（应用化学专业论文）辅酶Q10的合成研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 本论文以三种不同策略为基础，对辅酶q i 0 的合成进行了尝试和探讨。 第一条路线以w i t t i g 反应为基础，目的在于利用w i t t i g 反应构筑辅酶q l o 长侧链的 第一个碳碳双键。本文在不同条件下，考察了w i t t i g 试剂与茄昵基丙酮的反应。实验没 有取得预期结果，可能原因为茄呢基丙酮空间位阻大导致反应活性很低。当用结构简单 的丙酮代替茄呢基丙酮，以1 2 8 的分离收率得到预期的辅酶q l 前体化合物。 第二条路线考察了烯丙型格氏试剂与茄昵溴之闯的烯丙基交叉偶联反应，简化了相 关文献的合成路线。实验以6 1 5 的分离收率锝到了正常的偶联产物，这与相关文献报 道的异构偶联产物不同。 第三条路线以通用的合成1 , 5 二烯的b i e l l m a n n - d u c e p 偶联反应为基础，设计了中 间体6 ( 3 甲基4 - 氯2 丁烯基) 2 ，3 ，4 ，5 四甲氧基甲苯和6 - ( 3 甲基- 4 溴2 丁烯基) 2 ，3 ，4 ，5 四甲氧基甲苯的合成路线，后者与茄呢基苯砜的b i e l l m a r m - d u e e p 偶联，脱苯砜基，氧 化合成了辅酶q l o ，三步总收率为1 9 5 。 关键词：辅酶q 。；茄呢醇；w i t t i g 反应；烯丙基交叉偶联；b i e l l m a n n - d u c e p 偶联 辅酶q t o 的合成研究 r e s e a r c ho nt h es y n t h e s i so fc o e n z y m eq 1 0 a b s t r a e t i nt h i st h e s i s ，s e v e r a lr o u t e sf o rs y n t h e s i so fc o q l oa r et r i e da n dd i s c u s s e d , w h i c ha r e g e n e r a l l yb a s e d o nt h r e ek i n d so f s t r a t e g y t h ef i r s ts y n t h e t i cr o u t ei sb a s e do nt h ew i t t i gr e a c t i o n , w h i e hi sa i m e do fc o n s t r u c t i n g t h ef i r s tc = cd o u b l eb o n do fc o q l 0 o nv a r i o u sc o n d i t i o n s ，t h er e a c t i o nb e t w e e nw i t t i g r e a g e n ta n ds o l a n e s y la c e t o n ei sc h e e k e d n od e s i r e dp r o d u c ti sf o u n d i tm a yb ed u et ot h e s t e r i ch i n d r a n c eo f s o l a n e s y la c e t o n e ，w h i c hd r a s t i c a l l yd e c r e a s e st h er e a c t i v ea c t i v i t y i n s t e a d o fs o l a n e s y la c e t o n e t h es i m p l e ra c e t o n ei sc h e c k e d n l ep r e d i c t a b l ep r e p r o d u c to fc o q ii s a b t a i n e di nt h ei s o l a t e dy i e l do f1 2 8 啊艟s e c o n dr o u t ei sb a s e do nt h ec r o s s c o u p l i n gr e a c t i o nb e t w e e ng r i g n a r dr e a g e n to f a l l y l i ch a l i d ea n ds o l a n e s y lb r o m i d e n l es y n t h e t i cr o u t eo f t h eo r i g i n a ll i t e r a t u r ei so p t i m i z e d a n dt h en o r m a lc o u p l i n gp r o d u c ti so b t a i n e dw i t l li s o l a t e dy i e l do f6 1 5 i n s t e a do ft h e i s o c o u p l i n gp r o d