（应用化学专业论文）前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的合成.pdf

摘要 比卡鲁胺，化学名称为( 士) - n 一 4 - 氰基一3 - ( 三氟甲基) 苯基 一3 ( 4 氟苯硫酰基) 一2 一 甲基2 一羟基丙酰胺，是一种前列腺癌治疗药物。 文献 1 4 报道的比卡鲁胺合成工艺是以2 甲基丙烯酸甲酯为原料、经过环氧 化、亲核取代、酯基水解、n 酰化、氧化得到最终产物，各步反应的收率为5 3 、6 1 9 、4 1 、8 3 2 ，总收率为1 1 - 2 。 本文采用一种新的合成路线：以2 一甲基丙烯酸甲酯为原料，经过环氧化、 n 一酰化、亲核取代、氧化四步合成比卡鲁胺，各步反应的收率为7 5 2 、7 2 8 、 7 4 7 、8 4 3 ，总收率为3 4 5 。 环氧化反应，采用5 0 的双氧水和乙酸酐生成的过氧乙酸为氧化剂，避免 使用昂贵的间氯过氧化苯甲酸。n 酰化反应，直接用酯作为酰化试剂与胺反应， 代替了有强烈刺激性的酰氯，避免了酯的水解、氯化反应，既减少了反应步骤， 又有利于清洁生产；采用反应蒸馏的工艺不断蒸出生成的甲醇，使平衡向右移动， 提高了原料的转化率。硫醚转化成砜的氧化反应采用过碳酸酰胺为氧化剂，代替 使用三氟过氧乙酸或间氯过氧化苯甲酸，降低了成本，减少了污染，反应的选择 性和收率都比较高，产品无需使用柱层析分离。 对中间体3 一三氟甲基4 一氰基苯胺的合成工艺进行了改进：硝化反应后处理 将反应液倒入碎冰中使产品结晶，避免使用易燃的乙醚萃取，提高了操作安全性。 氰基取代反应产物改用5 0 的乙醇重结晶，简化了分离操作，利于实现工业化。 硝化、还原、取代三步反应的总收率为4 0 8 。 各步产品的结构都经过检测确认。新路线在生产工艺、反应条件等方面的改 进，明显降低了生产成本，简化了操作过程，减少了环境污染，更易实现工业化 生产。 关键词：比卡鲁胺，2 甲基丙烯酸甲酯， 3 - 三氟甲基4 一氰基苯胺，对氟苯硫酚 过碳酸酰胺，反应蒸馏，n 一酰化，环氧化。 a b s t r a c t b i c a l u t a m i d e ， ( 士) 一n _ 4 一c y a n o 一3 一( t r i f l u o r o m e t h y l ) p h e n y l 一3 一 ( 4 - f l u o r o p h e n y l ) s u l f o n y l 一2 - h y d r o x y l 一2 一m e t h y l p r o p a n a m i d e ，i sa ne f f e c t i v ed r u g i nt r e a t m e n to f p r o s t a t ec a n c e r i ti sr e p o r t e di nl i t e r a t u r e 【1 4 】t h a tb i c a l u t a m i d ei ss y n t h e s i s e df r o mm e t h y l m e t h a c r y l a t ev i ae p o x i d a t i o n ，n u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o n ，e s t e r o l y s i s ，n a c y l a t i o na n d o x i d a t i o n t h ey i e l do fe a c hp r o c e s sr e s p e c t i v e l yi s5 3 ，6 1 9 ，4 l a n d8 3 2 ， t h eo v e r a l ly i e l di s11 2 an o v e ls y n t h e s i sr o u t ew a sd e v e l o p e di nt h i sp a p e r b i c a l u a t m i d ei sp r e p a r e db y e p o x i d a t i o no fm e t h y lm e t h a c r y l a t e ，n a c y l a t i o n ，n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o na n d o x i d a t i o n t h ey i e l do fe a c hp r o c e s sr e s p e c t i v e l yi s7 5 2 ，7 2 8 ，7 4 7 a n d8 4 3 ， t h eo v e r a l ly i e l di s3 4 5 i nt h er e a c t i o no fe p o x i d a t i o n ，u s i n gp e r a c e t i ca c i dg e n e r a t e df r o m5 0 a q u e o u s h y d r o g e np e r o x i d e s o l u t i o na n da c e t i c a n h y d r i d