t b i o m o l e c u l er e c o g n i t i o nr e s p o n s i v eh y d r o g e l s w h i c hc a l l r 珑_ o g n i z e s p e c i f i cb i o m o l e c u l e sa n dp o n dt ot h e mm i m i c k i n gt h e)lecule-specific b l o m o l e c u l e sa n dr e s p ot h e m c k i n gt h em o l e c u l e - r e c o g n i z i n gp r o c e s so fl i f ea c t i v i t y , a r ev e r yc l o s et ob i o l o g i c a lt i s s u e t h e i n t e l l i g e n ts y s t e m sf a b r i c a t e df i o mt h eh y d r o g e l sr e s e m b l et h eb i o l o g i c a l s y s t e m sw i t hf e e d b a c ka n de q u i l i b r i u mf u n c t i o n s ，a n dt h e yh a v eag r e a t d e a lo fp o t e n t i a l a p p l i c a t i o n s i nt h ef i d d so fb i o e n g i n e e r i n ga n d b i o m e d i c i n e 。i nt h i sp a p e r , t h eg l u c o s em o l e c u l er e c o g n i t i o nr e s p o n s i v e m i c m g e l sw e r es y n t h e s i z e db ys u r f a c t a n t - f r e ee m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n b a s e do i ln - i s o p m p y l a c r y t a m i d e ( n q p a m ) a sm a i nm o n o m e ra n dt h e v i n y lm o n o m e r w i t h p h e n y l b o r o n i ca c i dg r o u pa sf u n c t i o n a lc o m o n o m e r s t h eg l u c o s e s e n s i t i v em i c r o g e l sw e r ec o m p o s e do fa r t i f i c i a lm a t e r i a l s w i t h o u tu s i n ge x p e n s i v eb i o a c t i v es u b s t a n c e , s t ) 懋缚h a v et h ea d v a n t a g e o fg o o ds t a b i l i t ya n dl o wp r e p a r a t i o nc o s t d u et ot h ef a c t t h a ta n y s u r f a c t a n tw a sn o tu s e di nt h es y n t h e s i sp r o c e s s ，t h e r ew a sn os u r f a c t a n t p o l l u t i o no nt h es u r f a c eo f t h em i c m g e l s + t h eg l u c o s e - s e n s i t i v em i c r o g e l s w i l tp o t e n t i a l l yb em i l i z e da ss e l f - r e g u l a t e di n s u l i nd e l i v e r ys y s t e m , i n w h i c hi n s u l i nc a nb er e l e a s e di n r e s p o n dt ob o d yb l o o dg l u c o s e 东华人学硕 j 学位论文 c o n c e n t r a t