（材料学专业论文）聚乳酸的合成研究(1).pdf

【j t i 北i 业人学硕：i ：学位论文 摘要 本文首先综述了聚乳酸的合成研究进展，主要包括聚乳酸的基本性能， 聚乳酸的真接合成研究，聚乳酸的开环聚合研究，其它聚乳酸的合成方法的 研究，及丌环聚合的单体丙交酯的合成研究和聚乳酸的改性研究。 本文主要进行了丙交酯的合成工艺研究及聚乳酸的丌环聚合工艺研 究。选用聚乳酸降解合成丙交酯，即背咬合的方法合成丙交酯，用正交实验 进行了合成丙交酯的工艺研究，得到了脱水时间、脱水温度、高温除水、解 聚温度与生成丙交酯的产率的关系，并通过最佳工艺提高了丙交酯的合成产 率。用合成得到的丙交酯，选用辛酸亚锡为催化剂，在常压下，通过币交实 验考察了反应温度、反应时间、催化剂用量与合成的聚乳酸分子量的关系。 并考察了丙交酯类型及纯度对聚乳酸分子量的影响。最后通过调整反应条 件，在常压下得到了重均分子量达1 1 0 0 0 0 的聚乳酸，产率达到9 0 以上， 并对其进行了表征。本文也对直接合成法合成聚乳酸进行了简单的讨论。 最后本文对提高在常压下合成得到的聚乳酸分子量的方法进行了展 望，有望得到分子量更高的聚乳酸。 关键词：聚乳酸丙交酯背咬合开环聚合直接聚合 l 珂北i ：业人学硕一f ：学位论文 a b s t r a c t t h i st h e s i sp r i m a r i l ys t u d i e dt h et e c h n o l o g c i a lc o n d i t i o n so fs y n t h e s i z a t i o no f l a c t i d ea n d r i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no f p l a w eu s et h em e t h o do fd e c o m p o s i n gp l at o s y n t h e s i z el a c t i d eb ym e a n so f o r t h o d o x i c a l e x p e r i m e n tm e t h o d b y e x a c t e x p e r i m e n t s w eg o tt h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e nd e h y d r a t i o n t i m e ，d e h y d r a t i o n i n gt e m p e r a t u r e ，d e c o m p o s i n gt e m p e r a t u r ea n d t h er a t eo fs y n t h e s i z i n gl a c t i d e t h eb e s tt e c h i n i c a lm e t h o do fi n c r e a s i n gt h er a t eo f p r o d u c t u n d e rc o n v e n t i o n a l p r e s s u r e ，u s i n g t h el a c t i d e s y n t h e s i z e db yo u r s e l v e s ， c a t a l y z e i n gb ys n ( o c t hw ei n v e s t i g a t e t h er e l a t i o no fb o t ht h e t e m p e r a t u r e o f r e a c t i o n ， t h et i m eo f r e a c t i o n c a t a l y s ta n dt h em o l e c u l a rw e i g h to f t h es y n t h e t i cp l a w e i n v e s t i g a t eh o w t h et y p eo fl a c t i d ea f f a c t st h em o l e c u l a rw e i g h to fp l aa tt h e s a m et i m e f i n a l l yp a s s i n gt oa d j u s tt h er e a c t i v ec o n d i t i o n s ，w eg e tt h e m o l e c u l a rw e i g h t a m o u n t i n g t o1 1o 0 0 0o fp l aw i t ht h er a t ea t t a i n i n ga b o u t9 0 o f p r o d u c i n gp l a u n d e rc o n v e n t i o n a lp r e s s u r e ，a n dc h a r a c t e r i z et h ep l a 、 t h i s p a p e r a l s od i s c u s s e st h ed