APC向T细胞提呈内源性抗原肽PPT课件.ppt

适应性免疫应答,1,概述,2,免疫应答的概念,免疫应答（immuneresponse,Ir）指机体的免疫系统受抗原刺激后，免疫细胞抗原分子，发生活化、增殖、分化，进而表现出一定生物学效应的全过程。,3,免疫应答的类型,1.根据来源固有性免疫-生来就有（非特异性）适应性免疫-后天获得（特异性）2.根据效应机理：体液免疫：B细胞或特异性抗体发挥免疫效应细胞免疫：特异性T细胞活化发挥免疫效应3.根据效应结果：生理性免疫应答：清除有害物保持内环境稳定病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍4.根据效应强弱正免疫应答：启动免疫应答，发挥免疫效应负免疫应答：特异性无应答,4,免疫应答的基本特征（1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。（2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。（3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。,5,适应性免疫应答基本过程：1.特异性抗原识别阶段：抗原的摄取、处理、加工、提呈（抗原M、T、B）2.活化、增殖与分化：受体交联、信号传递、细胞增殖分化、释放（Ig、CK、效应T、记忆细胞）3.效应细胞、分子产生与效应阶段：免疫保护对靶细胞或分子的排异作用（抗感染抗肿瘤）免疫病理引起组织的损伤（自身免疫、超敏反应、移植排斥）免疫应答的调节作用,6,7,APC细胞,T/B细胞,效应细胞效应分子,抗原,第14章,第15/16章,第1518章,适应性免疫应答,识别阶段,活化阶段,效应阶段,8,抗原提呈细胞与提呈抗原,9,指抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为多肽：MHC分子复合物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的TCR结合，从而被提呈给T淋巴细胞的全过程。,一、抗原提呈概念,10,主要专职性抗原提呈细胞1.巨噬细胞(macrophage,M)2.树突状细胞(dendriticcell,DC)3.B细胞抗原提呈分子1.MHC和MHC类分子2.CD1分子与2m组成MHC类分子相似，能递呈脂类抗原供一些特殊表型的T细胞识别,单核巨噬细胞,树突状细胞,B细胞,二、抗原提呈细胞（APC）种类,11,12,（一）树突状细胞,特点：是抗原提呈能力最强的APC细胞能高水平表达MHC-II类分子；可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区；能活化未致敏T细胞；抗原提呈效率高,13,1.树突状细胞来源,DC的来源DC主要有：髓源性和血源性。,14,骨髓DC前体,血流,非淋巴组织,分化,非成熟DC,定居,上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质,具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱,细胞因子和抗原刺激下,DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结,摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强,2.树突状细胞分化与发育,15,3.树突状细胞分类与分布,淋巴样组织中的DC：滤泡DC并指状DC胸腺DC非淋巴样组织DC：朗格汉斯细胞间质细胞循环的DC：滤泡DC是淋巴结浅皮质区淋巴滤泡内的重要APC，是参与再次免疫应答的重要细胞，通过其表面的FcR和C3bR结合免疫复合物，使免疫细胞识别以免疫复合物形式存在的抗原。并指状DC分布于淋巴组织胸腺依赖区和次级淋巴组织中的重要APC。为朗格汉斯细胞衍生而来。胸腺DC位于胸腺皮质/髓质交界处和髓质部分，生命周期很短，仅23周。朗格汉斯细胞位于表皮和胃肠上皮细胞间质性DC主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实质器官间质的毛细血管附近。循环DC主要包括血液DC和淋巴DC。有较强的摄取抗原能力，能在体外自发地与T细胞形成DC-T细胞蔟，激活未致敏T细胞，启动初次免疫应答。,。,16,抗原提呈：利用受体介导的内吞作用摄取可溶性抗原；具有强大的液相吞饮功能；通过吞噬作用摄取大颗粒或微生物。参与B、T细胞发育、分化及激活：免疫调节作用：DC可分泌多种细胞因子参与免疫功能的调节；分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。免疫监视功能：某些前体DC对局部各种化学信号十分敏感，在体内发挥免疫监视作用,4.树突状细胞生物学功能,17,（二）单核吞噬细胞抗原提呈,18,（三）B细胞抗原提呈,B细胞能持续表达MHC-II类分子，能有效提呈抗原给CD+Th细胞，也表达B7-1分子，对活化的Th细胞有协调刺激作用。