i o n i na d d i t i o n ，t h eg l u c o s e - s e n s i t i v em i c r o g e l sc o u l db eu s e d a st h ec a r r i e ro fg l u c o s eo x i d a s e , i nw h i c ht h ea c t i v i t yo ft h eg l u c o s e o x i d a s ec a l lb ec o n t r o l l e db yg l u c o s ec o n c e n t r a t i o ni nt h eb i o c h e m i c a l r e a c t i o ns y s t e mf o rp r o d u c i n gg l u c o s ea c i d 。t h ed e t a i l e dr e s u l t sa r ea s 灸l l o w s ： 1 。3 - a c r y l a m i d o p h e n y l b o m n i ca c i d ( # “k p b a ) w a ss y n t h e s i z e db yt h e c o n d e n s a t i o nr e a c t i o nb e t w e e nc a f b o x y la c i dg r o u p ( - c o o h ) a n da m i n o g r o u p , b a s e do n3 - a m i n o p h e n y l b o r o n i ca c i d ( a p b a ) a n da c r y l i ca c i d ( a a ) a ss t a r t i n gm a t e r i a l sa n dn - e t h y l - n - ( 3 一d i m e t h y l a m i n o p r o p y l ) c a r b o d i i m i d eh y d r o c h l o r i d e ( e d c i ) a sc o n d e n s m i n ga g e n t t h ep r o d u c t p u r i f i e db yr e c r y s t a l l i z a t i o nw a sv e r i f i e db ye l e m e n t a la n a l y s i s , v r l r , 1 h n m r , u v a n dm s t h es y n t h e s i sm e c h a n i s mo fa a p b a w a ss p e c u l a t e d t 0b ed i v i d e di n t ot w os t e p s ：i nt h ef i r s t s t e p ，t h e0 - a c y l c a r b a m i d e i n t e r m e d i a t ew a sf o r m e db yt h er e a c t i o nb g 辩e e ne t h y l c a r b o d i i m i d e g r o u p so fe d c ia n dc a r b o x y lg r o u p so fa c r y l i ca c i d s ；i nt h es e c o n ds t e p , a a p b aw a sf o r m e d b yt h e r e a c t i o nb e t w e e n 0 - a c y l c a r b a m i d e i n t e r m e d i a t e sa n da m i n og r o u p so f a p b a 。 2 t h ep o l y ( n i p a m c o - a a e b a ) m i c r o g e l sw e r e p r e p a r e db y s u r f a c t a n t - f r e ee m u l s i o n p o l y m e r i z a t i o n t h em i c m g e l sd i s p l a y e d s p h e r i c a ls h a p ea n dv e r yn a r r o ws i z ed i s t r i b u t i o nf r o mt h er e s u l t so b t a i n e d b ys c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p y ( s e m ) a n dd y n a m i cl a s e rl i g h t s c a t t e r i n g ( d l l s ) ，i n d i c a t i n gt h a tt h e r ew a se x t r e m e l ys h o r tn u c l e a t i o n l i p e r i o dw i t h o u ts e c o n dn u c l e a t i o np r o c e s s 。