u c t ，w h i c hw a sr e p o r t e d n 把t h i r do n ei sb a s e do nt h eb i e l l m a n n - d u c e pc o u p l i n gr e a c t i o n ，w h i c hi sa l m o s ta v e r s a t i l em e t h o df o rt h ef o r m a t i o no f1 , 5 - d i e n e n l ck e yi n t e r m i d a t ec o m p o u n d so fc o q m 6 - ( 3 - m e t h y l - 4 c h l o r o 一2 - b u t e n y l ) 2 ，3 ，4 ，5 - t e t r a m e t h o x y t o h i e n e a n d 6 - ( 3 一m e t h y l - 4 - b r o m o 2 一 b u t e n y l ) - 2 ，3 , 4 ，5 一t e t r a m e t h o x y t o h i e n ea r es u c c e s s f u l l yp r e p a r e d c o q l 0i ss y n t h e s i z e db y b i e l l m a n n - d u c e pc o u p l i n go ft h el a t e ra n ds o l a n e s y l s u l f o n e ，a n dt h e nd e s u l f o n y l a t i o na n d o x i d a t i o n t h et o t a ly i e l do f a b o v et h r e es t e p si s1 9 5 k e yw o r d s ；c o e n z y m eq l o ：s o l a n e s o l ；w i t t i gr e a c t i o n ；a l l y l i cc r o s s - c o u p l i n g ； b i e l l m a r m - d u c e pc o u p l i n g 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名：羞。童：瞪篁日期：圆二2 二兰y 大连理工大学硕士研究生学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位 论文版权使用规定”，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送 交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理 工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也 可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 作者签名： 导师签名： 坠! 己! 哒 上丑一年月兰归 大连理工大学硕士学位论文 引言 人类对辅酶q i o ( c o c n z y m eq 1 0 ) 的发现和认识经历了漫长的过程。辅酶q 1 0 最早 发现于1 9 4 0 年；1 9 5 7 年，m o r t o n 等从老鼠肝脏中提取出辅酶q l o ，并称之为泛醌 ( u b i q u i n o n e - 1 0 ) ，意即广泛存在的醌。1 9 5 8 年，f o l k e r s 等确定了其结构【1 1 ，如下所示： 曰 m e o 八 m 。o 弋、州h o i i i1 0 观察其长侧链结构，不难发现其与萜类化合物( t e r p e n e ) 藿y 着共同的结构特征1 2 ：这 些化合物的碳骨架差不多都是以异戊二烯的碳架为基本单位首尾相连形成。典型的这类 天然物有维生素a ( v i t a m i na ) ，b 胡萝h 色素( b c a r o t e n e ) ，番茄红素( l y c o p e n e ) ，香叶醇 ( g e r a n i 0 1 ) 等。它们的结构如下： 漩儿人洲漩儿文1 “ 之从1 1 硬 h o h z c 勺吖 l y c o p e n e g e r a n i o l 维生素a 的化学合成生产企业较多，国内的新和成和浙江医药以及国外的巴斯夫和 罗氏都是主要的生产商。 目前，瑞士罗氏公司、德国巴斯夫公司、日本住友公司是世界上工业化生产1 3 胡 萝h 素合成品的几家主要的企业。 化学合成番茄红素【钉的工业化生产路线已于1 9 9 2 年由瑞士罗氏公司和1 9 9 8 年由德 国巴斯夫公司分别开发成功。目前，这两家公司是世界上工业化化学合成番茄红素的最 大厂商。 日本是开发辅酶q l o 最早的国家【4 】，全球约9 0 的产品来自日本。