,19,（四）兼职抗原提呈细胞,某些细胞通常情况下不表达MHC-II分子，但在炎症过程中，或接受某些活性分子刺激后，则可表达MHC-II类分子，并能处理和提呈抗原。这些细胞被称为兼职APC。包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、皮肤的成纤维细胞及活化的T细胞等。兼职APC可能参与炎症反应或某些自身免疫病的发生。,20,（一）外源性抗原的加工提呈途径(1)抗原加工：内体(endosome)溶酶体(2)蛋白抗原降解(3)MHC类分子从内质网(ER)向内体转运（4）MHC类分子-抗原肽（5）外源性抗原的提呈(二)内源性抗原加工递呈途径1.内源性抗原在蛋白酶体(proteosome)中降解：2.内源性抗原肽的转运：抗原加工相关转运蛋白(transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP)3.MHC类分子-抗原肽4.内源性抗原的提呈,三、抗原加工提呈途径,21,22,23,外源性抗原加工处理提呈途径,CLIP：II类相关恒定链短肽。蛋白酶水解Ii链,Ii：恒定链，通过CLIP与II类分子结合,外源性抗原肽：13-17aa,MHC-DM使CLIP解离，外源性抗原肽结合到MHC上,24,25,内源性抗原加工处理提呈途径,内源性抗原肽：8-13aa,钙联素,MHC-I链,2m,TAP,蛋白酶体LMP,TAP相关蛋白,钙网蛋白,26,B细胞通过BCR结合抗原，浓集抗原并内化,提呈到细胞表面,B细胞对抗原的处理及提呈,抗原经加工处理、降解成有效的抗原肽与自身MHC-II类分子结合,27,内源性和外源性抗原加工途径特点比较,提呈抗原肽的MHC分子I类分子II类分子应答的T细胞CD8+T细胞CD4+T细胞抗原来源内源性外源性抗原肽产生部位胞质蛋白酶体内体、溶酶体MHC荷肽部位内质网腔CIIV或MIIC伴随蛋白钙联素、TAP、tapasin钙联素、Ii链提呈细胞所有有核细胞专职APC,特点内源性抗原加工途径外源性抗原加工途径,28,适应性免疫应答T细胞介导细胞免疫应答,29,一、T细胞的抗原识别1.APC向T细胞提呈抗原过程2.APC与T细胞相互作用过程二、T细胞活化的信号要求三、T细胞活化信号的传导及基因表达四、特异性T细胞克隆性增殖与分化五、效应细胞和效应分子作用1.Th细胞效应2.CD8+CTL免疫效应3.记忆T细胞产生4.活化T细胞自身调节5.T细胞介导的主要细胞免疫现象,30,一、T细胞的抗原识别1.APC向T细胞提呈抗原过程：（1）APC向T细胞提呈外源性抗原肽,31,（2）APC向T细胞提呈内源性抗原肽,32,（1）T细胞对抗原识别的特点：只能识别MHC分子复合物。（2）TCR识别抗原肽的MHC限制性：TCR在特异性识别APC所提呈抗原肽时，须同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为MHC限制性(MHCrestriction)。,2.APC与T细胞相互作用过程,33,（3）T细胞与APC结合（非特异性作用特异性作用）（4）免疫突触形成：APC与T细胞识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的筏状结构上，相互靠拢，形成细胞间相互结合的部位，中心TCR-原肽-MHC分子，周围环形分布黏附分子，涉及细胞骨架、细胞器结构和功能的改变。,34,1.T细胞的第一激活信号：TCR与MHC分子-抗原肽复合物的特异性结合CD4或CD8分子与APC表面的MHCII或MHCI类分子的非多态区结合,二、T细胞活化的信号要求,35,2.T细胞的第二激活信号：粘附分子的辅助作用T细胞APCLFA-1ICAM-1,ICAM-2CD2LFA-3ICAM-3DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)4-1BBL,36,3细胞因子信号：IL-1、2、6、12等,37,38,39,40,三、T细胞活化信号的传导及基因表达信号传导（signaltransduction）：将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式。,蛋白酪氨基酸激酶途径（PTK）：膜受体PTK活化磷脂酶C活化途径MAP激酶途径,四.特异性T细胞克隆性增殖与分化,41,42,T细胞基因的表达,TCR抗原肽胞内磷酸激酶活化CK基因转录、活化细胞因子T细胞进入G1期DNA合成增加、增殖进入S期克隆扩增分化为效应细胞、记忆性细胞,43,五、效应细胞和效应分子作用,44,1.Th细胞效应CD4+Th1活化巨噬细胞引起炎症、杀伤胞内的微生物、杀伤肿瘤细胞、免疫调节功能诱生并招募巨噬细胞引起炎症、杀伤胞内的微生物促进淋巴细胞增殖促进粒细胞功能CD4+Th2辅助体液免疫应答参与超敏反应、免疫调节,45,46,47,2.CD8+CTL免疫效应主要效应功能：杀伤表达有同MHCI类分子结合的特异性抗原的细胞。