e a s o x i d a n ti ns t e a do f m - c h l o r o p e r o x y b e n z o i ca c i dg r e a t l yr e d u c e st h ec o s t n a c y l a t i o nt a k e sp l a c ef r o m e s t e ra sa c y l a t i n ga g e n ta n da m i n e ，w h i c ha v o i d st h er e a c t i o no fe s t e r o l y s i sa n d c h l o r i n a t i o n c o m p a r e dt ot h ef o r m e rm e t h o du s i n gi r r i t a n ta c y lc h l o r i d ea sa c y l a t i n g a g e n t ，t h i sn e wp r o c e s ss h o r t e n st h er e a c t i o ns t e p sa n da v o i d sp o l l u t i o n r e m o v i n g m e t h a n o lt h r o u g hr e a c t i n gd i s t i l l a t i o nm a k e st h ee q u i l i b r i u ms h i f tr i g h ta n di n c r e a s e t h e c o n v e r s i o n u s i n g a m m o n i u m p e r c a r b o n a t e a so x i d a n ti n s t e a do f m c h l o r o p e r o x y b e n z o i ca c i dw h i c hi se x p e n s i v ea n dc o n t a m i n a f i v ei m p r o v e st h e s e l e c t i v i t ya n dy i e l do f o x i d a t i o no f t h i o e t h e r t h ep r o c e s so fs y n t h e s i z i n gi n t e r m e d i a t eo f3 - t r i f l u o r o m e t h y l - 4 - - c y a n o a n i l i n eh a s a l s ob e e ns t u d i e d p o u r i n gr e a c t i o ns o l u t i o no fn i t r a t i o ni n t oi c ew a t e rs i m p l ym a k e s t h ep r o d u c tc r y s t a l l i z ea n da v o i d se x t r a c t i o nu s i n gd i e t h y le t h e rw h i c hi si n f l a m m a b l e a n du n s a f e r e c r y s t a l l i z a t i o nf o rs u b s t i t u t i o nc h o o s i n g5 0 e t h a n o lc a l la v o i d c o l u m nc h r o m a t o g r a p h t h eo v e r a l ly i e l do fn i t r a t i o n , r e d u c t i o na n ds u b s t i t u t i o ni s 4 0 8 t h es t r u c t u r eo f e a c hp r o d u c th a sb e e nc o n f i r m e db ya n a l y z i n g t h u sw es u c c e e d i ng e t t i n gan e wi n d u s t r i a lr o u t eo fb i c a l u t a m i d ec h a r a c t e r i z e db yl o wc o s t ，c h e a pm a d e a s i l yg a i n e dm a t e r i a l s ，c o n v e n i e n to p e r n ep r o c e s sa n d l i t t l ep o l l u t i o n k e y w o r d s ：b i c a l u t a m i d e ，m e t h y lm e t h a c r y l a t e ，3 - t r i f l u o r o m e t h y l _ 4 。