其生产企业主要 包括协和制药、日清制粉以及清渊化工等，但它们都是以发酵法制备辅酶q m 近年， 国内有少数企业对外宣称能用化学合成法规模生产辅酶q l o 本文对此未作考证。 辅酶q l o 的合成研究 与维生素a 、b 胡萝卜素、番茄红素类似，辅酶q l o 也具有重要的生理和药理作用。 文献报道：辅酶q 1 0 是体内组成呼吸链的必需成分【5 l ，电子传导系统中的递氢体，线粒 体合成能量物质三磷酸腺苷( 蛆p ) 的必需成分【6 l ；同时辅酶q l o 还是细胞自身产生的天然 抗氧化剂1 7 j 。辅酶q 】o 在临床上的应用如下：( 1 ) 作为心脑血管疾病的辅助治疗药物嘲。 ( 2 ) 抗肿瘤及提高机体的免疫力唧。( 3 ) 延缓皮肤衰老【1 0 】等。 为了对辅酶q l o 国内外研究情况有大体的认识，利用w e bo fs c i e n c e 数据库中的 s c h ! x p a n d e d 和c c r 、i c ，对相关文献进行检索和分析，结果如下表所示： 检索参数设定为：t s = ( c o e n z y m eq l o0 1 u b i q u i n o n e + ) ；d o ct y p e = a l ld o c u m e n tt y p e s ； l a n g u a g e = a l ll a n g u a g e s ；d a t a b a s e s = s c i - e ，c c p 取；t i m es p a n = 1 9 8 6 2 0 0 7 5 1 7 。共 检索到相关文献3 8 8 8 篇。 2 0 0 4 3 7 9 篇 2 0 0 5 3 8 1 篇 p u b l i c a t i o ny e a r s 2 0 0 63 6 4 篇 2 0 0 71 0 3 篇 u s a 1 1 3 8 篇 j a p a n 5 3 7 篇 c o u n t r y t e r r i t o r y g e r m a n y 4 9 3 篇 p e o p l e sr c h i n a9 7 篇 b i o c h e m i s t r y & m o l e c u l a rb i o l o g y1 6 3 1 篇 b i o p h y s i c s 5 7 1 篇 s u b j e c tc a t e g o r y m i c r o b i o l o g y 4 7 2 篇 c h e m i s t r y ，m u l t i d i s c i p l i n a r y 9 5 篇 从对检索结果的分析看：对辅酶q l o 的研究兴趣最近几年保持平稳；国内的关注程 度和投入远不及美国、日本，德国；正是由于辅酶q 1 0 具有独特的生理作用，目前其生 化领域的研究较其他领域遥遥领先。 由于辅酶q l o 独特的生理和药理作用，产品在市场上供不应求，因此探索辅酶q i o 的化学合成路线实现其工业化生产成了各国相关研究机构的重要课题。本论文在此背景 下，展开辅酶q l o 的化学合成研究。 一2 一 大连理工大学硕士学位论文 1 文献综述 辅酶q l o ( c o e n z y m eq l o ) ，又名醌( u b i q u i n o n ei o ) 。其结构式如下： 其英文化学名为：2 - ( a l l - w a r n ) - 3 ，7 ，1 l ，1 5 ，1 9 ，2 3 , 2 7 ，3 1 ，3 5 , 3 9 - d e e a m e t h y l - 2 ，6 ，1 0 ，1 4 ，1 8 ， 2 2 ，2 6 ，3 0 ，3 4 ，3 8 一t e l r a c o n f a d e e a e n y l 5 ，6 - d i m e t h o x y - 3 - m e t h y l - 1 , 4 - b e n z ，伽u i n o n e 分子式：c 5 9 h 9 0 0 4 ，分子量：8 6 3 3 7 。系黄色或淡黄色结晶性粉末，无臭无味，易 溶于氯仿、苯、四氯化碳，溶于丙酮、石油醚及乙醚，不溶于水和甲醇。在光照下易分 解成为红色物质，对湿度和温度较稳定。熔点4 9 。 1 1以茄呢醇为原料半合成辅酶q 。 f g - o r 0 f g i8 f g i 札 辅酶q 1 0 的合成研究 目前，仅有香叶醇( g e r a n i o l ，含两个异戊烯单元) 和茄呢醇( s o l a n e s o l ，含九个异戊 烯单元) 可由天然物中提取获得，但含量极低，价格较高。很明显，若采用茄呢醇作为 合成子，将大大降低化学合成辅酶q l o 的难度。根据逆向合成分析，辅酶q i o 由母核和 侧链构成，根据切断位置的不同，可分为多种策略。纵观文献报道，主要有如上图所示 的两种。 1 1 1 c c 。 辅酶q l o 的侧链骨架是由十个异戊烯单元构成，如何将茄呢醇的长链延长至含十个 异戊烯单元，然后将延长后的侧链与母核连接就成了合成目标产物最直接的策略，本文 为表述方便，将这种合成策略标记为“c o 坨5 0 ”( 即母核和含五十个碳的侧链直接连接) 。 