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文章编号: 1004-1656( 2001) 01-0039-07 烯丙基保护基在多羟基化合物中的应用 刘 煜 1, 2, 卢志云1, 邢孔强2, 谢明贵1 ( 1. 四川大学化学学院, 四川 成都 610064; 2. 琼州大学化学系, 海南 通什 572200) 摘要: 烯丙基保护基由于能够在温和的反应条件下, 在羟基、 氨基等基团中引入和脱除, 并且具有很好的区域 选择性和化学选择性, 因此被广泛应用于有机合成中。本文介绍了烯丙基保护基的发展历史, 综述了烯丙保 护基对多羟基化合物中不同羟基的选择性保护应用, 并阐述了烯丙保护基的引入和脱除的机理及方法。 关键词: 烯丙基保护基; 多羟基化合物; 保护基引入; 保护基脱除; 选择性 中图分类号:O623. 413 文献标识码:A ? 1 引言 羟 基的 保护 是有 机化 学 领域 的重 要 问 题 12。 对羟基的保护, 传统的方法是通过形成醚 键( 如苄基醚) 、 酯键( 如乙酸酯) 或缩醛酮等来暂 时封闭羟基。但是, 无论是保护基的引入还是脱 除, 都需要较高的反应条件; 而且这些保护几乎没 有选择性。 烯丙基保护基可以通过形成烯丙醚、 烯 丙胺等而作为羟基、 氨基等亲电基团的保护基, 不 但具有高的区域和立体选择性, 而且保护基的引 入和脱除反应条件温和, 因此得以广泛应用。 特别 是近年来, 烯丙基保护基对羟基的保护研究得到 了长足的发展 3。 1950 年, C. M. Stevens 和 R. Watanabe 4 等 人使用烯丙氧羰基( Alloc) 对氨基酸中氨基进行 保护, 这是使用烯丙基衍生物作为保护基的首次 报道。 遗憾的是, 由于当时一直没有找到可以选择 性脱除 Alloc 这一保护基的有效方法, 使得 Alloc 与其他保护基如烷氧羰基、 苄氧羰基等相比, 并无 优势可言。 因此没有引起人们的关注。 今天在 Al- loc 方面的研究已取得了进展 56。 在有机合成中使用烯丙基作为保护基是在六 十年代中期, R. Gigg 7 等人使用烯丙基来保护低 聚糖中的羟基, 并在温和的条件下通过将烯丙基 异构化为丙烯基形成活泼的烯醇醚而脱除。 八十年代中期 J. T suji 8和 B. M. T rost 9 等 人推出了一种以化学计量的钯( Pd) 的络合物作 为催化剂, 与烯丙基形成 ? -络合物而脱除烯丙基 的方法。这大大推进了烯丙基作为保护基在有机 化学反应中应用。 现在, 已经有越来越多的人在糖 化学、 多肽化学类、 胆甾类化学、 电化学以及核苷 酸化学中使用烯丙基保护基 1018。 本文将着重阐述烯丙基对羟基的保护, 包括 保护基的引入方法与机制、 脱除原理及方法以及 对多羟基化合物的不同位置的羟基保护的立体、 区域、 化学选择性。 2 烯丙基保护基在羟基化合物中的 引入 引入烯丙醚一般采用以下四种方法。 2. 1 通过 Williamson 醚合成法合成 烯丙醚的最简单的合成方法是以碱金属的醇 盐与烯丙基卤缩合而成, 即 Williamson 醚合成 法。 采用这种方法有两个缺陷: 1) 反应条件为强碱 性, 可能对分子中其它功能基产生破坏; 2) 在反应 中对多羟基化合物中不同的羟基几乎没有化学选 择性和区选择性。 第 13 卷第 1 期 2001年 2月 化 学 研 究 与 应 用 Chemical Research and Application Vol. 13, No. 1 Feb. , 2001 ?收稿日期: 2000-11-29; 修回日期: 2000-12-10 2. 2 通过有机锡化合物合成 对羟基常用的醚化试剂是二( 三丁基锡) 氧醚 ( 1) 。它首先与羟基化合物进行醚交换, 形成反应 性高的三丁基烷氧基锡中间体( 2) , ( 2) 再与卤代 烃( 如烯丙基卤( All-X) , 苄卤( Bzl-X) 等) 在四丁 基卤化铵( TBAL) 的催化下, 在苯、 甲苯等非极性 溶剂中反应, 生成烯丙基醚、 苄基醚等产物。对于 二醇, 则一般使用二丁基氧化锡( 3) , 生成反应性 高的二丁基锡二缩醛( 4) , 再与卤代烃反应生成单 烷基化的二醇。 