c y a n o a n i l i n e 4 - f l u o r o p h e n t h i o l ，u r e ap e r o x i d e ，r e a c t i n gd i s t i l l a t i o n ，n a c y l a t i o n ，e p o x i d a t i o n 浙江人学硕j ：学位论文前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的合成 第一章前言 比卡鲁胺( b i c a l u t a r n i d e ) ，化学名称为n 一 4 一氰基一3 一( 三氟甲基) 苯基 - 3 - ( 4 一 氟苯硫酰基1 2 一甲基一2 一羟基丙酰胺，是一种非甾体类抗雄激素药，可用于前列腺 癌的治疗。比卡鲁胺由英国a s t r a z e n e c a 公司开发研制，1 9 9 5 年首先在英国上市。 由于它药效强，给药方便，而且副作用少，因而受到人们的广泛关注。 文献报道的合成比卡鲁胺的方法有很多种，但都或多或少存在着一些缺陷， 如成本高，转化率和选择性较低，存在安全隐患和环境友好问题，不利于实现工 业化等。本课题研究了一种较新颖的、经济可行的比卡鲁胺合成路线，在成本、 清洁性、工业化等方面照以往方法都有所改进。本文采用的合成路线如图1 l 所 不o c f 3 一占一 一l兰一：当哪一铲h3h3cooc(ch3co)20吣式h 2 h 3 一对 ：n r oc 铲h 3 鲁：n 。 ：n 。叩, o ho a 。d 丽h 2 0 2 c o 叫( n h 驯2 ) 2 , 图1 - 1 比卡鲁胺的合成路线 以2 一甲基丙烯酸甲酯为原料，经过氧乙酸环氧化得2 - 甲基环氧丙酸甲酯， 然后与3 三氟甲基4 一氰基苯胺发生n 一酰化反应生成n 4 一氰基- 3 一( 三氟 = i 基) 苯 基1 2 甲基2 ，3 一环氧丙酰胺，后者再与对氟苯硫酚在钠氢作用下发生亲核取代反 应生成n - 【4 一氰基一3 一( 三氟甲基) 苯基】一3 一 ( 4 一氟苯基) 硫 _ 2 一羟基- 2 甲基丙酰胺，此 硫醚再经过碳酸酰胺氧化得到最终产物比号鲁胺。中间体3 一三氟甲基- 4 一氰基苯 胺的合成是以2 一三氟甲基溴苯为原料，经过硝化、还原、氰基取代三步反应得到 的。 这种方法与以前的方法相比，具有以下几方面改进和创新： 吓 州节 卧a y 峨 。峄吼 浙江大学硕士学位论文 前列腺痛治疗药物比卡鲁胺的合成 ( 1 ) 设计了不同于文献的合成： ：艺，反应步骤较少，原料甲基丙烯酸甲酯简 单易得，成本较低。 ( 2 ) 环氧化反应采用5 0 的双氧水和乙酸酐生成的过氧乙酸为氧化剂，代替 了使用昂贵的问氯过氧化苯甲酸，用磷钨酸作为催化剂，加快了反应速度，反应 的转化率和选择性都比较高。 ( 3 ) n 一酰化反应直接以酯作为酰化试剂与胺反应，代替使用有毒有污染的氯 化亚砜和具有强烈刺激性和催泪作用的酰氯，减少了反应步骤，避免了酯的水解 和氯化，大大简化了操作，提高了生产过程的清洁性。采用反应蒸馏的工艺不断 蒸出生成的甲醇，使平衡向右移动，提高了转化率。 ( 4 ) 硫醚氧化成砜的反应采用过碳酸酰胺作为氧化剂，条件温和，并有效抑 制了副反应，产品无需使用柱层析分离提纯。这种氧化工艺经济清洁，代替了使 用间氯过氧化苯甲酸。 ( 5 ) 对中间体3 一三氟甲基4 氰基苯胺的合成工艺进一2 t 改进：硝化反应后处 理采用将反应液倒入碎冰中使产品结晶的方法，避免使用易燃的乙醚萃耿，提高 了操作安全性。氰基取代反应产物改用5 0 的乙醇重结晶，无需使用柱层析分 离提纯，利于实现工业化。 ( 6 ) 反应的重现性好，产品质量稳定，环氧化、n 一酰化、亲核取代，氧化四 步反应的总收率为3 4 5 。在已报道的合成方法中是比较高的。 以下简要介绍一下各步反应及最佳条件： 第一步，2 ，甲基环氧丙酸甲酯的合成： 早h 3 ( c h 3 c o 沁0 ，h 2 0 2 丫h 3 h 3 c o o c c i = c h 2对苯- 酚，磷钨磊h 3 c o o c - - c _ | c h 2 i o _ _ _ _ - _ _ _ - _ _ _ _ _ - _ _ - - - - _ _ _ 。 o 以5 0 的双氧水和乙酸酐生成的过氧乙酸为氧化剂，磷钨酸为催化剂，对 苯二酚为阻聚剂，将2 一甲基丙烯酸甲酯环氧化为产物2 一甲基环氧丙酸甲酯。实 验讨论了催化剂用量和反应温度对反应的影响，确定了最佳反应条件为：催化剂 磷钨酸用量为原料2 甲基丙烯酸甲酯的5 ( 质量比) ，反应温度为5 0 。c ， 2 - 甲基丙烯酸甲酯、5 0 双氧水、乙酸酐用量的摩尔比为1 ：5 ：7 5 ，反应6 h ，产 物2 一甲基环氧丙酸甲酯经精馏提纯后收率达7 5 2 ，纯度大于9 6 。 篇二步，n 【4 氰基3 ( 三氟甲基) 苯基卜2 ，3 一环氧- 2 - 甲基丙酰胺的合成： 浙江大学硕上学位论文 前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的含成 尹呲岫一址馨虹n c 以甲苯为溶剂，2 一甲基环氧丙酸甲酯和3 三氟甲基一4 一氰基苯胺在7 0 。c 下反 应6 h ，得到目的产物n 一 4 氰基3 一( 三氟甲基) 苯基 - 2 ，3 一环氧- 2 一甲基丙酰胺，酰化 剂和原料苯胺用量的摩尔比为1 2 ：1 较合适，既能使原料转化完全，又有利于 产物的重结晶，收率达7 2 8 。 