i r e c t p o l y m e r i z a t i o n o fp l ab yl a c t i ca c i d s i m p l e l y f i n a l l y , t h et h e s i sg a v ee x p e c t a n c yt o t h em e t h o do fi n c r e a s i n gt h em o l e c u l a r w e i g h to fp l a o b t a i n e du n d e rc o n v e n t i o n a lp r e s s u r e i tw a s h o p e f u l l yt og e tm u c h h i g h e rm w p l a k e yw o r d s ：p o l y l a c t i ca c i d ( p l a ) l a c t i d eb a c k - b i t t i n g r i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a i t o nd i r e c t - p o l y m e r i z a t i o n 蹦北l ：业人学硕十学位论文 第一章前言 、h i n j 人们对环境越来越重视，特别是最近几年山于大量的不可降解 塑料制品的应f j ，使“白色污染”成为影响人们生活质量的隐患，凶此解决 白色污染问题已经迫在眉睫，由此引发了可降解塑料的研究热。许多品种的 可降解强料被深入的研究。而在医学上主要集中在人体内可降解、并有定 的牛物年容性的呵降解疆料材料的研究。 “从p qf 多年前，高分子量的聚乳酸( p l a ) 被发现可以由丙交酯开环制 得。但是这种聚合物易水解和热解，妨碍了挤出成型和注塑成型的热加工的 热加 ：。作为一种结构材料没有什么利用价值。1 9 6 6 年k u l k a r n i 等提出聚乳 酸町以在体内降解，是一种无毒、可生物降解的聚合物，具有很好的生物兼 容性。聚乳酸的最终降解产物是h 2 0 和c 0 2 ，中问产物乳酸也是体内矿常的 糖代谢产物，所以不会在重要器官聚集。近年来，国内外对其作为外科手术 植入材料以及控、缓释制剂的载体微球、微囊剂、药膜的研究，表明聚乳 酸刊延长药物作用时间，提高定向性并降低毒副作用。为药物载体的聚乳酸， 分f r 最为儿t - 几j 不等。p l a 的合成及应用研究始于5 0 年代。7 0 年代丌 始合成商分予量的具有旋旋光性的d 或l 型p l a ，并用于药物制剂和外科等 方m i 的研究，同时为克服p l a 单靠分子量及分布来调节降解速度的局限，丌 始合成以p l a 为主的各类共聚物。进入8 0 年代以来，随着p l a 及共聚物的 廊用领域特别是在生物医学工程领域的不断扩大，对其合成机理、不同结构 及组成的芪聚物的合成及应用研究f 二f 益深入，相继有相关综述报道。 p q 北l ：业人学硕 ：学位论文 2 1 聚乳酸( p l a ) 简介 第二章文献综述 随着世界各国对降解材料需求的增加，对各种降解材料的研究闩益深 入，其中聚乳酸( p l a ) 类材料是较为重要的一种材料。目前降解材料已经 在世界范围内确定了它的地位，如l 二1 本通产省将降解塑料列为在金属材料、 无机材料和高分子材料之届的第四新材料【1 l 。国际标准化组织( i s o ) 定义“降 解( d e g r a d a t i o n ) ”( i s o - - 4 7 2 ，1 9 8 8 ) 为伴随着性能下降的化学结构的变化。 美国材料实验学会以i s o 标准为基础定义“降解塑料( d e g r a d a b l e p l a s t i c s ) ” 为在特定的环境条件下，其化学结构发生显著变化，同时造成某些性能下降 的塑料l2 1 。 生物降解高分子在生物医用领域具有十分重要的作用，1 9 8 7 年1 0 月， 国际标准化组织在法国讨论了生物材料的定义，认为：生物材料是以医用为 目的用于和活体组织接触且具有功能的无生命材料。生物材料包括金属材 料、无机材料和有机材料三大类。以适用为目的，用于和活体组织接触具有 诊断、治疗或替换机体中组织、器官或增进其功能的无生命高分子即与生物 相关的高分子( 办被称为生物医学高分子) 1 3 。 p l a 是具有实用价值并已商品化的化学合成的生物降解材料。杜邦公司 山l a ( 丙交酯) 习：环聚合制得了商分子量的p l a ，并于1 9 5 4 年申请了专利 h j ，但山于这类脂肪族聚酯对热和水的敏感性，对其的研究一度中断。1 9 6 6 年k u l k a m i 等1 5 1 提出p l a 能够在体内降解，到了7 0 年代，p l a 在人体内的 降解性和降解产物的高度安全性得到确认，它作为一种新型可生物降解的应 h j 高分子材料刀：始备受关注1 6 一i 。 p l a 的分予式可以写成： j 冀剖 其降解小成乳酸和水。乳酸可被人体吸收代谢。 p 1 。a 的制备足以乳酸为原料。乳酸分子是一种最简单的手性分子，有两 曲北x j k 人学硕l ：学伉论文 种光学异构体：l 一型，d 一型。