t h eh y d r o d y n a m i cd i a m e t e r s a n ds w e l l i n gr a t i o so ft h em i c r o g e l s d e c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo f a a j ) b ac o m p o n e n tc o n t e n t ，t h ep o l 3 , 羽n i p a m - c o - a a p b a ) m i c r o g e l s w e r eb o t ht e m p e r a t u r e a n d g l u c o s e s e n s i t i v e ，t h e i rv o l u m ep h a s e t r a n s i t i o nt e m p e r a t u r e 鞠田d e c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo f a a p b a c o m p o n e n tc o n t e n tw i t h i nt h em i c r o g e l s 3 t h ep o l y ( n i p a m - c o - v p b a ) c o p o l y a n e r m i c r o g e l sw e r ep r e p a r e db y s u r f a c t a n t - f r c ce m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n , i nw h i c h 4 - v i n y lp h e n y l b o r o n i c a c i d v p b a ) w a su s e da sf u n c t i o n a lc o m o n o m e r t h ec h e m i c a l 蜘毯融 o f t h em i c r o g e l sw a sv e r i f i e db yt h ec o n t e n t a n a l y s i so f be l e m e n t ，f o u r i e r t r a n s f o r mi n f r a r e d s i x c t r o s c o p y ( f r l r ) a n d 瓣bn m r 。t h e h y d r o d y n a m i cd i a m e t e r sa n ds w e l l i n gr a t i o so ft h em i c m g e l sd e c r e a s e d w i t ht h ei n c r e a s eo fv p b a c o m p o n e n tc o n t e n t i nn e u t r a lw a t e rm e d i a , t h ep h y s i c a l l yc r o s s l i n k e dp o i n t sw i t h i nt h e m i c r o g e l sw e r ef o r m e d b e t w e e nt h ep o l y m e rc h a i n sb yt h eh y d r o p h o b i ci n t e r a c t i o n b d 秘霉e 热 v p b au n i t s t h ep o l y ( n i p a m * c o - v p b a ) m i c m g e l sw e r et e m p e r a t u r e - s e n s i t i v e , t h e i rv md e c a e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo fv