第三步，n 【4 氰基3 ( 三氟甲基) 苯基卜3 一【( 4 一氟苯基) 硫卜2 一羟基- 2 一甲基丙酰胺 的合成： n 一 4 氰基一3 一( 三氟甲基) 苯基卜2 ，3 - 环氧一2 一甲基丙酰胺在n a h 存在下与对氟苯 硫酚发生亲核耿代反应生成n - 【4 一氰基一3 一( 三氟甲基) 苯基 一3 - 【( 4 一氟苯基) 硫 一2 - 羟 基2 甲基丙酰胺。实验讨论了物料配比、反应温度、溶剂含水量对反应的影响。 确定了最佳的反应条件为：原料环氧化合物、对氟苯硫酚、钠氢用量的摩尔比为 1 ：1 3 ：1 4 3 ，先在室温下反应2 h ，再加热到4 0 反应4 h ，得到了目的产品， 收率为7 4 7 。溶剂四氢呋喃经过除水处理后反应效果更好，回收的溶剂经干燥 后可重复使用。 第四步，比卡鲁胺的合成： l d 5 3 以乙醇和甲酸为溶剂，y - j 4 一氰基一3 一( 三氟甲基) 苯基】- 3 - ( 4 - 氟苯基) 硫 - 2 一羟基 2 甲基丙酰胺经过碳酸酰胺氧化，得到目的产品比卡鲁胺。实验确定了最佳反 应条件为：氧化剂用量为原料硫醚的3 倍，室温反应2 4 h ，得到最终产品比卡鲁 胺，收率达8 4 3 ，纯度为9 8 5 。 中间体3 三氟甲基4 氰基苯胺的合成： 删 洲 也 o o i 卜h 卜 p。 一 巳 d 。峄吼 n 1 0 警口 一： 挎 。峄 n 叩 器 斗 0 。峄 n 瞄 浙江人学硕j 学位论文前别腺痛治疗药物比卡鲁胺的合成 c f 3 n h 2n h 2 c f 3 2 三氟甲基溴苯经过混酸硝化得到3 一三氟甲基4 一溴硝基苯、氯化亚锡还原得 到3 三氟甲基一4 一溴苯胺、再经氰基取代得到3 一三氟甲基一4 氰基苯胺。三步反应 的总收率为4 0 _ 8 。 本文实现了反应过程，对各步产品的结构进行了检测确认，研究了影响各步 反应的关键因素，为生产过程提供了重要的基础数据。 一 人丫 卧匆 浙江大学倾十学位论文 前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的合成 2 1 课题背景 第二章课题背景及文献综述 2 1 1 课题的研究意义 前列腺癌( p r o s t a t ec t 1 t ；e r ) 是男性生殖系常见的恶性肿瘤，在老年男性中是 较常见的癌症之一。- 日i i y u 腺癌主要发生在6 0 岁以后，平均发病年龄为6 9 2 岁， 7 0 9 0 岁为发病高峰期。 目前，全球范围内前列腺癌的发病率不断增高，居全球男性癌症发病率的第 三位，死亡率居第六位。前列腺癌的发病率有明显的地区差异。在北欧各国前 列腺癌的发病率占男性肿瘤的第一位；美国发病率占第一位，死亡率占第二位， 仅次于肺癌；西欧、南美的发病率低些，东欧和亚洲发病率最低。且不同种族的 发病率相差很大，黑人发病率及死亡率最高，白人次之，黄种人最低。 我国属于前列腺癌低发国家，人群发病率和死亡率比欧美国家低2 0 3 0 倍。 然而随着人均寿命的延长、饮食结构的改变和诊断技术的提高，其发病率在逐年 上升。发病年龄也趋向年轻化，已成为威胁我国老年男性健康与生命的主要疾病 【；2 l c 据统计，我国前列腺癌发病率已由2 0 世纪5 0 年代的o 2 1 0 万人口升至9 0 年代的1 2 3 4 1 0 万人口，现已排在泌尿系统肿瘤的第三位1 3 j 。发病率的上升已 经引起我国医学界的广泛重视。 前列腺癌的治疗方法主要有四种：手术治疗、内分泌治疗、放射治疗和化学 疗法。目前仅有手术治疗和放射治疗有希望治愈前列腺癌，但仅有少数病人适合 这两种疗法。由于多数病人( 6 7 - - 8 0 ) 初诊时已属晚期，对于中晚期前列腺癌病 人，内分泌治疗是i 瞄床上最重要的治疗方法。 前列腺癌具有典型的激素依赖性，在临床上内分泌治疗可以使前列腺癌病变 症状得到明显缓解。内分泌治疗药物主要有四类 4 1 ： f 1 1 雌激素类药物雌激素类药物是晚期前列腺癌雄激素抑制治疗的主要 方法。它通过下f 己脑垂体一性腺轴的负反馈调节抑制垂体分泌黄体 三成素( l h ) ， 减少睾丸产生睾丸酮( t ) ，而达到治疗目的。这类药物最常见的为己烯雌酚 ( d e s ) 。服用这类药物常伴有恶心、呕吐、水肿、勃起功能障碍等不良反应。 浙江大学硕士学位论文前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的台成 在心血管病高发的老年病人中，可引起心血管并发症，严重者可导致死亡 5 1 。随 着促黄体生成素释放激素类似物( l h r h a ) 等更安全药物的出现，己烯雌酚的应 用范围逐渐缩小。 ( 2 ) 抗雄激素类药物抗雄激素类药物在胞质内通过与双氢睾酮受体结合， 抑制双氢睾酮进入细胞核，从而阻断雄激素对前列腺细胞的作用，达到治疗目的。 这类药物有类固醇类和非类固醇类两种。前者有醋酸甲羟孕酮 ( m e d r o x y p r o g e s t e r o n ea c e t a t e ，f a r l u t a l ) 、醋酸甲地孕酮( m e g e s t r o la c e t a t e ， m e g a c e ) ，后者有氟硝丁酰胺( f l u v a m i d e ，f u g e r e l ) 、比卡鲁胺( b i c a l u t a m i d e ， c a s o d e x ) 等。