c 5 0 的形式，一般有如下几种： b v 丫m ( c ) 其中化合物( a ) 的合成，文献【1 1 0 1 3 1 报道的具体合成路线如下： 丫一心丫一心c 0 v 吖洲。 一心批0 、a p h 一叱c 。、a r e r hb 帅一卧0 2 s m h 3 c o c o 、n 、b r 邺蚴n 了w 大连理工大学硕士学位论文 文献“哪报道的另外一条合成化合物( a ) 的路线如下； h 。忪以h 甄b n h 意o0 基 型洲h鼍etoo需0a o 4 n a h t h f h o ( - 渺h i 1 0 o 2 0 0 4 年，王岩嗍对文献f 1 4 】报道的合成路线加以改进，具体的路线如下： h 。协n h 曳b 7 d n h 篙o 0 n a o h av 丫叽h e 础 e t 矽，v o h t b a i n a o h 化合物国) 的合成文献n 曰报道的具体合成路线如下： 恤n h b v 沛h 面一丽o e t o o h h r m v p n h 一_ m g b r 抑 化合物( c ) 可由化合物( a ) 或0 3 ) 溴化制备。 扎 辅酶q 1 0 的合成研究 1 9 5 9 年，r u e g g 1 刀等利用化合物( a ) 与氢醌缩合，再氧化制各辅酶q 1 0 。化合物( a ) 的合 成以原料茄呢醇计收率仅为3 4 ，目标产物辅酶q l o柱分离提纯后以反应物( a ) 计收率 仅为1 6 。具体路线如下： 璋+ h 丝：璋h 。 1 9 8 8 年，e t o 1 8 】等报道氢醌母核和化合物( b ) 与l e w i s 酸接触时易导致部分分解；为 了避免这个问题，他们采用了非极性溶剂正己烷和极性溶剂硝基甲烷的混合溶剂系统， 让反应物溶在正己烷层，l e w i s 酸b f 3 e h o 溶于硝基甲烷层，大大减少了反应物与l e w i s 酸b f 3 e t 2 0 的接触。在没有使用相转移催化剂的情况下，目标产物收率( 经柱分离和重 结晶) 较以前文献报道有较大的提高，达到4 6 ；产物e z 大于9 9 ；1 。具体的路线如下： f e c l 3 6 h 2 0 c o q l o 1 9 7 4 年，k s a t o 1 9 1 将化合物( c ) 先与n i ( c o ) 4 作用，生成烯丙基镍络合物) ，再 与乙酰基保护的溴代母环偶联，经脱保护和氧化合成辅酶q l o 。但关键步骤偶联反应的 收率仅为4 0 ，最后所得的目标产物辅酶q i o 的熔点为2 0 c - 2 2 c ，与天然产品熔点4 9 相差甚远，原因在于合成所得产物为顺反异构体的混合物，经1 h - n m r 测定e z 为 5 5 ：4 5 具体的路线如下： b 一n 小h 竖坐 i1 0 ( c ) = c o q l o 洲审洲 o o j 广 ；啦|礅 ； 大连理工大学硕士学位论文 1 9 8 0 年，n a r u t a 2 0 1 将烯丙基溴( 或氯) 代物与m e 3 $ n l i 作用制备成相应的锡烷，利用 锡烷强亲核性与醌核直接偶联来合成系列辅酶q n 类化合物( n = 2 - 1 0 ) 。该路线合成目标 产物辅酶q l o 收率为5 1 ( 以醌核计) ，e z 为8 6 1 4 。具体路线如下： o + 3 s “a 伦h i ) b f 3 o e t 2 2 ) h 2 0 h 1 9 8 2 年，t o y o k i c h i p l 等利用烯丙基芳基醚的克莱森( c l a i s e n ) 重排反应合成了系列辅 酶q 。( n - - - 2 ，3 ，9 ，l o ) 类化合物。若以c c h 为反应溶剂，目标产物辅酶q l o 经分离纯化后收 率为5 0 ( 以化合物e 计) ，e z 为9 l ：9 ；若以乙醚为溶剂，则收率降为3 3 ，e z 为8 5 1 5 。具体路线如下： 1 ) n a i l 2 ) ( c ) m 啸 m e s h 6 h i 1 0 塑! 里 ( e ) 1 9 9 4 年，v a nl i e m t 1 4 等利用d i e t s - a l d e r 反应将主环醌式结构的a 非酸性的烯氢原 子转化酮羰基的a 氢原子。在强碱作用下夺取酸性氢原子而发生烷基化反应同时由 于加上去的环有较大的空间位阻，使得引入的侧链只有保持反式结构才能稳定存在，这 就保证了反式构型的保持但母环与化合物( c ) 在强碱条件下偶合的产率仅为3 5 ，具 体的合成路线如下： 扎 m m 蚴审洲 辅酶q i o 的合成研究 书0 垒吣0 兰 t o l u e n e ，r e f l u x c o q l 0 ( c ) f b u o k h 2 0 0 5 年，李全【2 2 】：2 0 0 6 年，吴问志f 2 3 - 2 4 等分别报道先将溴代氢醌的衍生物制备成 相应的格氏试剂，然后在催化荆( c b r 、c u c i 、c u i 或c u c n 等) 存在下与化合物( c ) 偶联 合成辅酶q l o ；2 0 0 5 年，唐飞宇1 l 用此法制备了系列的辅酶q 类化合物据文献报道，该 偶联反应合成辅酶q l o 的收率一般在8 0 以上，且具有良好的区域选择性( 几乎没有y 位 的偶联产物) 和立体选择性( e z 9 8 2 ) 。