工业上生j 。乳酸的方法有发酵法和化学合成 法。日| j 主要采用发酵法。全世界乳酸年产量已达6 万t 8 1 。由于人和动物体 内只有代谢l 乳酸的酶，因此若摄入d 一乳酸或d ，l 一乳酸，会导致血液 中富含d 一乳酸，引起疲劳、代谢紊乱甚至酸中毒。l 一乳酸将在食品工业 中逐步取代d 乳酸和d ，l 一乳酸。由乳酸在适当条件下脱水缩合得到的p l a 也存在聚d 一乳酸( p d l a ) 、聚i j _ 一乳酸( p l l a ) 和聚( d ，l ) 一乳酸( p d l l a ) 等 几种1 9 1 。 2 2p l a 物理化学性质 p l a 为浅黄色或透明的物质，玻璃化温度为5 0 6 0 c ，熔点1 7 0 1 8 0 ( 2 ， 密度约1 2 5 9 c m 3 不溶于水、乙醇、e o 醇等，易水解成乳酸1 1 d 1 。其基本性 质如表1 1 【1 ： 表1 1p l a 类材料的基本性质 性能pdlap l l a p ( d l ) l a 溶解性均可溶 j 二氯乙烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷等，但p ( d ，l ) l a 溶解性更好，均不溶于腊肪烃、乙醇、甲醇等。 结品性二卜结晶性半结晶性 无定形 熔点1 8 01 7 0 1 8 0 玻璃化温度 c一5 65 0 6 0 热分解漏度 c 2 0 02 0 0 1 8 5 2 0 0 拉伸率2 0 3 02 0 3 0 断裂强度( m p a )4 0 5 05 0 6 0 水解性( 3 7 生理食盐 4 6 个j ! i4 6 个月2 3 个月 水中的强度减、r 时间) 聚合物有三种立体构型：聚右旋乳酸( p d l a ) 、聚左旋乳酸( p l l a ) 、聚 消旋乳酸( p d l l a ) 。p d l a 和p l l a 是两种具有光学活性的有规立构聚合 物，2 5 比旋光度分别蔓j + 1 5 7 6 、- - 5 7 。，t g 、t m 分别为5 8 c 和2 1 5 c ， 熔融或溶液中均可结晶、结晶度可达6 0 左右。p d l l a 是无定形非品冬材 料，t g 为5 8 4 c ，无熔融温度。 两北l ：业人学硕 ：学位论文 结晶性对p l a 材料力学性能和降解性能( 包括降解速率、力学强度衰减) 的影响很犬，乳酸脆性高、冲击强度差。无定形的p d l l a 力学强度明显低 丁：p l l a ，用增强工艺制备的3 2 m m p l l a 、p d l l a 棒材的最大初始弯曲强 度分别是2 7 0 m p a 和1 4 0 m p a ，p l l a 几乎是后者的2 倍。结晶使降解速度变 慢，p d l l a 材料在生理盐水中降解，分子量半衰期一般为3 1 0 周，p l l a 至少为2 0 周，分子量增大，p l a 的力学强度提高，作为材料使用的均聚物 分子量至少要达到1 0 万。p l a 材料的一个突出优点是能用多种方式进行加 工，如挤出、纺丝、双轴拉伸、加工过程中分子定向不仅会大大增加力学强 度，同时使降解时间变慢1 1 2 j 。 p l a 的一个重要性能就是可降解性，其根本原因是聚合物主链上酯键的 水解。研究表明，p l a 的端基对其水解起自催化作用。对半结晶性的p l l a ， 其降解过程分两步。第一步水迅速渗透进无定形区引发水解，在这一步大部 分机械性能会损失；第二步结晶区水解。对无定形的p d l l a ，只发生第一步 的水解。水解的速度不仅与聚合物的化学结构、分子量及分子量分布、形态 结构和尺寸有关，而且依赖于水解环境【j 3 1 。 p l a 类聚合物是热力学不稳定的，在高温下其分子量会发生显著的降低 ( 如通过酯交换反应) 。通过纯化( 溶解沉淀，抽提) 和封端基都可以提 高其热力学性能。 2 3 丙交酯的研究 2 3 1 丙交酯的合成研究 2 3 1 1 丙交酯的性质及合成 前p l a 及其共聚物的制备一般采用开环聚合法，即先出乳酸合成丙交 酯( l a ) ，l a 再丌环聚合制备p l a 及其共聚物。 乳酸分予r 和含有一个手性碳原子，其二聚体丙交酯中含有两个手性碳原 子，l 列此，前者有两个光学异构体，后者是4 个。其中左旋乳酸由生物工程 制备，外消旋乳酸可由左旋乳酸外消旋化或通过石油化工合成制得。l l a ( l 一丙交酯) 、d l l a ( d ，l 丙交酯) 分别山相应的乳酸通过两步反应制得4 1 。 阳j ej ：业人学硕 j 学能论文 1 1 ：j 交酯的熔点一般为9 0 1 2 5 。c 左右，具有白色结晶念雨1 一定的旋光度， 易吸水并水解。丙交酯微溶于，乙醇，易溶于酮类和乙酸乙酯。”。 阿交酯合成方法很多，般采用减压法，即：丙交酯的制备是将乳酸在 定温度和j 1 f ；= 力下反应l o h l ：有后，将产物丙交酯蒸出，然后在乙酸乙酯中 蓬结，i 矗进行提纯。反应方程式如图1 1 所示f 1 6 1 ： o h c 峙0 卜吨o o h 鱼& c 崎c h _ c o o h 。