与雌激素治疗相比，抗雄激素类药物使用更加方便、安全、副作 用小，并且避免了睾丸切除术后病人的心理变态和雌激素治疗引起的副作用，提 高了病人的生活质量，从而被广泛应用。 ( 3 ) 促性腺释放激素类似物( l h r h - a ) 黄体生成素释放激素( l h r h ) 类 似物的蛋白质结构同l h r h 相似，并同位于垂体性腺细胞质膜上的l h r h 受体 高度亲合，摄入此类药物后l h r h 受体失去敏感性，因此性激素的合成和分泌 减少，对前列腺癌细胞有直接抑制作用。这类药物有醋酸亮丙瑞林( l e u p r o r e l i n a c e t a t e ，e n a n t o n e ) 、醋酸戈舍瑞林( g o s e r e l i n ，z o l a d e x ) 、随普瑞林( t r i p t o m l i n ， d e c a p e p t y l ) 。此类药物使用方便安全、副作用少，主要不良反应是有勃起功能障 碍和潮热。 ( 4 ) 抗肾上腺药物睾丸切除后，肾上腺还产生一定量的雄激素，这些雄激 素的存在影响手术治疗前列腺癌的效果。抗肾上腺药物能够影响肾上腺类固醇的 合成，抑制前列腺癌细胞的扩散，它适用于治疗睾丸切除及雌激素治疗无效或复 发的病人，与雌激素合用可以提高疗效。这类药物有氨基导眠能( a g ) 、苏拉明 ( s u r a m i n ) 。常见的不良反应是奢睡、恶心、低血压，有些还伴有毒性，可引起 末梢复发性神经病变。 临床上内分泌治疗常需配合使用多类药物，比卡鲁胺即是一种最重要的抗 雄激素类药物。 2 1 2 比卡鲁胺的药理和应用 比卡鲁胺( b i c a l u t a m i d e ) 是一种人工合成的非甾体类抗雄激素药物。临床l 浙江大学颅+ 学位论文 前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的合成 它主要与促性腺释放激素类似物( l h r h a ) 合用或配合外科阉割手术应用于晚 期前列腺癌的治疗。比卡鲁胺由英国阿司利康( a s t r a z e n e c a ) 公司丌发研制，于 1 9 9 1 年进行i 期临床实验，1 9 9 5 年完成了治疗前列腺癌的临床研究，并率先在 英国获准上市使用。1 9 9 9 年获得美国食品及药物管理局( f d a ) 批准，在美国获 准上市使用。到目前为止比卡鲁胺已在近7 0 多个国家及地区上市使用。我国在 1 9 9 9 年获准进口使用，其商品名为康士得( c a s o d e x ) 。 比卡鲁胺是一种新型的非甾体类雄激素受体阻断剂，没有其他内分泌活性。 它的作用机制是：在前列腺细胞水平上竞争地与雄激素受体结合形成复合物，阻 断双氢睾酮( d h t ) 与细胞核内受体的结合，使d h t 不能发挥作用，从而起到抑 制依赖雄激素的前列腺癌细胞生长的目的。它还可抑制睾酮转变为d h t ，而d h t 是辜酮在细胞内的活性形式，而使雄激素对前列腺的生长刺激作用在相当大的程 度上受到抑制，导致前列腺癌的萎缩，达到抗肿瘤的作用。 比卡鲁胺与传统的抗雄激素类药物相比，具有很多优点。与氟他胺的活性代 谢物羟基氟他胺相比，比卡鲁胺与前列腺雄激素受体的亲和性高4 倍，与垂 体雄激素受体的亲和性高1 0 倍，它对雄激素受体的较高亲和性，是其抗肿瘤活 性比氟他胺强的原因。比卡鲁胺的半衰期较长，因此每天只需给药一次，而氟他 胺每天需服用三次。其结构和成分与氟他胺不同，某些被氟他胺刺激而突变的雄 激素受体可被比卡鲁胺所抑制，而对氟他胺有抵抗的病人改用比卡鲁胺仍然有 效。比卡鲁胺作用特异性强，给药方便，耐受性好，且副作用少，偶有面色潮红、 乏力等不良反应。 比卡鲁胺自从1 9 9 5 年上市使用以来，己成为a s t r a z e n e c a 公司五大经济支柱产 品之一，作为前列腺癌的一线治疗用药，目前该药在国外市场的销售处在个上 升期，1 9 9 9 年的销售额已达到3 4 亿美元，2 0 0 0 年全球销售量4 3 3 亿美元，2 0 0 3 年已达到8 5 4 亿美元，2 0 0 4 年更一举突破1 0 亿，挤身“重磅炸弹”药物之列，预 计今后将会有更大的增长。特别是在瑞典、美国、英国、日本等国销售形势更好 1 6 - 8 。目前比母鲁胺在中国已进口使用，其销售价格为：1 6 8 0 元2 8 片，即6 0 元 片，价格昂贵，在国内各大医院均有销售。 综上所述，比卡鲁胺是一种疗效确实，不良反应小，安全有效的抗雄激素治 疗药物，特别是近来有报道比卡鲁胺还可用于早期前列腺癌的治疗，使得该药在 9 浙江人学硕j 学位论文 前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的合成 前列腺癌的治疗方面具有很好的发展前景。 