具体路线如下： - - - c o q i o 总结：在上述以“c o + c 5 0 ”为策略合成辅酶q l o 的各条路线中，含十个异戊烯单元 的长链化合物( a ) 、( b ) 、 ( c ) 等的合成是关键。它们皆由茄呢醇经多步反应得来，若 以茄呢醇计收率都很低。而原料茄呢醇主要是从废烟草叶中提取，纯化困难，价格昂贵， 这就决定了上述各种路线从经济角度看缺乏可行性。另外从化学角度看，从茄呢醇制备 、) 、( c ) 及其衍生物的过程中，引入的异戊烯单体的双键存在顺反异构，进一步合 成的辅酶q l o 通常为顺反异构体的混合物，生物活性较全反式结构的差，不易被人体完 全吸收，难以充分发挥其药理作用。因此辅酶q l o 的产品指标中对反式异构体的含量有 严格的规定，通常要求大于9 8 才可用作化妆品的添加剂，而用于制药则需大于9 9 。 总体来说，如果不能克服上述两个方面的缺点，以该策略为基础设计的合成路线大都不 能应用于实际。 一8 一 大连理工大学硕士学位论文 1 1 2 鼯c 惜( b i e i i m a n n d u c e p 偶联) 为了提高茄呢醇的利用率，降低辅酶q l o 的合成成本，可以先在母环上接一个含五 个碳原子的异戊烯结构的短链，然后在一定条件下和茄呢酵衍生物反应，延长短链。本 文将这种策略标记为“c c 4 5 ”。到目前为止，文献报道的以该策略为基础的合成路线 绝大多数是利用烯丙基砜和烯丙基卤代物的偶联反应( b i e l l m a n n - d u e e p 偶联【2 5 】) 来延 长短链。该偶联反应的机理是利用砜基的强吸电子性与容纳负电荷的能力，使邻位碳原 子上具有一定酸性的a - h 在强碱的作用下离去，形成碳负离子再与烯丙基卤代物发生 偶联，形成新的c c 键，再将起活化定位作用的砜基去除，完成碳骨架的构建。所引入 砜基的位置可以在短链末端，结构如( f ) 所示，卤原子在茄呢酵衍生物末端；砜基也可以 在茄呢醇衍生物末端，短链末端为卤原子，结构如( g ) 所示。( = c l 或b r ) 。 啪m e o 泐。 ( g ) x 0 n 小“ i g 啪2 s n 冷h i 9 h 现将文献报道路线以此分类概述如下： 1 9 7 9 年，t e r a o 2 6 1 等报道含短侧链的母核化合物与茄呢基溴偶联的产率为9 1 3 。 偶联产物脱苯砜基后不经分离直接经空气氧化得到目标产物辅酶q l o 粗品，经柱分离和 重结晶后收率为7 7 3 。具体合成路线如下： 脚 辅酶q 1 0 的合成研究 o 1 ) p d c ，h 2 o i b z 呦m e o 审万2 ) p h c o c l 悯m e o 8 叶，一n 卜h l9 壤o b zp h s o c i , e t 3 n ：趁o b z 她卧 1 u c h 3 n h 2 ( c h 3 ) z n h - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一c oq l o 2 ) o x i d a l j o nb ya i r 1 9 8 1 年，f 哂i t a 叨等报道母核溴代物的格氏试剂与_ 4 一氯2 一甲基- l 一苯砜基- 2 - 丁烯 的偶联反应。着不用催化剂，基本上得不到偶联产物，但在适量c u b r 催化下可得偶联 产物，收率以4 一氯一2 一甲基1 一苯砜基- 2 - 丁烯计为7 3 。具体合成路线如下： ：瘁，旦 球。r 竿： = c o q ” 1 9 8 2 年，k s a t o 2 8 1 等报道母核溴代物格氏试剂在适量c u c i 催化下与异戊二烯环氧 化合物反应，得到全反式结构的烯丙醇，该步反应收率为7 7 。具体合成路线如下： c 丫媾他 糯 棵 大连理工大学硕士学位论文 ：礅o r l ，旦 ：鲰o r l 卿 害轧o r i 。h：礅，旦l ：鲰卿l 丢轧。h o r 2 。 o r z o r 2 b u u ，p - m e c s h 4 s 0 2 c i 。l i b r h p h 0 2 s 0 讲h i 9 2 0 0 3 年，m i n i 2 9 1 等报道在l e w i s 酸存在下，) 4 氯一2 _ 甲基一1 一苯砜基2 - 丁烯或) 一4 一 羟基2 甲基1 苯砜基2 - 丁烯与2 , 3 , 4 ，5 四甲氧基甲苯直接发生傅克烯丙基化反应来制 备合成辅酶q l o 的关键中间体2 - ( f _ , - 3 - 甲基4 苯砜基- 2 一丁烯) 一3 ，4 ，5 ，6 四甲氧基甲苯。具体 合成路线如下： o m e c l - 丫s 0 2 p h 或h o r s 0 2 p h l e w i sa c i d 2 0 0 5 年，y u l 3 0 1 等利用w i t t i g 反应高立体选择性的得到合成辅酶q l o 的关键中间体， 该步反应收率为9 1 7 。