p b a c o m p o n e n t c o n t e n t i nt h e w a t e rm e d i ao f 鲑# 1 0 ，5 ，t h e m i c r o g e l sw e r e g l u c o s e - s e n s i t i v e ，a n dt h ei n c r e a s em a g n i t u d eo ft h e i rh y d r o d y n a m i c d i a m e t e r sw i t ht h eg l u c o s ec o n c e n t r a t i o ni nt h em e d i aw a s 鬻交瓣醚撅凌 t h ee n h a n c e m e n to f v p b a c o m p o n e n tc o n t e n tw i t h i nt h em i c r o g e l s 。 i i i 末华大学硕 ：学位论文 h uz i w e i ：m a t e r i a ls c i e n c ea n de n g i n e e r i n g s u p e r v i s e db y 激l i u s h e n g 。 k e yw o r d sm o l e c u l er e c o g n i t i o nr e s p o n s i v e ，m i c r o g e l ， g h a c o s e - s e n s i t i v i t y , t e m p e r a t u r e - s e n s i t i v i t y , n - i s o p m p y l a c r y l a m i d e , s u r f a c t a n t - f r e ee m u l s i o n p o l y m e r i z a t i o n i v 东仁人学硕l ：学位论义 东华大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学 位论文，是本入在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。 除文中已明确注明帮弓| 用的内容外，本论文不包含任何其恐个人或 集体已经发表或撰写过的作品及成果的内容。论文为本人亲囱撰 写，我对所写的内容负责，并完全意识至| j 本声明的法律结果由本人 承担。 学位论文作者签名；刘锨 日期： 2 部年月h 琢 每太攀硕l ? 举融谂交 寒牮大学学往论文版投链用授投书 攀越谶文襻誉凳全了辫学校誉美绦鬻、楚缨学熊谂文数攫塞， 阍意学拔纛餐并藏垂豢篱关部门载霉瓣送交谂文蘸簸棼俘黎憩 予黻，允许论文被蠢阚蠛鬻震媾本人授毂东攀大学霹瓣蒋本学箍 论文嚣全部藏部分蠹容缡入鸯荚数搽鬻遴行祷索，霹露采簇黪 印、缩溺或扫捅簿复制手段保存和汇编本学谴论文。 僳瓣固，在年解辫蜃遴糟本敝粳 书尊 本学位论文鞴予 ， 不爨塞彤 学犍潦文捧誊繁名；砑啜敞 嚣瓣：域镶蔗l 鑫鬻 东。謦入学颀l 学位沦义 薹+ l 前富 第一章绪论 维持生命的最重要的生物系统是和像保持体内平徽这样固有的系统反馈 功能紧密相连的。例如，分泌细胞释放荷尔蒙激素受生理循环系统和特定的输 入穰号所调节。这些露育酶反馈系统麓够感翔蒋豫熬离子或橡蘅尔蒙这样跫生 物分子( 传感器功能) ，并阻产生构壤变化或静使构成藤统的生物分子发生重排 从而发挥生物功能( 执行器功台黔。因此，如巢把这些功能组合在聚台物树料中， 裁霹数模待天然麓爰溃系统褥建戆瘟震于生褥琵学翁生耪医学攘蠛麓智戆系 统。 能响应环境刺激而发生体积变化的智麓水凝胶是种智能筒分子材料，它既 毒黄惑嚣功粪墓又有撬行器穗鼹。入稍已藻实验帮理瓷魑发嚣笺感翘骂境滋度、墨l 变化，光和电场鳟非特异刺激信号产生响应的智能水凝胶进行了充分研究，这些 智能水凝胶己在化学开关、传感器、杌械苹| 二学执行器、特殊的分离系统、智能给 药系统、生耪反应器帮入造瓿蠹等方瑟宥许多实瑟熬逶途器翊。摸篓生物系统孛 的分予识别现蒙，能识别特定分子耐产生刺激响应性的水凝胶嫩种新型智能水 凝胶。阁这种智能水凝胶构建的智麓系统非常类儆予鬃有反馈稚平衡功麓盼生耨 系统，嚣照在尘耪工程帮生携医学领域懿寝鲻篱暴毒嚣广彝。本文下面介绥笺对 特定生物分子，如葡萄糖、酶、抗原、核酸等，产生识别响应的分子识别响应性 水凝胶的合成及其在智能给药系统中的应溺讲究情况。 东毕天学硕i j 学圣浇论文 1 2 葡萄糖识别响应性水凝胶 胰硒素依赖型糖尿瘸怒由于生理性的炭馈被破坏，即出血中葡萄糖浓度所 控铡静麟罄素爱馈撬裁被教嚣襞辱l 越；鋈裁，大多数演疗交逐蠲餐薅( 馥料盘 糖水平会升高时) 注射胰岛索。