2 1 3 比卡鲁胺的结构和性质 比卡鲁胺( b i c a l u t a m i d e ) ，化学名称为( ) _ n 一 4 一氰基一3 - ( 三氟甲基) 苯基 - 3 一( 4 一 氟苯硫酰基) - 2 - 甲基- 2 一羟基丙酰胺( ( 士) _ n 一 4 - c y a n o 一3 一( t r i f l u o r o m e t h y l ) p h e n y l 一3 - ( 4 一f l u o r o p h e n y l ) s u l f o n y l - 2 - h y d r o x y l 一2 - m e t h y l p r o p a n a m i d e ) 。其结构式为： 二n n 姒l d 6 比卡鲁胺分子中丙酰胺结构的b 碳原子是手性碳原子，因此比卡鲁胺是具有 光学活性的化合物。比卡鲁胺在商品c a s o d e x 中是外消旋体，其抗雄激素作用仅 仅出现在f r ) 一结构对映异构体上。比卡鲁胺的主要物性见表2 - 1 表2 - 1 比p 鲁胺的主要物性 分子式c 1 8 h 1 4 v 4 n 2 0 4 s 分子量4 3 0 3 7 状态白色细粉末 熔点1 9 1 1 9 3 溶解性在3 7 。c 几乎不溶于水、酸和碱 c a s9 0 3 5 7 0 6 5 2 2 文献综述 比卡鲁胺的分子结构可以分为a 、b 、c 三部分，根据各部分的不同组合可 以形成不同的合成路线。 ：n 。m p a c h 3 o l b c 浙江人学硕l 学位论文 前洲癌治疗药物比卡鲁胺酌台成 i j 列腺癌的治疗方面具有很好的发展i i l f 景。 2 1 3 比卡鲁胺的结构和性质 比卡鲁胺( b i c a l u t a l n i d e ) ，化学名称为( ) _ n 一 4 一氰基3 ( 三氟甲基) 苯基卜3 一( 4 一 氟米硫酰基) 一2 - 甲基- 2 - 羟基丙酰胺( ( 士) _ n 4 - c y a n o 一3 - ( t r i f l u o r o - m e t h y l ) p h e n y l 】 一3 一 ( 4 一f l u o r o p h e n y l ) s u l f o n y l - 2 一h y d r o x y l 一2 一m e t h y l p r o p a n a m i d e ) 。其结构式为： f 比卡鲁胺分子中丙酰胺结构的1 3 碳原子是手性碳原子，因此比卡鲁胺足具有 光学活性的化台物。比卡鲁胺在商品c a s o d e x 中是外消旋体，其抗雄激素作用仅 仅出现在f r ) - 结构对映异丰勾体上。 表2 - 1 比卡鲁胺的土要物性见表2 1 比 鲁胺的主要物性 分子式c i8 h 1 4 f d n 2 0 s 分子量4 3 0 3 7 状态白色细粉末 熔点 1 9 11 9 3 溶解性存3 7 。c 几乎小溶十水、睦和碱 c a s9 0 3 5 70 65 2 2 文献综述 比卡鲁胺的分子结构可以分为a 、b 、c 三部分，根据各部分的不例组合可 以形成不同的合成路线。 以形成不同的合成路线。 abc f 9 。峄吼 n 叩 浙江人学硕j 学位论文 前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的合成 前列腺癌的治疗方面具有很好的发展前景。 2 1 3 比卡鲁胺的结构和性质 比卡鲁胺( b i c a l u t a m i d e ) ，化学名称为( ) _ n 一 4 一氰基一3 - ( 三氟甲基) 苯基 - 3 一( 4 一 氟苯硫酰基) - 2 - 甲基- 2 一羟基丙酰胺( ( 士) _ n 一 4 - c y a n o 一3 一( t r i f l u o r o m e t h y l ) p h e n y l 一3 - ( 4 一f l u o r o p h e n y l ) s u l f o n y l - 2 - h y d r o x y l 一2 - m e t h y l p r o p a n a m i d e ) 。其结构式为： 二n n 姒l d 6 比卡鲁胺分子中丙酰胺结构的b 碳原子是手性碳原子，因此比卡鲁胺是具有 光学活性的化合物。比卡鲁胺在商品c a s o d e x 中是外消旋体，其抗雄激素作用仅 仅出现在f r ) 一结构对映异构体上。比卡鲁胺的主要物性见表2 - 1 表2 - 1 比p 鲁胺的主要物性 分子式c 1 8 h 1 4 v 4 n 2 0 4 s 分子量4 3 0 3 7 状态白色细粉末 熔点1 9 1 1 9 3 溶解性在3 7 。c 几乎不溶于水、酸和碱 c a s9 0 3 5 7 0 6 5 2 2 文献综述 比卡鲁胺的分子结构可以分为a 、b 、c 三部分，根据各部分的不同组合可 以形成不同的合成路线。 ：n 。m p a c h 3 o l b c 浙江人学硕二e 学位论文 前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的合成 目前文献报道的合成比卡鲁胺的方法有很多，根据起始原料的不同主要有六 种合成路线： 2 2 1 以丙酮为原料 火土邺。c 飞7 h s - f 邺犷。d 辛 邺誊。d 5 一h 螺。d 一 c i 眼。d 一n c - 4 p - n h 2 f 鱼c i 竺二n 。