由于该路线步骤较多，目标产物辅酶q l o 总收率只有2 7 9 具体的合成路线如下： 牝 矩晰 帅 m 辅酶q 1 0 的合成研究 蚩：舞k h 攀劫o r h p h 3 p = c ( m e ) c 0 2 et 1 ) m s c i 。e t 3 n 2 ) l ib r ：魂邓吣 h p 仰 2 0 0 6 年，d a i 3 1 1 等在y u 【3 0 】等的基础上进一步优化了合成路线，其中关键中间体烯 丙醇的合成经s e 0 2 氧化和n a b h 4 还原两步制备，收率为6 5 。最后以3 8 的的总收率 得到目标产物辅酶q l o ( 以起始原料辅酶q 1 计) 。具体合成路线如下： ：o b n 旦：麓o b n h 一琏。h c b q o - c 6 h 4 p p h 2 h = 二c o q l o 涨冷弧 n 酊 m m 辩 m m 大连理工大学硕士学位论文 a 邓等置勰 州“一 比较上述以c s c 4 5 ( b i e l l m a n n - d u c e p 偶联) 为策略的各条路线可知，2 0 0 3 年， j a e h o n gm i n l l 4 等报道的利用傅一克反应仅只一步就在芳环上引入短侧链的方法最为简 便，因此以致后来以该策略为基础的合成路线都很难超越它。但该路线也并非完美，它 的一个较明显的不足之处在于在l e w i s 酸存在下向芳环上引入侧链时，产物中双键构型 e z 最好的结果为1 0 ：1 ，此种倩况下产率为8 9 ；当产率提高到提高到9 2 时，产物中 双键构型e z 为3 ：1 。本文认为开发新的催化体系来提高反应产率和产物e z 的比例是 可能努力的方向之一。 1 1 3g + ( 过渡金属催化烯丙基偶联) 以c 弗4 5 ( b i e l l m a r m - d u c e p 偶联) 为策略来合成辅酶q l o ，由于引入了起活化定位 作用的苯砜基s 0 2 p h , 在实现烯丙基间的偶联后，需要将其移去在移去苯砜基一s 0 2 p h 的 时候，会产生双键迁移的产物，而且此时茄呢醇相当于参与了多步反应，由于茄昵醇的 价格昂贵，其参与的反应步骤越多，整体路线的成本就越高，在实际应用中价值就越小。 利用过渡金属催化金属有机化合物参与反应来实现烯丙基间的偶联能够避免引入苯砜 基s 0 2 p h ，塌大程度提高茄呢醇的利用率，减少开发成本。过渡金属催化金属有机化合物 参与的烯丙基偶联反应通常存在一定的区域选择性u 3 。5 1 ，如下图所示： 辅酶q 1 0 的合成研究 r移嵩r儿r+y ar 影u 丽r 影r + s n 2 r i a l k y l , a r y 1 7 v i n y l a l l y l ( x - p r o d u c t m = c u ，z n 。n i p d y = c i ，b r ，o c ( o ) r s 0 2 p h o r o p ( o ) ( o r ) 2 s n 2 y - p r o d u c t 另外，可能有少量的烯丙基底物自偶联和金属有机试剂自偶联产物生成1 3 6 1 。 目前过渡金属催化下的c r o s s - c o u p l i n g 反应已成为构建碳碳键常用的方法之一，如： h e c k 反应( 卤代物与烯烃) 、s u z u k i 偶联( 卤代物与有机硼) 、s t i l l 偶联( 卤代物与有机锡) 、 n e g i s h i ( 卤代物与有机锌) 等。但此类方法应用于烯丙基单元c r o s s c o u p l i n g 反应并不多 见。 文献报道的以此策略来合成辅酶q l o 的路线如下： 2 0 0 5 年，李全【3 7 】等报道经烯丙基氯的格氏试剂与茄呢基溴发生异构偶联，再氧化 来合成辅酶q l o ，其中关键步骤偶联反应的收率高达8 7 7 。具体的合成路线如下： 1 ) m g ，t h f 2 ) 8 叶一一n 夼h i 9 ：锻o m e 翌：笼o m 啡e h 。c o q l 。 对于此路线，其是烯丙基交叉偶联的一个特例。因为烯丙基格氏试剂作为亲核试剂 进攻烯丙基卤代物的位置，从文献总结的经验看要么是在烯丙基卤代物的a 位，要么在 y 位，这两种情况都不能生成上述路线的偶联产物。 2 0 0 6 年，w a n gf e n g p s i 等报道在c u c n 2 l i c l 催化下，烯丙基乙酸酯与茄昵基氯格 氏试剂偶联，该反应具有良好的区域选择性( 主要偶联方式为s n 2 ) 和较好立体选择性( 侧 链第二个双键的立体构型e z 为7 6 ：2 4 ) 。