2 斗 乳酸 l n a 必 加热 + + n h 扣 _ 和h f h 3 耳 h 州上卅卫t 盈h 丙交酯 酗1 1 冈交醑台成反应过程 另外丙交酯还可以用常压n 2 、c 0 2 气流法制d ，l 一丙交酯在n 2 、c 0 2 气流中用d ，l 一乳酸为原料，硫酸亚锡为催化刺，包括内外消旋体的粗丙交 酯产率可达8 2 ，外消旋d ，l 一丙交酯约占其中的1 2 。作为对比，用n 2 气 流时的粗丙交酯产率为8 3 2 ，二者产率相差无几，可用c 0 2 代替n 2 用于 肉交酯的制备。制取丙交酯长期以来采用减压法，8 0 年代未美国开发了常堰 法1 1 7 1 ，届法有技术难度低的优点，反应中用对于反应物为惰性的气体流( 通 常j j 氮气) 来降低丙交酪蒸气的分压并将生成的丙交酯从反应区带走，利用 c 0 2 气流于丙交酯制备的问题，其反应原理已在文献中讨论过1 8 1 ，c 0 2 气体 流j 常瓜法t 1 氮气气体流的作用相同。 气流法的最大优点是操作不易失败。减压法操作容易失败于减压程度达 4 i 到葵求，情况有( 1 ) 真空泵极限减压度或抽气速率不足；( 2 ) 设备流彩 曲北i 业人学硕 ：学位论文 漏气：( 3 ) 加热过头，至2 6 0 c 后反应物分解放出多量不凝气c o 、c 0 2 气体 等( 超h 真空泵的抽气能力) 。后两种情况在气流法中也会 n 现，但不会对 操作造成根本性的影响1 1 9 1 。 2 3 1 2 影响丙交酯合成的因索 原料及催化剂的用量对丙交酯的合成有影响，它们影响反应初期合成聚 乳酸的速率和分予量，催化剂的种类和用量还影响聚乳酸降解生成丙交酯的 速率。温度与压力也是影响丙交酯制备重要的因素，在制备丙交酯的反应过 程中，必须调节好温度与压力的关系。压力太低，反应物乳酸易被蒸出，影 i l 向产率；温度太低，则乳酸之间不能发生脱水反应生成产物丙交酯。必须在 保证乳酸能顺利发生脱水反应的温度下，调节好压力，既要使副产物一一水 能平稳蒸出，又要控制不让乳酸蒸出 1 6 , 1 9 , 2 0 1 。 2 3 2 丙交酯的提纯 要得到较高分子量的p l a ，丙交酯的纯度是一个很重要的因素。反应结 束后将丙交酯减压蒸出。蒸出来的丙交酯一般呈淡黄色，存有少量的乳酸并 合有少量水分。由于乳酸溶于乙醇，而丙交醣微溶于乙醇，可将产物用乙醇 冲洗几次，产物由淡黄色变为白色。经过三次在乙酸乙酯中重结晶后，即可 获得白色纯净的丙交酯，产率一般在3 0 到6 0 左右。尤其是用l 乳酸制备 的丙交酯中含有内、外消旋丙交酯，丽其中内消旋丙交酯易吸水而水解，使 得丙交酯的纯度不够，从而影响丙交酯的性能1 2 。 2 3 2 1 水解法和环醑的气助蒸发法 在众多文献研究中，对于丙交酯的提纯方法很多，譬如：水解法提纯丙 交酯f 2 引，环酯的气助蒸发法【2 3 1 等。 水解法提纯丙交酯是通过将内消旋丙交酯从粗丙交酯中除去，从而从粗 i = j 交酯中制得高光学纯度的丙交酯或高纯度的d ，l 一丙交酯。该方法的特征 是将俞有内消旋丙交醣的l 一丙交酯和d 一丙交酯的混合物与水接触并使内 消旋肉交酯发牛水解。它能从丙交酯r 除去内消旋丙交酯并以商收率制得岛 曲北1 业人学硕 ：学位论文 光学纯度的d ，l 丙交酯和，或光学活性的丙交酯，并能在光学活性丙交酯f j q q 三产中取消对内消旋丙交酯生成的限制。因此，该方法本身可简化合成丙交 酯的步骤1 2 2 】。 坏酯的气助蒸发法提纯丙交酯，将不纯环酯( 丙交酯) 送入汽提装置中， 在低于沸点的温度和压力下使丙交酯在气提装置中维持在熔融状态，将熔化 的丙交酯紧密地与在所述温度和压力下处于气态并对丙交酯显惰性的物质 流相接触，从汽提装置中排出气流，从气流中回收纯度较高的丙交酯( 2 3 1 。 2 3 2 2 丙交酯的重结晶 将粗丙交酯用一定量的溶剂或混合溶剂在一定温度下溶解，而后在室温 下冷却放置2 4 小时，丙交酯晶体析出，抽滤并重复上述操作三次，将晶体 真空干燥后，可以达到聚合纯度的要求，可用熔点和红外谱图等表征【2 叭。 用于丙交酯重结晶的溶剂有苯、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、2 一丁酮等。 研究实验中发现酮类溶剂用于重结晶，丙交酯收率太低，决定弃而不用。单 独用乙酸乙酯做丙交酯的重结晶溶剂时，需经三次重结晶丙交酯的熔点方可 达到要求，第三次重结晶的收率为7 5 6 。苯不适合单独用做丙交酯重结晶 的溶剂，丙交酯经苯三次重结晶后，其晶体细小、发粘，熔点达不到要求。 采用混合溶剂就是利用苯对丙交酯溶解度受温度影响变化大这一特点， 结合乙酸乙酯可以溶解来反应的乳酸；避免了单独用乙酸乙酯重结晶丙交酯 损失量大的缺点，使丙交酯第三次重结晶的收率提高了8 1 3 。 2 3 2 3 干燥条件对丙交醑收率的影响 经三次重结晶的丙交酯还需在一定滠度和真空度下干燥一定时间，尽量 除掉重结晶所用的溶剂，方可用于聚合。图1 ，2 中1 ，2 ，3 分别是丙交酯在 干燥时，真空度、时间和温度对其收率的影响f 3 2 j ： 陶1 2 中：图1 干燥真空度对单体损失影响，图2 于燥温度对单体损失 的影响，图3 干燥时间对单体损失的影响。 