娘 丙酮经溴化、与4 氟苯硫酚缩和、氰化钾羰基加成、水解成a 一羟基酸、再 与3 - 三氟甲基一4 一氰基苯胺进行酰胺化反应、最后经氧化得到l p , 卡鲁胺。溴化使 用毒性较大的溴，而且腐蚀性强，溴化产物溴丙酮易挥发，且具有极强的催泪作 用，刺激性大，操作不便；在酸性条件下氰化反应产生的剧毒气体氰化氢，危害 人体健康；氰基水解需在高温酸性条件下进行，对设备的耐腐蚀性有较高的要求。 因此这种方法不利于工业化生产。 2 2 2 以2 甲基丙烯酸甲酯为原料 1 9 8 7 年，t u c k e rh 等人报道了以2 一甲基丙酸甲酯为原料合成比卡鲁胺的方 法 1 2 - 14 1 ，路线如下： d 。峄呲 n 叩 浙江大学倾士学位论文 前列腺痛治疗药物比卡鲁胺的合成 “3 当一盱h 3 7 h s - f h 3 c o o c - - e = c h 2 h 3 c o o ch 2o q 卡：= = k o h h s o c h c h 3 c o n m 8 2 。d 一h 2 0 2 o 。d f n c 心n h 2 f 3 c 2 一甲基丙酸甲酯经环氧化、与4 一氟苯硫酚加成、水解成a 一羟基酸、再与3 一 三氟甲基4 一氰基苯胺发生n 一酰化、氧化而合成比卡鲁胺。这秘方法起始原料简 单易得，避免使用剧毒化学品氰化钾，且原料成本和单耗较低。但文献报道收率 不高，尤其是酯的水解一步，反应中两次使用9 0 的双氧水进行氧化，9 0 的双氧 水没有商品销售，自己制备有一定的危险，在操作上具有一定的难度。 2 2 3 以2 一甲基丙稀酸或2 甲基丙稀酰氯为原料 这种方法也是由t u c k e rh 等人于1 9 8 8 年报道的【9 】i 川，其路线如下： 啪“c h 3 ：一点：金。一 2 一甲基丙稀酸经氯化亚砜氯化、与3 一三氟甲基一4 一氰基苯胺缩和、碳碳双键 氧化成环氧化合物，再与对氟苯硫酚加成、氧化而得比卡鲁胺。整个过程没有低 温、高温和高压反应，但也存在些缺陷。氯化使用了有毒有污染的试剂氯化亚 砜，生成的甲基丙稀酰氯需要精馏提纯，酰氯具有极强刺激性和催泪作用，给分 离操作带来了很大的不便。环氧化一步，原料和间氯过氧化苯甲酸在1 ，l ，卜三氯 乙烷中回流( 1 2 0 。c ) 反应，在此条件下，间氯过氧化苯甲酸易发生爆炸。环氧 峄呲 cd 。峄毗 d 蝴p 叩 。峄咄 n d 。峄吼 n 叩 譬 p 可 一 。r 9 oyio。峄眺 玖 叩 浙江大学硕士学位论文前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的台成 化和氧化反应都使用间氯过氧化苯甲酸作为氧化剂，它不仅价格昂贵，而且产生 的废酸难处理，会造成环境污染。最终产物需要用柱层析分离，不易扩大化生产。 2 0 0 3 年，l a m b e r t u st 等人报道了一种以2 一甲基丙稀酰氯为原料合成比卡鲁胺 且6 c ：h 3 c 一：而3 0 h 2 0 2 , f 丫、口 f 3 c 人办日一一可 2 甲基丙稀酰氯与3 一三氟甲基一4 氰基苯胺缩和、双氧水氧化成环氧化合物， 再与对氟苯亚磺酸钠加成得到比卡鲁胺。这种方法步骤较少，避免使用有毒有臭 味的对氟苯硫酚，而改用毒性较小的对氟苯亚磺酸钠，避免了将硫醚氧化成砜的 反应。用双氧水作环氧化试剂，降低了成本，但会发生副反应。最后一步加成反 应的工艺尚不成熟，收率不高( 小于5 0 ) ，反应条件还需进一步探索。 2 2 4 以3 溴2 甲基2 一羟基丙酸为原料 t u c k e rh 等人于1 9 8 8 年还报道了以3 一溴一2 一甲基一2 一羟基丙酸为起始原料合 成比卡鲁胺的方法 1 2 】，路线如下： o h 哪。小e r 骂 c h 3 。d 5 一 这种方法以3 一澳2 甲基一2 一羟基丙酸为起始原料，经氯化亚砜氯化、与3 一三 氟甲基一4 一氰基苯胺发生n 酰化、与对氟苯硫酚缩和、双氧水氧化制得比卡鲁胺。 原料3 一溴一2 一甲基一2 一羟基丙酸需要自己制备，且制备过程比较复杂，最后的氧化 反应使用9 0 的双氨水，仍存在着安全隐患。 尝 9 。峄帆 n 叩 。峄 n 叩 浙江大学倾十学位论文 前列腺癌治疗药物比矗鲁胺的台成 2 2 5 以2 甲基丙稀酰胺为原料 2 0 0 2 年，b a n g - c h ic 等人报道了以2 一甲基丙稀酰胺为原料合成比卡鲁胺的方 法【1 6 j ，路线如下： 划0 吼望n a h 二 h s f 二= 二 n a i l ：n 。中o 一：n 。呷o o 。 “ s h 。 “ 3 h ， 。肜一 ：n 邯娅o h o 。飞一 “ 6 h 3 凸 2 - 甲基丙稀酰胺与2 - 三氟甲基一4 一氟苯腈缩和、用三氟过氧乙酸环氧化、与 对氟苯硫酚加成、再经三氟过氧乙酸氧化得到比卡鲁胺。这种方法所用的原料 2 - 三氟甲基一4 一氟苯腈较以前使用的3 - 三氟甲基一4 一氰基苯胺成本低，产物不需 要进行柱层析分离。但三氟过氧乙酸仍然较贵，而且操作过程中容易发生爆炸。 2 2 6 以丙酮酸或丙酮酸甲酯为原料 2 0 0 2 年，n n o c h i r in 等人报道了以丙酮酸为原料合成比卡鲁胺的方法【1 7 】 路线如下： h n c f 3 c 0 吼惫 2 ) 。