具体的合成路线如下： r r 大连理工大学硕士学位论文 璋等o m e 一壤 ：船o m e 詈：o m e _ = = ：+ c o q l o a m c u c n 2 l i c i 另外，除了以上述三种策略为基础的合成路线外，b r u c eh l i p s h u t z 3 州 分别于2 0 0 2 ， 2 0 0 5 年利用金属铝有机化合物在n i ( 0 ) 催化下的偶联反应来合成辅酶q i o ，具体的合成 路线如下： m e 剁q 州h c a t n i ( 0 1 c a tc o ( s a l e n ) 弋；一c o q l o m 包削a r b 伽 c a tn i ( o ) h 0 协 m m 臻 0 口 辅酶q l o 的合成研究 1 2 辅酶q ，。全合成 辅酶q l o 的全合成是指不利用茄呢醇作为原料来合成目标产物的路线；由于目标物 结构特殊，侧链包含有十个碳碳双键，在合成的过程中自然要考虑双键的顺反异构；另 外构筑侧链的骨架结构要考虑有效的方法来生成新的碳碳键，因而难度较大，文献报道 的路线大致有以下几种： 1 9 8 8 年，e r e n 4 1 】等报道的全合成路线如下： 雄o l ha l 。一卑, 塑坐 o h 2 州 1 9 9 1 年，a k i r a 4 2 等报道的全合成路线如下： 9 - s 0 2 p h - m e 臼c o 棚。 肿 大连理工大学硕士学位论文 轧一“一轴 2 0 0 2 年n e g i s h i 等【4 3 】报道的合成的路线如下： 辅酶q , o 的合成研究 ( 2 ) - 、厶、。型翌三二翌t m s ； 及 ( 3 ) 刑s 。儿 2 彤b 1 ) t - b u u2 ) d r yz n b r 2 i 、厶、乒 兰唑! l 、( 厶4 厶 2 ) m e a l 3 c a t c l 2 z r c p 2 9 。5 。 、 1 2 t m s ；。、岁又、个z 。b r ；i 一t m s o m e o 、八 m 。状a o + t m s 1 8 8 2 ) m e a l 3 ，c a tc 1 2 z r c p 2 一 大连理工大学硕士学位论文 2 合成路线设计 本课题组已打通的合成路线有如下三条： 路线一1 4 】： ：o m e 旦m m 硌e ，瓦1 ) m g t h i f ：毪蝴。 路线二嗍。 ! ! ! ! 竺 c a t c u c i ；d m f h o b “飞一“s 0 2 p h 麓o m e 斗蝴。娑：一 h 1 9 n a c 2 h s o h |审讹 幻 酊 m m 琦龇 坠 p | 啪 沁 辅酶q i o 的合成研究 路线三1 4 5 】： ( i ) h v n 堕唑b i 9 h 嚣o k 1 o l丛 、 i工。l 日l o 1 9 i ( ) b f 3 0 e t 2 h 0 本人参与了路线二和路线三的部分合成工作。从论文文献综述中“以茄呢醇为原料 半合成辅酶q l o ”的方法分类看：路线一和路线二的设计思想是基于利用烯丙基砜和烯 丙基卤代物偶联反应( b i e l l m a r m - d u c e p 偶联) ；路线三设计思想是基于“c o + c 5 0 ”为策 路基础。以这些策略为基础的各种合成路线都有一定的缺点，本文为了在一定程度上避 免这些路线固有的局限性，重新设计了三条合成路线，下文将分别讨论。 2 1 基于w j t t i g 反应的合成路线 鉴于辅酶q l o 的长侧链含多个碳碳双键的结构特点，本文设计了以w i t t i g 反应为策 略基础的合成路线，该路线未见文献报道。合成路线的逆合成分析如下： 1 |瓴|呲审| o o 附 m m 大连理工大学硕士学位论文 ：瓤。 u 0 m e 悯m e o 抛b ， 6 m e u o m e m m 酊e o , 竹丫v a 、b ， u o m e ：巍 u o m e ：妒j o m e e + b r 一2 1 一 o m e 辅酶q l o 的合成研究 亚甲基化三苯膦，也称做w i t t i g 试剂，它的制各法一般都是用碱作用于季磷盐： o 一 b r 1 o e h 1 卧3 卜c 弋戈：石p h a p 文。一卧3 p 一塞艮 r 2 嗽 a 碳原子的亲核性与它所联结的基团关系很大闱。如果r 卜r 2 是氢原子或是烷基， 这些亚甲基化膦很活泼，可以和水、氧、酸反应。在制备这一类活泼的亚甲基化膦时， 要在惰性气体如氮气的保护下，防止空气中的水汽浸入，反应介质也要干燥，并且不含 酸碱。如果联结a 碳原子上的基团是拉电子的，比如- p h 、- c o r 、- c o o e t 、一c n ，这类 亚甲基化膦的亲核活性较弱，比较稳定，有些甚至可以在水相中制备。 当亚甲基化膦对羰基化合物进行亲核进攻时，r l 、r 2 、r 3 、四个基团以空间阻 碍最小的方位互相接近；形成四元环过渡态时，以r 1 、r 2 中较大的基团( 假定为r i ) 与 r 3 、r 4 中较大的基团( 假定为r 3 ) 处于四元环平面的两侧m j ，如下所示： ，r 1 p h 3 p = c ， r 2 r 4 o = ：c 、 酽p p “3 + 在分解为烯时，较大的r 1 、r 3 两个基团取得反式的位置；除此之外反应条件如温 度、溶剂性质、杂质的存在都影响两种异构体的比例。 