通过烷氧基锡的衍生物的烷基化来制备醚具 有许多优势。与 Williamson 醚合成法相比, 它的 条件更为温和( 不需要在强碱介质下反应) , 适用 于一些含怕碱基团的羟基化合物的醚化。 另外, 它 具有好的区域选择性和化学选择性, 尤其适用于 糖等含有多个羟基的化合物的醚化。这种选择性 不但与多羟基化合物的结构有关, 而且与反应条 件如溶剂、 催化剂等有关。一般来说, 烷氧基锡衍 生物对不同羟基选择性醚化有以下五条规则。 ( 1) 使用有机锡化合物引入烯丙基时, 如果反 应底物中同时有伯、 仲、 叔醇羟基的话, 那么醚化 的次序按伯、 仲、 叔的顺序进行。如 19: ( 2) 如果反应物为六员环二醇, 则位于平伏键 上的羟基优先反应。如 ( 3) 如果反应物可以与二丁基氧化锡同时生 成五员环和六员环中间体, 则五员环优先生成。 如 2021: ( 4) 如果六员环反应底物中, 羟基邻近有直立 键的羟基或烷氧基存在, 则优先在这个羟基上进 行醚化反应。这是由于可以生成同向协调的环状 过渡态。如 22: ( 5) 烷氧基锡的衍生物对多羟基化合物的选 择性醚化, 还与反应条件有很大关系。 有机锡化合 物的化学计量、 溶剂的种类、 反应温度等的差异会 引起不同的区域和化学选择性。如 23 : 2. 3 在钯的催化下先制备烷基烯丙基碳酸酯, 然 后脱羧重排得到烯丙醚 在 Pd 的催化下, 醇羟基转化成烷基烯丙基 碳酸酯, 随后在 50-70及 Pd 催化剂的存在下, 脱羧成为烯丙醚。整个过程是在弱碱条件下进行 的, 尤其适用于含对碱敏感基团分子的羟基保护, 如含硅氧键的羟基化合物等。使用 Pd 催化剂催 化引入烯丙基保护基时, 必须使用烯丙基羧酸酯、 烯丙基碳酸酯及氨基甲酸酯等具有好的离去基的 40化 学 研 究 与 应 用 第 13 卷 反应物。 1989 年, Sinou 24等人发现, 在 Pd 催化剂的 存在下, 反应不须在碱性条件下进行, 羟基和乙基 烯丙基碳酸酯可以直接反应生成烯丙醚。 2. 4 其它制备烯丙醚的方法 羟基化合物可通过转化成它们的钡盐后被烷 基化形成烯丙醚。这种方法主要用于含有酰胺基 的糖中羟基的保护, 可以避免氮原子也被烷基化。 如 使用二价铜盐则可以实现二醇的醚化反应。 这种方法不仅具有很高的化学选择性, 主要得到 单烷基化的产物, 而且还具有很好的区域选择性。 如果反应底物为单糖衍生物, 一般会在 4-位上的 羟基进行烷基化反应, 而得到 4-位羟基被保护, 而 6-位 OH 游离的选择性保护产物。如 25: 3 烯丙基保护基的脱除 3. 1 在碱性介质中, 将烯丙基通过异构化反应变 成丙烯基形成烯醇醚进行脱除 在碱性介质中, 烯丙醚可以以 98- 99%的高 产率重排转化为 1-丙烯醚。使用非质子偶极溶剂 可以将原本苛刻的反应条件变得很温和。叔丁醇 钾的DMSO 溶液是最常用的反应介质, 它可以在 室温条件下实现烯丙基苯基醚的异构化反应, 而 烯丙基烷基醚则可在 100时快速实现异构化反 应。 另外, 由叔丁醇钾导致的异构化反应有很高的 立体选择性( 90-100% ) , 异构产物都是顺式烯醇 醚。而由于几何限制不能生成顺式烯醇醚的化合 物, 则不能在碱性条件下被异构化。 在这种碱性条 件下, 其它一些糖类羟基的保护基一般都比较稳 定。 如苄基、 三苯甲基、 缩醛( 酮) 、 苯甲酰胺及酰胺 等。如 27: 所得到的丙烯醚可以在酸性条件下被脱除, 一般使用1N 的盐酸或硫酸的丙酮/ 水溶液 28。 在 这种酸性条件下, 葡糖苷 不会被水解而仍保持环 状结构。 如果分子的适当位置有游离羟基存在, 且反 应条件为无水酸性时, 丙烯醚可以转化为丙二缩 醛( 酮) , 这是二醇的一种有效保护方法。如 29: 由于在低聚糖中使用的保护基大多对酸敏 感, 需要找到其他在中性或弱碱性条件下脱除丙 烯醇醚的方法。R. Gigg 30 等人在 1967 年报道了 使用 HgCl2, 通过加成、 断链等过程, 在中性条件 下脱除丙烯醇醚的方法。 采用先氧化, 再水解的办 法也可以在弱碱性条件下脱除丙烯醇醚。常用的 氧化剂有高锰酸钾、 四氧化锇、 臭氧以及碘等。它 们首先氧化碳碳双键, 形成不稳定的中间体, 然后 水解断链而成。