1.特异性细胞毒效应在宿主抵抗细胞内寄生物的防御中起重要作用。如病毒、一些细菌及寄生虫等病原体。2.免疫调节,48,CTL杀伤靶细胞机制（两种）：穿孔素/颗粒酶靶细胞崩解抗病毒、肿瘤、移植物排斥T表达FasL靶细胞凋亡抗病毒、肿瘤、移植物排斥,49,50,51,3.记忆T细胞产生CD45RO+Tm产生免疫记忆再次应答4.活化T细胞自身调节：活化T自身表达Fas凋亡Ag清除(刺激减弱)活化T生存的细胞因子减少线立体途径凋亡5.T细胞介导的主要细胞免疫现象：超敏性反应；抗胞内寄生物感染；抗肿瘤免疫；同种移植排斥反应；移植物抗宿主反应；某些药物过敏症；某些自身免疫病,52,适应性免疫应答B细胞介导体液免疫应答,53,一、B细胞对TD-Ag的免疫应答,1.B细胞对TD-Ag的识别2.B细胞与Th细胞相互作用3.B的细胞活化、增殖、终末分化免疫记忆形成B细胞在生发中心的分化成熟,四、抗体产生的一般规律,三B细胞免疫应答的效应机制,二、B细胞对TI-Ag的免疫应答,54,1.B细胞对TD-Ag的识别,BCR识别抗原特点：蛋白质抗原，还能识别肽、核酸、多聚糖、脂类和小分子化学物质；BCR特异性识别完整蛋白质抗原的天然空间构象，无需APC对抗原进行加工和处理，亦无MHC限制性;B细胞识别抗原-内化-对抗原进行加工和处理-T细胞。,55,B细胞活化第一信号转导分子Ig/Ig把第一活化信号转导入胞内B细胞免疫突触形成:Ag-Ig/Ig-传递活化信号形成B细胞免疫突触,BCR复合物聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的筏状结构上，相互靠拢，形成Ag-B细胞间相互结合的部位，抗原参与BCR交联，可活化PTK，使Ig/Ig胞内区ITAM磷酸化，继而激活syk，引起PLC活化，通过磷脂酰肌醇途径产生IP3和DG，再分别激活PKC和使胞内Ca2+浓度升高，参与B细胞激活、增殖，产生第一信号信号。,56,CD21的胞外区与附着了补体成分（C3d等）的抗原结合，使CD19/CD21/CD81信号复合物与BCR桥联,受体相关激酶使CD19磷酸化,磷酸化的CD19与Src家族酪氨酸激酶（Lyn、Fyn、Lck、Blk、Fgr等）及PI3激酶结合，加强跨膜信号转导,B细胞活化协同刺激分子：B细胞活化辅助受体：CD19/CD21/CD81/CD225形成B细胞活化的共受体协同刺激分子CD40,57,B细胞活化的信号要求（1）.B细胞的第一激活信号（2）.B细胞的第二激活信号（3）.细胞因子信号,58,B细胞活化信号的传导,Ig/Ig酪氨基酸激酶(Lyn/Fyn/Blk)PTK活化-Ig/Ig的ITAM活化-Syk酪氨基酸激酶活化-（磷脂酶C活化途径）PLC-r和GEF活化。,59,60,61,2.B细胞与Th细胞相互作用初次应答：其它APC活化的Th细胞与B细胞，通过粘附分子相互作用激活B细胞。再次应答：已扩增的B细胞作为抗原提呈细胞与T细胞相互作用，通过粘附分子及抗原提呈作用相互诱导并活化。,1.TH2与B细胞的相互作用,62,63,BCR与TCR交联介导的信号转导途径,B细胞信号转导T细胞信号转导抗原识别受体BCRTCR转导信号分子Ig/IgCD3第一个被募集的酪氨酸激酶SrcZAP-70GEFs激活的小G蛋白RasRacRas细胞特异转录因子BSAPNFAT,64,3.B的细胞活化、增殖、终末分化,抗体形成细胞(antibodyformingcell,AFC),Ig产生与类转换,65,4.免疫记忆形成B细胞免疫记忆：指B细胞再次遇到相同抗原时，快速产生高效价、高亲和力抗体的现象。记忆B细胞库（二种类型）：长寿记忆B细胞；长寿浆细胞。记忆B细胞库维持的可能机制：a.抗原(反复刺激)-交叉反应、独特型网络：病原微生物反复暴露、长期慢性炎症、自身或环境中共同抗原的存在，记忆B细胞不断更新；b.抗原特异性长寿浆细胞的存在-维持特异性高亲和力抗体水平；c.FDC上抗原抗体复合物的持续存在(数月至数年)。记忆B细胞再次应答：再次抗原记忆B细胞克隆快速大量扩增抗体分泌细胞增多（较初次应答多810倍以上）。记忆库的填充,66,5.B细胞在生发中心的分化成熟,毛细血管高内皮静脉,67,二、B细胞对TI-Ag的免疫应答,B细胞对TI-Ag的识别机制,TI-1与丝裂原受体结合，多克隆激活B细胞；低浓度时可单克隆激活。,TI-2高度重复决定簇与B细胞高亲和力BCR形成广泛交联而直接活化B细胞,B细胞对TI-Ag免疫应答的特点,TI-Ag刺激B发生免疫应答不依赖T细胞,TI-Ag只能刺激B细胞产生IgM,B细胞对TI-Ag不产生再次免疫应答和免疫记忆,TI抗原可分成TI-1和TI-2两类。,68,69,TI-2抗原诱导B细胞的激活,70,TD、TI-1、TI-2抗原的异同,TD抗原TI-1抗原TI-2抗原在婴幼儿的抗体反应+在无胸腺小鼠及个体+中抗体的产生无T细胞条件下的抗体反应+激活T细胞+多克隆激活B细胞+对重复序列的需要+抗原实例白喉毒素、病毒性百日咳、胞壁肺炎球菌荚膜血凝素、