另外作为w t t i g 反应的改进，h o m e r - e m m o n s 改良法如下： c 哪，址c 善c 啪 c 即，以1 ( e l o ) 2 p 文 一 大连理工大学硕士学位论文 h o m e r - e m m o n s 试剂亲核性强，对羰基化合物反应很活泼，而且对碱的性质不很敏 感，对空气中的氧和水汽反应迟缓，操作比较方便。但h o m e r - e m m o n s 改良法有一个很 大的缺点就是嗣：如果亚甲基上的取代基r l 、r 2 是氢原予或烷基，这些亚甲基膦酸二 乙酯负离子就不和羰基化合物反应，不能作为h o r n e r - e m m o n s 试剂。只有r i 、r 2 中的 一个或两个是拉电子基团才能和羰基化合物进行反应。 由于本文中2 ( 2 ，3 ，4 ，5 四甲氧基甲苯) 乙基三苯基溴化膦在强碱作用下所得亚甲 基膦o 碳原子上联结的两个基团一个是氢原子，另一个为亚甲基，两者都是推电子基， 这就使其非常活泼，可以和水、氧、酸反应。因此在其制各和反应过程中必须要有惰性 气体的保护，同时反应溶剂要经过严格的干燥，并且不含酸碱。 另外根据上文中w i t t i g 反应四元环过渡态分析，本文中两个参与w t t i g 反应的底物 体积较大的基团分别为苄基和长链多烯基，它们理论上应该在四元环平面的两侧，在分 解成烯时，正好有利于生成目标产物中双键的反式结构，这也是本文设计合成路线时考 虑到的原则之一。 如上所述，w t t i g 反应的改进，h o m e r - e m m o n s 试剂虽然较对应的w t t i g 试剂亲核性 强，且对空气中的氧和水汽反应迟缓，但本文底物亚甲基上的两个取代基都为推电子基， 正好不在h o m e r - e m m o n s 改良法的应用范畴。 2 2 基于烯丙基格氏试剂与茄呢溴偶联的合成路线 李全口刀等报道了下列合成辅酶q 1 0 的路线： o m e o m eo m e m e o 打丫t h r e es t e p s + ：葛啤旦：慨 o 。m e o m e o m e o 1 ) m g t h f 2 ) b 7 七n 才h i9 c o q l o h 文献报道关键步骤烯丙基氯格氏试剂与茄呢溴偶联反应所得辅酶q t 0 前体化合物柱 分离提纯后收率高达8 7 7 。从本论文所综述的国内外各种合成路线看，该条路线茄呢 辅酶q l o 的合成研究 醇的利用率是最高的。由于合成辅酶q t o 的各种原料中，茄呢醇的价格是最昂贵的，因 此其利用率就决定了合成路线的实用性和经济性。正是由于该路线潜在的巨大经济性， 吸引了本课题组的关注，本文简化上述合成路线如下： b f a e t 2 0 ：“o m e 旦：笼o m e 叶 s 0 2 p h 其关键步骤烯丙基砜与茄呢溴偶联反应条件为：n - b u l i ，7 8 c ，该步柱分离提纯后 收率为9 0 。接下来的脱除苯砜基是在5 的p d ( d p p e ) c h 催化下利用l i b h e b 来完成， 该步反应在o c 下进行，粗品经柱分离提纯后收率为7 7 。这两步反应茄呢溴总的利用 率为6 9 ，且反应条件较苛刻，试剂昂贵；远不及李全等报道的茄昵溴8 7 7 的利用率 及温和的偶联条件( 格氏试剂与茄呢溴的偶联在3 0 4 0 下进行) 。 | 对 耋| 大连理工大学硕士学位论文 2 3 基于b i e li m a n n d u c e p 偶联的合成路线 b i e l l m a r m - d u c e p 偶联是烯丙基砜和烯丙基卤代物的偶联。该偶联反应的机理是利 用砜基的强吸电子性与容纳负电荷的能力，使邻位碳原子上具有一定酸性的q - h 在强 碱的作用下离去，形成碳负离子再与烯丙基卤代物发生偶联，形成新的c - c 键，再将起 活化定位作用的砜基去除，完成碳骨架的构建。 在本文第一章中曾介绍过烯丙基砜和烯丙基卤代物的偶联主要有下面两种形式： x m 2 s 、冷h l9 h h 2 0 0 5 年唐飞宇【1 】在其论文中得出结论：在利用l i b h e t 3 p d c l 2 ( d p p p ) 体系脱砜时， 当甲基位于砜基的y 位时，双键迁移产物的比例很低，基本上可以避免；当甲基位于砜 基的1 3 位时，双键迁移产物的比例较高，一般为2 0 * * - - 5 0 。本文在遵循上述结论的原 则下设计了下列三条辅酶q 1 0 关键中间体的合成路线，并进行了后续的合成辅酶q l o 的 研究。 路线一： ( c h o ) 。h c l 1 ) m g 2 ) o c i 凡矿 o m e 懒 糕 m m m 妒 脚一 v | 啪 、o 秭 队 氟 辅酶q l o 的合成研究 路线二： 路线三： b f ：i o e t 2 m - c p b a m e 壤o m e 一：筏o m e 砷a 一：地o m e 卫b f 3 o e h ：o m e m料omehj1竺：枷omeh 旦卧 一2 6 一 呷 汕取| 大连理工大学硕士学位论文 3 合成路线的执行与结果讨论 3 1 基于w i t t i g 反应合成路线的执行