由以上结果可见当干燥温度超过4 0 1 2 均会使丙交酯损失率增大，在4 0 9 3 k p a 真空度下单体损失少，h 熔点符合要求：但干燥时间超过1 2 h 也会 f j q - l li 业人学硕斗“学何论文 使i 丫l 体损失加火，凶此丙交 4 0 j 06 0 c1 22 43 6h 图l - t 燥真空度对单体损失影响图2 干燥温度对单体损失的影响图3 干燥时间对单体损失的影响 幽1 2 干燥条件对丙交酯单体收率的影响 2 3 3 丙交酯纯度的定量分析 内交酯( 3 , 6 一二甲基一1 ，4 一二氧杂环己烷一2 ，5 一二酮) 是由乳酸( a 羟基丙酸) 脱水生成的。其中妨碍聚合的有害杂质主要是残存的乳酸和水。 j 业l 多以丙交酯的熔点表征其纯度，但若能定量地知道丙交酯中残存的乳 酸和水的量，将有助于在丙交酯的提纯和聚合中对工艺过程进行更精密的控 制。关于丙交酯定量分析的化学文献较少。文献报道用甲醇钠非水滴定法测 定残存乳酸，卡尔一费休法测定残存水1 2 4 1 。如果没有丙交酯标准样品，一般 可以采用回收率方法【25 】检验这两种方法的可靠性。 2 3 3 1 试剂和仪器 无水甲醇、乳酸( 9 0 ) 、苯甲酸( 以上均为分析纯) ，卡尔一费休试剂( 分 析纯，广州化学试剂厂) ，甲醇钠( 化学纯) ，o 一萘酚酞( 指示剂，f l u k a ) ， n 2 ( 9 9 9 ) 。磁力搅拌器，可通n 2 隔绝空气的滴定装置( n 2 进出口设干燥球) ， 永停点滴定装置【2 ，后者自行装配，其中的终点指示电路如下图所示。 陶1 3 终点指示i 乜路 图l 3 ：终点指示电路e - - r 2 0 型1 5 v 普通锌锰干电池，k 一电源，f ：关 8阱善龉杈般 州北i k 人学硕f “学位沦文 r l 一2 4 qi 4 w 碳膜电阻，r 厂3 3 0 k q1 w 碳膜电位器，v 直流毫伏表，可 翊+ 般数宁式万用电表直流2 0 0 m y 档代替，g 一检流计，卜焊有两根铺丝 f u 极的5 0 m l 滴定瓶( 臼行加工) 。 川j ：测定的样品按文献叙述的方法制备的d ，l 一丙交酯，用未经进 步脱水的分析纯无水乙醇( 标称含水量 1 0 0 万) 。 卟啉锦( 图1 1 3 ) 也是一种配位一插入机理的引发剂 8 引，a i - o 键是活 m h p 双 f a m o _ 土 一 。儿h裂吒 m o t i ! li 。、l k 人学硕。t 学位论文 性物利，。这类聚合是活性聚合，分子量分御窄，大小容易控制。 s p a s s k y 等1 8 4 1 设计了一种手性的铝和西佛碱的络合物( 图1 1 4 ) ，引发 d ，i 。内交酯的配位聚合，发现此反应具有高度的立体选择性，得到了含有 8 8 的d 型啦元的聚合物。 p 图1 1 3 卟啉铝图1 1 4 一种手性的铝和碍佛碱的络合物 为了改进p l a 的物理性质和降解速度，人们在配位聚合的基础上，合成 了多功能琏化的p l a 。k i m 等9 4 1 在季戊四醇的存在下，合成了星形p l a ( 图 1 1 5 ) ： 9 h 2 0 h h o h 3 _ c h p h n l a c t i d e 告s n ( o c t 一乒0 ； + ，【，、 ) 2 7 t f 酗1 1 5 星型p l a 的合成 通过类似的方法，k r i c h e l d o r f 等9 5 i 把多种含有羟基维他命，激素和药物 引入到了p l a 的端基。这些为p l a 的应用提供了更为广阔的前景。 2 4 4p l a 合成的新方法 2 4 4 1 丙交酯的溶液开环聚合 闪交嘴熔融j 1 ：环聚合制备高分子量的p i a 常用的催化剂为辛酸哑锡，陔 “北1q k j o 颀 ：。化论文 僬化刹钉儿个优点，如在有机溶剂和熔融丙交酯重的溶解性、储存的稳定性 l 以及存1 2 0 。0 赶右的温度本体聚合可得到光学纯的聚合物。然而作为医用， 1 i 希望p l a 含有重金属，必须对含有锡的p l a 进行纯化。因此，k r i c h e l d o r f 等研究了一种新的聚合体系，以b u 2 m g 为催化剂，甲苯、二二恶烷为溶液， 低温引发l 一或d ，l 一丙交酯聚合，结果得到数均分子量高达3 1 0 5 的p l a 。 产物f 1 的催化荆通过沉淀和冲沈可以比较容易地除去，且m 9 2 + 于人体的新陈 代谢完全相容，因而该方法是合成医用p l a 比较好的一种方法。但是这种方 法要求反应条件极为苛刻，要求无水聚合，反应仪器要进行屏蔽羟基的处理。 2 4 4 2 反应挤出聚合 1 5 n 止p l a 成为最有前途的生物可降解材料的重要问题之一是价格相当 商。对j i 分r 量超过1 0 0 ，0 0 0 的p l a 通常由价格很贵的丙交酯丌环聚合制得。 为了丌发经济实用的高分子量p l a 的制备技术，m i y o s h i 等1 9 7 1 用间歇式搅拌 反应器羽j 双螺卡t 挤出机组合，进行了乳酸连续地熔融缩聚实验，结果成功地 获得r 分子量达15 0 ，0 0 0 的p l a 。 