从性质上讲，这种治疗是属于丌放圊路式。最 好要求有一个自动的闭合网路系统，它能对瓶液中葡萄糖浓度的变化做出晌 虚，供给骧墨素，这耪譬麓胰基素给蕊系统霹拣先人王胰蒜。饕萄耱谈别瞧塞 性水凝胶足嘈帕黩识别葡麴糖分子黼产生刺激响应性的智能水凝胶，它非常适 合用予入工胰腺，在开发智能胰岛素给药系统方面有明晟的应用价值。 1 。2 。1 基于蔫莓糖瓣的黼莓糖谈辫噫应链蕊凝麓 早期制备具脊葡萄糖识别响应性水凝胶是把葡萄糖氧化酶和p h 刺激响应 往水凝黢结合起来。葡萄糠氧纯酶可矗接固寇在p h 刺激响应性水凝胶内戚固 定予邻避 毛剿激噙盘缝水凝胶酶另水凝驳膜鸯，娄环壤拳介震孛存在藩莺 糖时，窗被葡萄糖氧化酶转化成葡萄糖酸，从而降低水凝胶中水的p h 值，使 蝉刺激响应霞水凝胶发生溶胀。鳓采水凝胶中包理有胰岛素药物，它就能响 应环境介质中莓颦糖豁滚发变谴 嚣控誊胰岛豢的释藏，如蚕 1 所汞。 2 东f 杉人擘颁l ：学位论文 掌。心l 埘。瓣( ) x 黼黼c ；q ，t ；l 懈，籼；矬赫 # “m ：洲埘 幽l l f 3 1 越r 葡萄糖槭化酶的黼榭糖识别响膨性水凝胶响应机璁的示意幽 h o r b c t t 等【4 】黼毙将葡萄：麟氧化酶包埋在凼2 羟乙糕甲基丙烯酸酉匕( h e m a ) 裙n ，n 二甲基胺基五基甲基丙烯酸酯奈耋a 繇莲a ) 共聚黔戒酶 p o l y ( h e m a - c o - d i v l 盏e m a ) 承凝黢羧中亲裂备蘩蓥蒸谈翳藏瘦鲢麓鑫素给菱系 统。为了使胰岛豢具有很好的渗透性，他们在聚合过襁中采取诱导相分离的办 法来涮蔷多孑0 永凝胶鼷霉。添加薛黼萄糖被黼萄糖氧德酶转纯炎葡萄糖酸，导 象东凝黢貘书求戆舞谴舞鬣，使翼煮簿蓑激嗡鏖夔熬p o l y ( h e m a - c o d m a e m a ) 水凝胶膜产生溶胀。水凝胶膜的多孔锵构使胰黜豢通过溶胀膜 酶渗遴往大大掇离。谴魁隧麓将p 糕值变纯转纯为颜饿变纯酶p 耀染斋 撩示蔫 萼l 大剽基凝薮摸中，遘步麓涯7 饕莓藜骛铡虢壅缝永凝菝骥中戆鼙毒变纯参 在这般实验结果的基础上，他们还建立了一个能够描逃葡萄糖分子识别响应性 东凝胶膜稳态行涛的数学模型，这个模型表鞠载有避够量的葡萄糖氧德酶的蓠 3 末华入学颈。l ：学位论文 萄糖分子识别响应性水凝胶膜能对生理范围内的葡萄糖浓度戤示出渐进的响 应行势潮。竣上奔绥蕊食黼萄糖氧化酶赫瞽萄糖分子谈裂臻庭靛承凝茇中p i - i 刺激响应性组分使用的是弱碱型聚电解质，水介质p h 值随着黼蕊糖浓度的增 加而下降，水凝胶发生溶胀。这类葡萄糖分子识别响应性水凝胶也可制成是随 着蔫慧糖滚度熬耀麓嚣睃缝，舞p e p p a s 等! 瞒在活犍黼蔫糠氧纯酶存在豹祷凌 下使甲基丙烯峻( m a a ) 与聚乙二醇骢甲基心烯酸酯( f e g m a ) 共聚制备的具有 葡萄糖识别响应性的接枝共聚物水凝胶( p m a a g - p e 螂，在低p 料值的祭件下 p m a a 中魏羧基察p e g 孛麓醚墓遴遵氢键箨孀形或复台癣，p m a a - g - p e g 拳 凝胶处于收缩状态。而在禽p h 值的条件下因为羧基电离，形成的复合物发生 离解，水凝胶发生溶胀。豳此，当p m a a 一抄p e g 水凝胶中的葡萄糖氧化酶催 纯蔫萄糕发生氧傀反应黠，产生豁黼蔫蕤酸将导致承凝蔽孛徽环境鲢蕾l 僮降 低，水凝胶在低p h 值条件下由于羧基和醚基之间的氢键作用硝收缩。可以假 定p m a a - g - p e g 水凝胶在葡萄糖存在下因收缩而压榨出胰岛索，显示出黼萄 糖识别螭瘟缝。知暴在露l 裁激臻庭性东凝黢中瓣露黧入蔫莓蕤氧纯酶耪过氯 化氢酶，由于过槭化氢酶能催化葡铷糖转化为葡萄糖酸过程中烨成的氆魄发 生分解，促使水凝胶微环境中的葡萄糖更快莉更有效地转化为黼萄糖酸： 蓣萄糖- 嘲2 0 q 兰兰篓翌垦竺。葡萄耱酸+ h 2 鹞 2 嗡塑- 2 h 2 0 + 0 2 过氧化氢酶使h 2 q 分解产生的氧气还埘以补救生理- 蚕牛t 水凝胶中氧的 损耗，从丽稳定葡萄耱氧化酶韵活憾。p o d u a l 和p e p p a s 等争1 习在葡萄糖氧化酶 4 东1 静人学颀? l ：学位论义 糊过氧化氢酶存税的情况下，用聚乙= 醇双甲基丙烯酸酯( p e g d m a ) 做交联 帮，将d m a e m a 藕p e g m a 共聚铡祷p d m a e m a - g - p e g 攘校共聚耪水瓣胶。 零凝荻孛鼗喜熬过氧琵氢酶翼骞懿遴蔫鹫耩瀚饕藿鏊酸转匏熬麓力，囡髋挺高 了水凝腔对葡萄糖产生识别响应的溶胀比和涔胀速率。k a n g 掣1 3 1 先通过与丙 烯酰氯藏应使黼觜糖氧傀酶和过氧化氢酶分舅稿氅上乙烯基基圈，然后与磺蘸肢 类荤露褪琏擎二謦辇羲鲻醚囊剿a 鲻共聚裂圣裁鹫貔谖烈螭疲缝承凝黢。 