妙洲2 f 3 c f o 丙酮酸经氯化亚砜氯化、与3 一三氟甲基一4 一氰基苯胺缩和、与对氟苯基甲基 砜加成得到比一忙鲁胺。这种方法步骤较少，操作周期短，而且收率也有所提高( 文 献报道总收率可达5 0 - - 7 0 ) 。反应大都在常温下进行，能耗低。但格氏试剂 。峄呲 n 叩 錾 吼 = o 儿 、 d 叩 。 眵 。峄毗 众 浙江人学硕士学位论文前列腺痛治疗药物比卡鲁胺的合成 w c p * 舣n 气：n 。服i n 3 f 这种方法避免了使用危险的氧化剂，所用催化剂1 , 4 一二氮杂二环一【2 - 2 2 辛烷 有助于形成负离子。但此方法工艺还不成熟，尚在试验阶段。而且所用的试剂成 本较高，也限制了它的工业应用。 2 2 7 用具有立体选择性的原料合成比卡鲁胺对映体 比卡鲁胺是具有光学活性的化合物，因此用立体选择性的原料可以合成立体 选择性的比卡鲁胺对映体。 2 0 0 0 年，m i l l e r d 等人用手性原料( r ) 一脯胺酸合成了( r ) 一型比卡鲁胺对映体， 方法如下【1 9 ： 洲斗 芦一审 住 - 翌僻 誊，点审， f h 一 ! = 一 l 一 一 点审， 入y 渊 叩 f r ) n n 卜卜 弋 浙江大学领十学位论文前列腺痛治疗药物比舌鲁胺的合成 n ) t l c o o h 一晕io h 黠一h 麓b r ：n 。妊 n 心a h - 。1 ：n 。妊o 。d 这种方法以( r ) 一脯胺酸为原料，经酰化、溴代环和、水解、酰胺化、缩和、 氧化得到( r ) 一比卡鲁胺。原料( r ) 脯胺酸不是天然的脯胺酸，成本很高，不易得 到。 2 0 0 1 年，n a o c h i r i 报道了以( s ) 一2 一甲基苹果酸为原料合成( s ) 十比卡鲁胺的方 法，其路线如下： 。一威一卧 。c q 。 。妊。d n c - - n h 2 二。k o 。d 一：众。妊 溴代内酯先与对氟苯硫酚缩和、再水解去保护基生成羧酸的工艺与先水解再 缩和的工艺相比，既简化了分离操作，又提高了收率，且原料( s ) 一2 一甲基苹果酸 经济易得。但这种方法步骤较长，单步收率不高，工艺尚不成熟。 2 0 0 1 年，b e l a 等人报道了以外消旋或光学纯的2 ，3 - 二羟基一2 - 甲基丙酸为原 料合成比卡鲁胺的方法【2 ”，其路线如下： 一川 拳 。豁 d 浙江大学硕十学位论文 前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的合成 c h ， h 0 0 c c c h ， i o h o h 詈c 一i p y 。i d i “。 o 、e 0 一 o h - 删1 叫3 ： r s 血c l t e n i a r va m i n eb a s e oc h ， i ii 。 h n - - c - - 一f h 2 o 、，o s | | o 2 3 一二羟基2 甲基丙酸在吡啶存在下与氯化亚砜反应生成羟基保护产物。这 种方法原料简单易得，产品纯度较高，不需用柱层析分离提纯，有利于实现工业 化。反应中生成的甲苯磺酰基或甲磺酰基是很好的离去基团，可以直接与对氟苯 硫酚钠缩和，避免使用易燃的氢化钠。但这种方法仍存在步骤较长，总收率较低 的问题。 合成比卡鲁胺的方法中前三种较为常见，而后几种方法工艺还不成熟，尚在 研究开发阶段。 2 2 8 中间体3 三氟甲基4 氰基苯胺的合成工艺 1 9 5 1 年，m e b e eet 等人报导了以2 - 三氟甲基溴苯为原料的合成工艺： c f 3 椤晒一椤吓3 一昕3 n 1 0 2 n h 2 n h 2 2 一三氟甲基溴苯经过硝化、还原、氰基取代三步合成3 一三氟甲基一4 - 氰基苯胺。 这种方法具有反应条件温和，工艺成熟的特点，收率较高，原料2 一三氟甲基溴 苯国内有商品出售。 1 9 9 8 年，e d w a r dj p 等人报道了以3 - 三氟甲基乙酰苯胺为原料的合成工艺口2 ： c f 3 3 三氟甲基乙酰苯胺经过溴代、水解脱保护基、氰基取代三步得到3 - 三氟甲 基一4 氰基苯胺。溴化反应对设备的腐蚀较大，而且溴代、水解两步的总收率只 囝 叩掌 鬈| 芏j 吣 也。- 。i ( ! ) 卜h n 叩 d 。峄 n 哺一 9 娅吼 n 叩 一 吓 史毕町 卜一 c h 一 叫一 一 吣 b 一今卧 浙江火学硕上学位论文前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的合成 有3 7 ，不宜工业化生产，且原料3 一三氟甲基乙酰苯胺国内没有商品出售。 2 0 0 3 年，m u r r a yh 等人报道了以2 三氟甲基苯胺为原料的合成工艺2 3 1 ： c f 4 。坐塑! 。! ! 型， h 2 s 0 4 n a c n 2 三氟甲基苯胺经过溴代、重氮化、氰摹取代、氨解得到3 一三氟甲基- 4 氰基 苯胺。在该路线中也使用了氰化钠、氰化亚铜等剧毒的化学品，氰基取代时溴也 容易被取代，生成副产物，且氨解需要在高温高压的条件下进行，这些弊端都限 制了它的工业应用。 2 3 研究的目的与方案 2 3 1 研究目的 综上所述，以往文献报道的合成比卡鲁胺的方法和工艺中存在较多的缺陷， 主要表现在： f 1 1 成本问题。很多氧化工艺都使用间氯过氧化苯甲酸