2 4 4 3 直接一固相聚合 同棚聚合( s s p ) 方法是在聚合温度低于预聚物的熔点而高于其玻璃化转 变温度进行聚合的种方法，目前多用于进一步提高p e t 、p a 6 、p a 6 6 等聚 合物的分r - 鲢1 9 8 i ，但将其应用于p l a 的聚合研究报道很少，而且限于丙交 酯的吲相聚合1 9 9 l 。因固相聚合温度低，可明显降低因热而引起的p l a 降解 剐反应的产生。 p l a 直接一固相聚合机理1 1 0 0 1 ：在低分子量的p l a 预聚体( 切片、粉米等) l l | ：犬分予链部分被“冻结”形成结晶区，而官能团末端基、小分子单体及催 化剂被十1 1 1j 7 神i 无定形区，可获得足够能量通过扩散互相靠近发生有效碰撞撤 一 一 聚合反应得以继续进行，借助真空或惰性气体将反应体系中小分子产物带走， 使反心甲徼向l 【i 丘向移动，促进预聚体分二于量的进一步提高。p l a 的吲年聚合 川l i , l + 依赖i r 化学反应与物理扩散两方面的竞争，经过可逆化学反应、小分r 产 物从牲r 内部扩敝至粒子表面、进而从粒予表面扩散进入周围真空或惰戗：，e “北1 j i t 人学硕 ：学何论文 体氛围。根据低速决定原理，整个聚合反应的反应速率山上述最慢的步决 定。聚合时洲、聚合温度、催化剂、氮气流量、预聚体结晶度、预聚体几何 形状等都将影响固棚聚合反应的进程，图1 1 6 1 9 9 i 较好表达了固相聚合机理： 2 4 4 4 酶催化丌环聚合 豳1 1 6p l a 嘲相聚合示意豳 传统的催化剂需要在纯单体和无水条件下进行聚合，产物中一般残留会 属，因此作为医用材料时必须事先除去催化剂残斟物。酶催化就没有这种麻 烦。m a t s u m u r a 等l 于1 9 9 7 年率先报道了使用脂肪酶催化l a 开环聚合的 研究。他用脂肪酶在8 0 1 0 0 。c 催化l a 聚合得到高分子量( m w 2 7 0 ，o o o ) 聚 合物1 1 0 2 i 。经过比较假单胞菌酶( 1 i p a s ep s e u d o m o n a s ) 作为催化剂在聚合反应 速度和产物分子量方面都有很好的结果，脂肪酶催化的d ，l l a 比l l l a 和d ，d l a 聚合效果好。研究发现固定在c e l i l e 矿石中的脂肪酶尽管浓度很 低，也能捉商聚合速度和分予量。关于酶催化聚合机理尚待进一步研究，且 酶聚合1 _ l 化和酶降解催化之问的关系也需研究。 m a t s u m u r a 等 m 义研究了酶催化l a 和碳酸丙撑酯( t r i m e t h y l e n ec a r b o n a t e 简1 j 为t m c ) 的共聚，反应方程如图1 1 7 ，结果表明，在8 0 1 0 0 。c 范 = l ；| 内聚物p ( l a c 0 一t m c ) 分子量m w 可达到2 l ，0 0 0 。经过比较p p l ( p o r c i n ep a n c r e a t i cl i p a s e ) 催化聚合速度和聚合产物的分子量都显示了最佳 结果：所扶得的p ( l a c o - - t m c ) 是无规共聚物，t g 随着兆聚物f m c 的 含精增j j u 丽卜 降，共聚物中含有约1 0 3 0 t m c 时可观察到p p l 和d r o t e i n a s ek 催化降解产物。 p q 北l 业人学硕士学伉论文 2 5p l a 的改性 印宁h c o 静c t t 2 c i - - 1 2 c h 2 0 c o ) h 占h ， t m c p ( l a - c o - t m c ) i 警i1 1 7 酶催化乳酸与t m c 的兆聚合 2 5 1 无功能侧基的共聚物 冯新德等1 1 0 4 1 0 6 1 为了延长乳酸类聚合物的降解时间，同时也为了调整 帑族类药物在该类基材中的扩散系数，利用双金属引发剂能引发l a 、g a 和 e c l 活性聚合的特点，成功地制备了一系列二及三嵌段共聚物：p c l b p d i 。l a ，p c l p d l l a p g a ，p c l p g a p d l l a ，还通过异氰酸酯偶 联的打法制备了p c l p d l l a p c l 等。这些嵌段共聚物在结构上具有微相 分离，也何一定的相容性。由于嵌段共聚物的降解周期居于各均聚物之阳j ， 能通过调节嵌段成分之比例来控制降解行为，使降解周期从几周到几年，并 提h 了双重释放机理。在f 族类药物的释放上，初期由于药物在p c l 相的渗 透性强，而在p l a 相的渗透性差，主要是从p c l 相扩散到环境，而随时问 的增自| i ，p l a 或p g a 相丌始侵蚀后渗透性增加，从而使得药物从p l a 相的 扩敞增加，弥补了山于p c l 相药物浓度的降低而造成此相药物释放量的减 少。往c i 含量为6 0 6 5 时，这种互补得到平衡，在1 2 0 天左右微球释药 为零级恒速释放。文献l 旧7 i 艮道了a b 、a b a 、a c 和a d 4 种嵌段共聚物， 其i ”a 为p i 。i 。a ，b 为p d l l a ，c 为p d o n ( 聚二氧六环酮) ，d 为p c l 。 