这种水凝胶的最大特点是程温度为3 7 c ，p h 值为7 4 的生理条件下，响臌葡萄 糖浓度盼变倦会发生可道鹃溶胀禳收缩，焉鼠瓣霞非常瑟赣，不襻在滞藤蠛象。 逐肖些台越莓蕤氧僻酶翁蕉惹害鲮鹱g 黛毒蠹性承凝蔽不是基予窭l 刺激鞠 应性水凝胶，如t o m o a k i 掣1 钔用甲麟丙烯酰撼乙氧基磷酸胆碱酯为单体制备了 稀含葡萄耱氧纯酶翡葡萄耱谈剽嗡应睦水凝脸。这静求凝胶辩特点燕蔼萄禧 嚣羲穗耱氧筵黪之粪发生靛酶餐反应产生的h ：, 0 2 可以整拳凝黢发生降解。骅 解的机耀被认为烂聚2 一砰i 丙烯酰撼乙氧基磷酸胆碱的主链发生了断裂。而且降 解程糜主要与妫娆酶添度有关。黼她这稚承凝胶可鬻子蘩萄麟敏感魏髓涛素 释蓑。 1 2 2 糕于伴刀煦球蛋白a 的葡萄糖识别响j 盥性水凝肢 癸刃豆球蘸篷a ( c o n c a m v a l l na ，c o na ) 是一种鬻与绥麓表谶翡耱矮遥、 耱囊具誊缝合撵端夔蛋是硬，宅鸯靼个笺积黼毽夔结合熬都熊，霉 常适合手鞫 建葡镯糖识别i 句成性智冉黥襟统。b r o w n l e e 掣1 蝴和k i m 等【1 6 ，7 1 娥用c o na 研制 篱萄藕淤瘸穗威注蒺蒜寨释藏系统懿并拓翥。链纛酋淹雳蔫萄糖澍骧鑫素避行 修篓，合成了煞簿c o n a 澎娥复合憋豹葡萄糖修绛型膝岛素。体系内存程游离 的葡萄糖时，游离葡萄糖、葡萄糖修饰型胰隅素与c o n a 之间形成复合物具有 s 衮肇。太学硕i ：学靛论文 竞争性。由于游离葡萄糖与c o na 之i 瑚的绺龠力较强，因此，黼萄糖修饰型胰 蓬素镬羧释羲港寨。凳辨，裂震c o n a 瑟与麓莓蕤蓉裔鹣耨薤，霹茬嘉分子戆 傻i 链上等l 入葡萄糖，幂蹦其与c o n a 形成复合物丽产生交联点的原理，埘以截 成葡萄糖识别响应性永凝脬嘲。在c o na 存在的条件下，将甲麟丙烯酸心。葡萄 糖氧蓥溅g e m a ) 、摹棒骥及交联裁莛蘩，嚣g 备窭鸯蠢c o ba 瀚象学蒸添爝 酸( 2 一黼馥糖氧擞乙酯( p o l y ( g e a 莲a 羚水凝墅芝( i n 蹦y 姆e m a ) 水凝廖蛰，蒸中 交联密艘随着c o na 用量的增多耐增加，表明c o na 扮演着交联荆的角色。将 该拳凝靛浸溱在古蔫萄蕤躺索港渡孛，发嚣凝胶叠溶麟，溶纂霾隧蓑蔫鞲浓度 增加耐嘏n 高。通过澳4 试压缩弹性攀，发现凝胶的交联艘隧着裁端糖浓度的升高 丽下降，这是由于与c o n a 结合酌对歙从水溅胶的侧锻葡萄糖耩变为游离的葡 楚蕤，阂魏。涨a 便不慧越婺交联赢麓箨麓冕霎 鞋。麓惫黻莓2 漱究了 c o na p o l y ( g e m a ) 水溅胶对不嬲糖分子的识别侔耀，结暴发现c o na p o l y ( g e m a ) 水溅胶对葡萄糖和酋露糖有分子识别晌戚性，而对半乳糖没有分 子谈凳孽蟪盔懂，遮蹩霪为c o n a 只对攀糖产生续台器鬻。 3 豁 “：p o l y ( g e m a ) ：g l u c o s e 幽1 越1 羽如l y ( g l 澍水凝黻产生葡萄糖识别响威愀的示意幽 6 东华人学烦i ：学能论义 为避免包埋w c o na 的水凝胶在溶胀一收缩过程中发生c 椭，a 泄漏的问题， m i y a t a 等 2 芬 首先将e 毓a 分子揍上乙烯蓉基戮，然后在羚毒僻m 鹤薛存意下，通 遵与葵宅单荐霸交联裁爱垒塞凄基聚合反应，形袋其霄蔓穿聚会鐾嚣终渺结 构的水凝皎。连接在聚合物网络上的c o na 侧撼与p o l “心e m a ) 侧链上的黼麴糖基 产生缭合作餍，形成物瑗交联点。两样选，游离酶蘸萄糖篦聚合耪侧链土懿薷骛 糖基黠遴粪耋在聚合黪霹络士蠡疑斑a 德基努跫强薛结合律逶，譬致拳凝黢孛耪理 交联点发生解离，水凝胶对葡萄糖产生识别川句应性溶胀。由于该水凝胶中c o na 连接谯聚合耪醛络上，因此不存在：撼a 瀵漏酶随蒸，匿既其裔雯籍熊黼薄耱谈 鬻哥邀嗡瘟毪。最i 豳融冬擎3 3 鬟警基粪篱黢篱聚蕤醮敝童迭a 黎搂援宥警基嚣 烯酰胺糕的c o na ( c o na - m a ) 在光引发下聚合形成熙有葡萄糖识别响应性的水 凝胶，俸婷扩敞褰验绪襞蓰甥，承溅笈麓多次胃逆逑瓣应蓣萄穗浓度煞交纯释放 筵塾素。 p a r k 等【2 2 】制备了一种能响应黼萄糖浓度变化发生溶胶一擞暾s 0 1 酬) 可逆 裙转变翡新壅求麟胶。德 j 格乙燃彗髋咚瓣醚一雨蕊蓬葡萄瓣共蒙魏水溶液与 c o n a 演合嘉，巡慧莺耱铡基与c o n a 结合褥立霹变裁水凝黢。当麴入浓度至 少为葡萄糖侧熬浓度四储的游离葡鹄糖时，谶水凝胶缴生s o t - 酬相转变畿为溶 胶，辩髓这释转交其有哥逆性，重笺卡多次浚鸯毒瑰经簿薅穗。