如 3132: 41 第 1 期 刘煜等: 烯丙基保护基在多羟基化合物中的应用 3. 2 过渡金属催化下烯丙基的异构化和脱除 很多过渡金属螯合物可以催化转移烯烃的双 键的位置。这些催化异构反应往往在中性条件下 进行; 当烯丙醚被异构化得到丙烯醚后, 可在三氟 乙酸、 对甲苯磺酸等酸性催化剂的催化下脱除。 整 个脱除条件很温和, 非常有利于烯丙基保护基的 选择性脱除。 常用的过渡金属催化剂有铑催化剂、 铱催化剂及钯催化剂等 36。 ( 1) 使用铑催化剂催化异构化反应 1973 年, Corey 和 Suggs 34 等以 Wilkinson 催化剂 RhCl( PPh3)3成功地实现了烯丙基甲基 醚的异构化反应, 反应在乙醇/ 水中进行, 回流三 小时后转化率高达95%。 目前常用的铑催化剂主 要有 RhCl( PPh3)3、 RhCl3等, 它们常用于含对碱 敏感基团分子的脱烯丙基反应中。如果反应底物 中烯丙醚键附近有适当的功能团, 还会发生分子 内缩合反应。如 35: 但是, 铑催化剂几乎没有立体选择性, 生成是 顺式和反式烯的混合物。 另外, 由于这种催化异构 化反应一般需要长时间的加热, 还可能引起一些 副反应, 如分子内环化、 重排等。例如化合物 4 就 可以发生分子内环化而生成副产物化合物 5 36。 ( 2) 使用铱催化剂催化异构化反应 1978 年, Baudry 37 等人报道了一种离子型铱 催化剂 Ir( cod) ( PPh2 Me) 2 + PF - 6, 它能高效地将 烯丙基异构化成丙烯基。 反应一般在氮气、 氩气等 惰性气氛中, 以T HF 作溶剂室温下进行。条件温 和, 一般不会发生由还原和热不稳定引起的副反 应。而且, 这类铱催化剂具有立体选择性, 可以高 选择性地生成反式烯键。 例如, 化合物5 在铱催化 剂的催化下可以高收率脱除烯丙基 36 。 ( 3) 使用钯催化剂催化异构化反应 使用钯催化剂催化烯丙基异构化反应, 可以 在非均相和均相体系中进行。Pd/ C 是一种典型 的非均相催化剂。采用不同的溶剂可以使反应停 留在不同阶段。 如果采用苯、 甲苯等无水溶剂, 则 得到丙烯醚 3841; 如果采用无水甲醇, 并加入催 化量的高氯酸或对甲苯磺酸, 则可以直接得到脱 除烯丙基的醇 4245。 Bieg 和 Szeja 4647等则使用一些可溶性的钯 络合物如 trans- Pd( NH3)2Cl2 进行均相催化脱 除烯丙保护基, 收率可达 90%左右。值得一提的 是, 在 trans- Pd( NH3)2Cl2 的催化条件下, 处于 糖苷键上的烯丙保护基经异构化为丙烯基后, 它 较其他位置的丙烯基稳定而可以不被脱除。这样 可以得到仅在糖苷键上保存丙烯基的糖。 使用钯催化剂来催化异构化反应也有一些缺 陷。它会产生还原副反应, 使烯键被部分还原; 除 此之外, 钯催化剂不能用于含硫的分子催化异构 化, 因为硫会使钯催化剂中毒而丧失活性。 3. 3 在钯络合物的存在下直接脱除烯丙基 这是近十年来新兴的一种脱烯丙基的方法。 使用化学计量的PdCl2( PhCN)2, 可以将烯丙基苯 基醚以 85-95%的收率直接脱除烯丙基变成苯 酚 48。 另外, Ogawa 等人采用PdCl 2/ 乙酸/ 乙酸钠 / 水体系, 可在反应温度仅 25-70为时, 直接脱 除烯丙基保护基成为醇。 这一体系使用简单, 操作 方便, 反应条件温和, 引起人们的极大兴趣。 42化 学 研 究 与 应 用 第 13 卷 通过化学计量的钯络合物直接脱除烯丙保护 基的机理虽然目前有很多说法, 但尚未有足够的 证据来支持这些观点, 但这一反应过程似乎并非 简单的双键转移, 而包含了加成和氧化过程。 反应 中往往还会生成甲基酮和醛等副产物, 这也正是 这一方法的缺点所在。如 49 : 3. 4 其它脱除烯丙基保护基的方法 烯丙基保护基还可通过 Lewis 酸如 Ac2O/ BF3Et2O 体系被脱除。另外, Ti、 Zr 等的络合物也 可以用来脱烯丙基, CrO3做为催化剂也有报 道 50。 参考文献: 1Guibe F. 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