f l | 咳4 种嵌段共聚物制备的含 族类药物微球，经长时间洗涤后，可以避免 暴释行为，释放能聚本符合零级释放一七述工作表明这类嵌段共聚物是理想 的f ( 旅类药物的 乏效缓释基材。就d 上一l a 和g a 丌坏聚合活性而苦，两者 足f f 较大麓g i ! 的。在辛酸亚锡作引发荆的体系巾l l ”j ，当- 长链木端为乙交 酯啦元时，引发乙交酯增长的几率同丙交酯的相比是3 ：1 ，而当生长链木端 为丙交酯v j 叫寸，该比牢上升为5 ：1 ；而在双会属引发体系f j ，所测竟聚率 ；o 。段。m 一北i 业人学硕， ：学位论文 结果为：r g a = 3 3 ，dl l a = 0 13 。因此，在乙交酯与丙交酯投料比各半的共聚 t h 实际! ：先是犬于9 0 乙交酯成分的哭聚，而后乙交酯成分逐渐减少至零， 所剩丙交酯聚合成聚丙交酯( p l a ) ，从而得到嵌段共聚物。有文献l m 9 l 手艮邋 了堆休3 一甲基一1 ，4 一二氧2 , 5 二酮的合成，但产率较低。在辛酸诬锡作 用卜奉体丌环聚合得到羟基乙酸和d l 一乳酸的交替共聚物，所得产物l h n m r 表征结果表明只有一种序列结构，即丌坏总是在无空间位阻的一侧酰 氧键断裂所成。 p e g | 于端基结构确定( 如两羟端基) ，不同分予量的p e g 易于得到， 更l l l 干往p e g 一多肽或蛋白大分予药物中的良好表现，于是p e g 作为亲水 组分被引入到p l g a 类聚酯中。李又欣等【1 1 0 1 采用两羟端基p e g 与异丙醇铝 反应制成大分予引发剂后，分别引发l l a 或l a + g a 得到a b a 三嵌段共聚 物，其t 1 1a 为p l l a 或p l g a ，b 为p e g 。结构方面，用小角x 射线衍射 研究发现存在微相分离现象。热性能方面，p l l a 含量从3 0 7 0 的共聚物 均未发现t m 。亲水性能的改变是相当明显的：p l l a 或p l g a 在1 0 0r a i n 内 吸水摄为6 7 ，a b a 共聚物在同样时间内为7 0 2 0 0 。a b a 三嵌段共聚 物作为蛋白药物投放体系的基体，由于具备迅速膨胀以及较高的吸水能力， 能为蛋翻创造一种更稳定的生存环境。而且膨胀了的孔结构使离子迅速交换 成为可能，于是在微球内就形成了中性微环境，这些也能阻止敏感蛋白的凝 聚和失活。另外，p e g 嵌段本身也能提高蟹自的稳定性。在药物释放上，通 过对纠细胞色素( 分予量1 3 ，0 0 0 ) 、卵清蛋白( 4 3 ，0 0 0 ) ，以及破伤风类稚索 ( 15 0 ，0 0 0 ) 在a b a 三嵌段共聚物的微球中的释放行为研究，发现释放具连续 。l q - 年1 1 分f 最依赖性。认为释放机理是由膨胀和侵蚀双重控制的。由于这类材 料的优异性能，还报道了多种制备方法，例如：以辛酸亚锡代替前述的异丙 醇钾j 制得同样的a b a 三嵌段共聚物i 】；为了避免这些引发剂残余物的负作 用也即制得纯净的材料，文献中用的是双羟端基p e g 和l a 直接缩合聚合， 1 i 足之处是聚合时间太长1 1 1 2 。 k i s s e l 1 女- t l t 3 1 制备了系列含侧羟基聚合物( 如聚乙烯醇、环糊精及其 乙峻哺) 按枝p l g a 的j e 聚物。这螋哭聚物的共同点足：结构1 - 足主链亲水而 例链憎水的体系：降解性能和释放多肽药物行为均类似于含p e g 的a b a ：二 汕北i 业人学顶l ：学位论文 嵌段0 聚物。最近，k i s s e l 等【“4 1 用聚电解质和二乙基氨乙基环糊精氯化物和 j ! ：1 ：糊精的硫酸钠橇在辛酸亚锡作用下引发l a 或l a + g a 本体聚合，制得一 系列短制状接枝j t 聚物。认为聚电解质主链除了增加体系的吸水性，进而加 速降解平释放药物外，还可能山r 电荷的存在而增加载药量和调节多肽、蛋 n 药物的释放行为。 真1 f 的多糖接枝p l l a 是出o h y a 小组前不久完成的【”。其方法是：先 用t m s ( ：! 甲基氯硅烷) 保护支链淀粉的绝大多数羟基，在四氢呋哺中与叔丁 醇臼f j 反应，糖链e 残存的羟基转化为醇钾，进而引发l l a 接枝共聚合。脱保 护是在氯仿和甲醇混合溶剂中搅拌4 8 h 完成的。该方法既温和又高效，且无 副反应。同前者的工作相比，该体系中多糖的羟基除了接枝部分外均得以保 持，也就是1 ：! f 持了糖的本性。作者认为这是一类很有前途的生物医用材料。 n 一羟堆羧酸与u 一氨基酸的共聚物被称为聚酯酰胺，这类聚合物的主 链中既含有酯键又有酰胺键，其性能与聚a 一羟基羧酸及聚a 氨基酸均有 十“! 鼍的不闻。这些聚合物起先是由含酯一肽的化合物通过缩聚制得的f ”“，尔 后环单体l l 码啉二酮衍生物( o 一羟基羧酸与n 一氨基酸的环状二聚体) 的丌 环聚合取代了缩合聚合1 1 17 1 。当这类环单体的二位取代基是甲基时，丌环均 聚就能得到乳酸与不同一氨基酸的交替共聚物。h o c k e r i 8 1 对这类单体的合 成，特别是旋光性的变化与保持以及关环反应做了详细的评述和改进，使反 应条件更温和，环单体保持原构型。