毽嚣薹毪褥扩 散溲磷巍了箨为模鍪蛋翻矮药耪麴溶蓥酶糍熊岛素遴过蓠莓麟识别晌感性水 凝胶臌的释放彳亍为，含葡萄糖侧基的聚合物和c o na 溉合后放在池子的给体腔 藉受傣赃之闻，模鎏蛋鑫旗蔌受钵麟黼腥翁释敖遴拳强烈越菝赣予游嵩薛 藿蔫麟浓囊。缒冀l 熬繇巍结果表辨赞莓糖谈剿嫡应麴s o l - g e l 搁转变可以用来 构建黼萄糖敏感的胰岛裁智能给翁系统。y o u 等瞵洽成了一种浓水的两嵌段共 东肇天学颁 j 学位论文 聚物p e g - b - p g e a ，其中p e g 为聚乙二醇链段，p g e a 为聚( 2 葡萄糖撼氧乙 基纛爝酸囊骜链毁，宅鬻都爨枣亲零缝。藿警p g e a 穗箴中魏薷饕禧 耩与c o n a 结合感它变为巯水链段，致使结合了c o na 的鼹亲性鹈嵌段共聚姆 p e g - b - p g e a c o na 在水中聚集形成聚合物纳米微球。如果在水介质中加入游 离戆薰蕊糖薅，基于竞争瓣台嚣鬻，与p g e a 镰爱缨合瓣c o n a 发皇瓣蔫，蒙 合物纳米微球解辍形成水涔性聚合携。该聚合物维米微球作为封麓萄糖有谈别 晌应性羽药物输遴载体有鼬野韵瘦有前景。 1 。薹3 蒸予苯骧酸熬蔫莓耱谖裂翳燃凝凌 前嫩介绍的黼类葡萄糖识别晌臌性水凝胶均基于如葡萄糖戡他酶稻c o n a 筹具有生物活性的蠹自质，下面介绍的一类则完全基于入工合成材料。苯硼酸 谬躐基冀棼生貔在拳溶滚孛可与多疑薹纯食耪缝合，将舞会塞点箨袭交黢煮 可用来构建葡萄糖 ：5 甥4 响威性水凝胶。k i t a n o 等【2 纠】邋避n - 乙烯璃 2 一眺咯燧 瀚辩w ) 与3 一( 翁烯酰胺基) 苯硼酸( p b a ) 共聚合成了侧链带苯鳓酸基团的共聚 钨磬薄懋蝴鲻。p o l y ( n v p - c o p b a ) 季q ：t 蘩乙黧委辩嘴影袋菱叁耪，透 此，利用p v a 和葡萄糖与p o l y ( n v p c o - p b a ) 之间形成复合物的竞争作媸，可 被用来建鞫葡萄糖谈剐嫡藏性系统。p o l y ( n v p - c o - p b a ) p v a 复合物的形溅和 勰离哥遴过溪察糙凌蕊变貔寨磅突寿糕凄嚣量瓣粟表鬓，没畜麓楚禧霉在煞情 况下，p o l y ( n v p - c o - p b a ) 糊p v a 之间形成了艇合物，然丽在葡黼糠存在的情 况下，笺台物发生解离。穗赢接将p o l y ( n v p - e o - p b a ) p v a 复合糊用作葡萄糖 识甓噙藏蕊骧岛素释效系统还不麓这戮实溪爨煞，嚣蠹在生理p h = 7 4 奠豢蒋 ”f 该复合物是不稳定的。为此有人【2 8 】糨氨基基豳引入至0 聚合物中或弓l 入到攀藤 酸基霞甜近，弱瓣熏有苯黼黢基团襻氮基基翮的p o l y ( n v p - p b a ) p v a 簸合 8 东华人学硕i ：学能论义 物水凝睃可被雕糕0 备能用于生理p h 环境下的新型葡萄糖识别响应性腻岛素 输送系舻。 努终，嚣弼p b a 褰薄邀蠢与甚萋蕊嫩潮羹变饿逛莓建立餐莺裁谈嬲螭 应性锣能系统。p b a 在荷电态和非衙电态之间存在平衡，非荷电态p b a 和葡 萄糖形战游复合翱因荔予承解焉不稳定，丽稽宅态p b a 帮蘸与篱篱藉澎成稳 定魏复合辫撬霉i - 3 ) 。祷憩拳p b a 与藜萄麟形袋稳定獒复合物蜃，会替致孚 衡向搿电态p b a 增加的方向移动。所以，隧着体系中葡萄糖浓度的增加，荷 电态p b a 的滚庭上舞，觚褥萼 超侧链英畜p b a 基霞的聚合耪程窳孛懿溶簿度 趱大。越该聚合貔形藏戆水凝夔会随着拳介瓞孛饕萄糕浓凄麴潋变；嚣发生溶胀 或收缩，产生葡端糖识别响应性。k a t a o k a 掣2 8 1 用n , n - - - 甲基刚烯酰胺潘珏p b a 合成了释共黎褥，该聚合耪在p h = 7 4 瓣缓渖溶液串夔暴低漆赛溶解溢囊 肇礴对约舞2 7 c 。没奏p b a 基弱熊共聚物不存在l c s t ，袭嬲p b a 麟邋对 聚合物l c s t 的嫩现有鬣婴作用。带p b a 罄团共聚物的l c s t 随着葡萄糖浓 度酶增瓣而连续上齐，这是鸯子簿瞧p b a 基鋈蘸增多等蒙聚合褥蕊寨零犍蕤 塞，谢蒋逛p b a 基壁熬增多又是照手p b a 基塑和蔼赞糖形成笈合物造成的。 o a j 隋电惫衙电态p b a - 黼萄糖 塑1 0 搂彗薹爨耄毯羚苯霞囊绫台麓餐耱憋反建式 9 东肇入学灏l ：擎能论文 基予带p b a 基溺聚合物的溶解性能响成葡萄糖的浓度变化而发生改变， 融酝激簿鳓簇馘舞悉基嚣爝蘸骏懋弱隧麓彝p 嚣矗共聚涮鏊了其有薷鏊糖谈囊嫡 应性的水凝胶。谈承凝胶麓骥显缝喃瘫乡 券裁麓糖浓整酶变纯巍释放胰蒜素。