在保证单体纯度的前提下( 高效液相色 谱证明) ，研究了辛酸亚锡用量与单体转化率及聚合产物分子量的关系，发 现管酸哑锡和单体用量比为1 1 2 5 或1 2 5 0 时，能够得到较高分孑量及商转 化率的聚合产物。从该文献来看，6 位上的取代基对聚合能产生明显的影响。 瓶f _ d 样条件f ，朋辛酸亚锡引发本体聚合，单体a 对应的聚合物的g p c 结 果为m n ：2 9 ，5 0 0 ，d = 1 2 4 ；单体b 对应的聚合物的g p c 结果为m n ：4 4 5 0 0 ， d ：16 3 ，这可能是空问位阻效应。 作为乍物医用的聚碳酸酯，研究较多的是三哑甲基碳酸酯( t m c ) 及二i ” 垠二i 啦1 1 雉碳酸酯( d t c ) 的均聚物，文献中对这两种单体和丙交酯的共聚情 况都彳丁报道。例如脂肪族碳酸酯和乳酸的共聚物表现出良好的，j j 物棚窬性 乖| l 卡j 【械性能，t m c 和l a 以辛酸距锡作引发荆，1 6 0 c 本体聚合6 h ，制得的共 0 q 1 li ：业人学硕t ：学位论文 聚物溶j ：普通的有机溶剂，平均分子量约9 0 ，0 0 0 ，体内彻底降解周期为一年 。文献l 1 报道了d t c 和l a 分别在二乙基锌及二甲氧基二丁基锡引发 f 制得的无规，e 聚物。聚合特征是：l a 先进行快聚合，然后是d t c 的慢聚 合。另需指 | j 的是挟聚物的玻璃化转变温度对组分的关联不符合f o x 方程。 2 5 2 含功能侧基的共聚物 p l a 的化学结构决定了其性能上的局限性：疏水性和缺少可化学反应性 官能用。吲此，为满足亲水性药物对释放基材( 以调节亲水疏水性) 以及组织 j ：程对模板材料( 以提供能与特定细胞具选择性作用的物质发生反应的宫能 l 稠) 的要求，制备食功能侧基的共聚物成为必然。由于苹果酸是人体内三羧 酸循环的产物，所以l e n z 等1 1 2 1 t 首先把它引入脂肪族聚酯。其后，o u c h i 等1 2 2 l 合成了n 苹果酸 2 j 生物的交酯，但该交酯均聚困难。为了得到带有可修饰 侧基的高分子量生物降解性聚酯，将该交酯与l l a 共聚，产物经大分子反应 后，得到了苹果酸与l 一乳酸的共聚物。由于浚交酯与l l a 的聚合活性差别 较火，难以通过丌环共聚的方法得到分子量较大的共聚物，而且该单体的合 成繁琐，产率较低。 当一官能团被保护了的吗啡啉一2 ，5 一二酮衍生物与l l a 菇聚，可以得 到具呵修饰官能团的聚酯酰胺共聚物。f e i j e n 等1 2 3 1 首先合成了一系列带有保 护的羧基、氨基、巯基的吗啡啉一2 ，5 一二酮衍生物。这些单体在辛酸亚锡引 发f 聚合时转化率很低，生成的聚合物分子量也很低，但却能与d ，l l a 很 好地共聚。典聚产物之t g 较p d l l a 的低。催化氢解或酸解可以完全脱除保 护基，分别得到带有羧基、氨基、巯基的共聚物。其中，氨基被保护的共聚 物径i 氟醋酸催化作用下脱保护时分子量明显下降。 o u c h i 等12 4 , 1 2 5 认为上述环单体巾6 位甲基能产生位阻效应，直接影响了 j 聚合能力。7 二足按上述路线改用溴乙酰溴与天冬氨酸衍生物台成了结构为 6 讧1 ；jl 取代攮3 位取代基r = c h 2 c o o b z 的环单体，所采用的合成力、7 j i ， f e i j e n 的阪剐柱r - 最后一步关环i i ：i f 的原料来进一步纯化，关环反应是极稀溶 液的分r 内反应。所得j i = f ：单体通过聚合条件优化后，均聚物的数均分子量最 高2 ，2 0 0 ，jl i a 共聚( 含2 5 功能单体) 的共聚物的数均分子量最高为9 ，5 0 0 ， p q 北r 业人学硕t ：。学位论文 所川聚合t l , jn i j 长达4 8 h 。 冯新德等1 ”6 ，1 2 7 1 按照f e u e n 的关环办法，得到的单体粗产物用极性较高 的溶剂( 乙酸乙酯) 蓖结晶，精制后的单体的均聚物及与l l a 的共聚物的数均 分r 揖都有成倍的提高。从单体变温红外上的差异分析，认为极性较高的重 结t 辅溶剂使得重结晶后的单体能形成分子内氢键进而屏蔽酰氨氢之故。另 外，我们认为单纯的空l 日j 位阻不足以解释单体不能均聚的结果因为i i 述单体 6 甲雄一3 一异丙基一2 ，s 一二酮一吗啉在6 和3 位同样有取代基，且3 位取 代基并不小，但均聚物的数均分子量仍高达近3 0 ，0 0 0 。 5 j 外，引入羟基侧基也已受到重视。文献 i z s l 以苄醚保护羟基的丝氨酸 衍化物为原料，制备了同阿述类似的环单体，并研究了该单体同丙交酯的共 聚情况。存在的问题仍旧是：均聚物的分子量较低( 数均为4 ，0 0 0 ) ，所用的 单体和催化剂用量比为1 , 0 0 0 。文献1 他9 】巧妙地设计了一种糖类衍生物的环状 碳酸酯，然后与l l a 共聚合，成功地向p l l a 中引入了糖单元，脱保护后也 就u l 入了羟基侧蔡。 2 5 3 含p l a 的交联体系 水凝胶作为具有生物活性的分子量较高的多肽和蛋白药物释放体系的 戡体l _ !