当 缓冲溶液申葡萄糖浓良低予i g l 时，水凝胶不释放胰国索，而当葡萄耱浓度达到 3 9 l 霹，会窭襞鹱显蘸蔟薅寨释蘸撬象。并邋过来霞教变环麓中瀚蓠甍瓣浓度， 成功地实现了从水凝胶中脒冲式释敞熊岛素麴西的。这篓研究结暴表瞬，霹在不 使用豫黼囱质这样生物组分的情况下，通过p 撩a 和葡萄糖形成复合物来构遽葡萄 糖谖剐缡应缝鲶胰鹣素释放系统。繁p 澍t 基爨的聚台耨不寝戆影藏矮有裁鹫糖识 别响应性的水凝胶，两旦麓辫成其肖葡萄糖识剃响痘链敕微凝黢蠛聚合耪空心微 囊，在生物医学领域有更广的应用范围。l a p e y r e - 等p n 慕用沉淀聚合法使n i p a m 辩器渡蔟聚夥畿攀分散搜籍的激凝睃，擞凝羧簌生莲溱纛下薄薷鹭糖毒谈粼蝻裹 性。g e t s t 等【竭首先合成带苯硼酸基豳憋聚电解质，然矮在胶锩粒子模馥存在酶 情况下遄过层层缎装q 砌 a y 嚣划锄s ：蝌曲l y ) 形成祓汽结梅戡啉最后除去模 羲蠹蔽黪威含筠轰靛聚合耪塾蚤擞囊。该徽囊对分散奔瀵中羹蔫萄糖产生谈裁嚷 森性而发生解离，如果作为胰岛素载体，将起剿响应黼餐糖浓度黛缎愿释放胰瑟 索器罄瀚。y o n g j u nz l a n g 搿碣用两步法合成了单分散性的葡萄糖敏感微艨胶， 链 】蓄兔透过叁毒鏊漉淀聚合雳嚣塞墩艇窝嚣避驻尊筠聚裔霉至辫懋蹬度淤矗瘫多豢 凝胶，然蓐在承溶性缩合粼l 。g - ，二攀氮基丙纂) o 。乙攀羰二亚艘懿酸盐酶 律甭下，3 氨基苯硼 ( a p b a ) 与徽凝胶中盼羧基发生缩合反应。他们研究发现 葛l 入硫水涤嗽骥撼降低t p ( n i p a m - p b a ) 擞凝黢黧稳转变滋澄心嘲。在窒温 下，处予塌缩状态的微凝腔在葡萄糖襻在的状态下发生溶胀，这楚由于带魉熊苯 硼酸基溺与葡萄耱结合导致豫多韵电中性苯硼酸基霞转窿为带镦状态。他们还发 1 0 东+ 静入学顺l ：学位论义 现葡麴糖的存在不仅提高了微凝胶的、咿丌 ，述导致了黼次相转变。在研究微凝 胶酶葡萄糖敏惑链后，辍琥葡萄祷被感性辩贪质渤瓣、离予强度、p b a 含量膏 关，最臻显羹敏感缝蓑釜在幽鹣较毵熬离子强寰时，囊这个离子强度羚恰是 人体的生理离予强度。t o d dh o a r e 簿首先用甲基丙烯酸( m a a ) 、丙烯嗽a a ) 、 乙烯蒸乙酸( 1 w 演 、反了烯二酸蕾鼬与n 零a 磁采爝巍液聚合法豢备徽凝蔽，然震 瘸蟹瓢在疆芯黝缝合 馨鞠下攘拔攒微凝黢熬羧基匕通过舔寒，毽稻发爨改蛙 后的聚n i p a m 微凝胶对琊境中的葡萄糖浓腱具有可逆的溶胀响应；而鼠当微凝 胶酶爱虚基函慕蒸凌帮翡分布在擞溅胶表蔼黠，a p b a 游揍技菠就会撬离；p b a 在徽凝陵孛麴古爨控裁凑麓篙耱导数港簇麴缝献小；霹驳邋避诱垫聚凇a 醚 微凝胶糊或p b a 的含量涞实现微凝胶温度和葡萄糖浓度的敏感范围，线性葡萄 糖滚魔静惑纂有壤据簏柬设诗。 1 3 蛋斑凄溪燕赡蠹睦拳藤羧 1 。美差酶识藜穗照鼗瘩凝藤 列生物降解聚合物在生物医学摸域里醛i l 子它们柱组织工程期药物输送系 统等方筒的潜裢应用而交褥越来越重要。由于一些可生物降解聚合物能被某些 特定瓣酶洚罄，所麓露露生耪藩簿聚合蕤裁裁备蘸谈烈貔痊褴浓凝茨。些蓦 可以修斑重要的诊断信母阉来监控巢些生理燮化，特定器官中逖些特定的酶已 成为赫物定点输送的有尉信号。所以，酶谈潮响应健水凝胶有整用于酶传感器 帮酶谈鬟蘸蠹蕤蕊耪赣送蒸统。 主要存在予结肠中的微生物酶，可作为结肠定点药物输送的信号。 h o v g a a r d 等登霹槭据结肠申的葡聚糖酶能降解葡聚糖晌现象，慕糟= 异氰黻酯为 东 每a 学颀i j 学骰论文 交联剂制备了能用于结肠靶向药物输送的葡聚糖水凝胶。体外实验结粜观察 舞，在黼聚耱藜寨存在熬辩嚣下，蓊凌廷是遵避篱荸鹣扩教过程扶蔫聚穗承凝 胶中释放燃来。褥在葡聚糖酶存在的情况下，藕物主要通过饕聚糖的降麟寒释 放。因此，可以认为葡聚糖水凝胶对葡聚糖酶具有 ； 别响应性，有望用于缩肠 定点蓦渤稳送熬蛰憨系笺。蕊羹l 还鞭酶是筵翳申豢生耨蘧群产生的番簿，也 可用于继肠定点麴物输送。为了构建缝肠定点蕊物输送系统，k o p e c e k 掣3 使用了髓被偶氮避原酶降解的含偶氮键的芳褥族化合物作为水凝胶的交联剂， 警纛蕊零凝黢其番藕羹运爨潦谖鬻蟪瘫鳇。德 孽麓酸链筵聚蕈薅饔芳香获褥蒸 交联剂制餐水凝皎，水凝腔既有p h 议别晌成性又有瞒氮还原酶鼋 = c 别响威性。 这种水凝胶在低龄重环境中的溶胀比很小，科糯免蛋内质药物在胃中被蛋肉酶 努癣薄。穰当拳凝羧遘a 繁碱赣夔黠遵孛霹，塞二笋蓑黧纂露翡囊予筵会发生港 胀，同肘络肠中的偶氮还脒酶能接避溶胀了灼水凝胶中的交联点，使其降然势 释放蛋白质药物，这是把酶谈剐晌趱性和p h 识别晌成性结合越来实现药物定 点输送鹣蒸鍪剿予。 医学领域半犍往要求刺激响应性水凝胶能同时感知