（发酵工程专业论文）枸橼酸铋雷尼替丁胃内滞留漂浮型缓释片的研究.pdf

接要 梅橼璇铋雷尼替丁( r a n i t i d i n eb i s m u t hc i t r a t e ，r b c ) 是被众多围家批准的治 疗浸讫蠖淡疡蠹葭涂燃门螺耔鏊( 鼬) 的耨纯合物。r b c 墨后，主要是在鹭 部和上小肠吸收，或直接作用在黼部。而r b c 现有普通制剂在1 胃都滞留时间不 长，不能很好发挥药效。结合r b c 的性质，本文开发了r b c 胃内滞留漂浮型缓 释片莉，以延长r b c 在胥内的滞留时间，靛r b c 在臀商释药、吸收，能更好的 发挥药效。主要研究内容及结果如下： 确定了r b c 中嚣犀营丁及铋俸鲐测定方法帮它髋黪含量溅定方法；确定了 释放度试验溶出介质、转速以及试验方法；确定了释放艘试验的评价方法：应用 相似因予法评价制剂的释药行为：应用直观观察法以及浮力测定方法梭测片剂漂 浮性能，自制了浮力测定器，该仪嚣操作简单，实际痘用精密度较离。结集表鞠 各方法均稳定可靠。 嗣鼙因素分辑法对r b c 霉蠹滞蟹漂浮型缓器片鲍处方皴及剁备 = = 艺进行了 筛选、优化，并对处方因素及工甍条件对释药行为和漂浮性能的影响进行了分析。 制得的片剂释放百分率及漂浮性能均符合规定。对2 d 3 c 胃内滞留漂浮型缓释片 释药视制遴行了研究，结粟以h i g u c h i 方程瀚摺关系数最大，箍较好地描述r b c 漂浮缓释片的体外释药特征，表明主药以扩敞和溶蚀相结合的方式释放。 对最佳处方制或憋撵晶分别避章亍了稳定性因素考察及加速、长期稳定性研 究。结粜表明在模拟上市包装条件t k d 速6 个月及室温留样6 个月，本品各项指 标均较稳定。 塔审售善遂葭囊为对照，选择b e a g l e 穴避行r b c 辩蠹滞罄漂浮型缓释背澍 单剂量药动学初步考察。建立了r b c 血浆药物浓度h p l c 检测法；将血药浓虞 实测僮避行隔室模型嵌台，判别为双室模型：进行非痨室模型分梭拱舍得到黝 t m a x = 3 5 h ，m r t = 7 9 h ，a u c = 3 6 0 5 4 ，4 4n 9 8 h m l ，c m a x = 5 8 9 6 9 8 n n ；m l ，3 p 均相对生物利用度为2 6 1 1 9 ，袭明胃内滞留漂浮型缓释片剂能够提高药效，且 其有缓释蒋锰。 关键诫：枸橼酸铋誊尼鸷r 亲承凝胶咎动学生物羊州度霄晦滞留瓣浮型缓释片 a b s t r a c t r a n i t i d i n eb i s m u t hc i t r a t e ( r b c ) i san e wc h e m i c a le n t i t yw h i c hh a sb e e n a p p r o v e di nm a n yc o u n t r i e sa sat h e r a p yf o rp e p t i ct f l c e ra n dr e c o m m e n d e da so n eo f t h ef i r s tl i n et h e r a p i e sf o re r a d i c a t i o no f1 z p y l o r i ( h p ) d u et oi t sc h a r a c t e r i s t i c so f g a s t r i ca c i di n h i b i t i o n ，g a s t r i cm u c o s a lp r o t e c t i o n ，h ps u p p r e s s i n g ，g a s t r i na n dp e p s i n i n h i b i t i o na n ds y n e r g yw i t ha n t i b i o t i c s r b ci sc h i e f l yt oa b s o r bi nt h es t o m a c ha n d o i lt h es m a l li n t e s t i n e ，o rd i r e c t l ya c ti nt h es t o m a c h t h et i m eo fc o i n i d o np r e p a r a t i o n ；驻t h es t o m a c hi ss h o 娃a n dt h ec o n l l n o np r e p a m t i o nc a n th a v et h eg o o de f f i c a c y w e p r e p a r e dt h er a n i t i d i n eb i s m u t h c i t r a t eg a s t r i cr e t e n t i n g f l o a t i n gs u s t a i n e d r e l e a s e t a b l e t ( r b c - g r f s r t ) i no r d e rt ol e n g t h e nr b ci nt h es t o m a c h ，a n di n c r e a s e i t s a c t i o ni nt h es t o m a c h t h em a j o rc o n t e n ta n dr e s u l ti sa sf o l l o w s ： m e t h o d so ft h ei n v i t r or e l e a s ea n dt h ec o n t e n td e t e r m i n a t i o nw e r ed e v e l o p e d 。 t h em e t h o do fa f f i n i t yf a c t o ri sa p p l i c a t e dt oa p p r a i s et h er e l e a s i n go fd r u gi n - v i t r o m e d i c i n et h ee x p l a i n i n ga c t i o no f p r e p a r a t i o nt h em e t h o do f d i r e c t l yo b s e r v a t i o na n d t h eb u o y a n c ym e a s u r e m e n ti su s e dt od e t e c tt h ef l o a t i n gc a p a b i l i t yo fr b c g r f s r t t h eb u o y a n c ym e a s u r e m e n ti sb em a d eo u r s e l v e sb o t hm e t h o d sh a dg o o di i n e a f i t y , s u f f i c i e n tr e c o v e r ya n dg o o da c c u r a c ye ta l t h et b r m u l a f i o na n dp r o c e s so fp r e p a r i n gr b c g r f s r tw e r eo p t i m i z e db yo n e t h c t o ra n a l y s i sl a w t h er e l e a s ep e r c e n t a g ea n df l o a t i n gc a p a b i l i t yo fr b c g r f s r t f i t t e dt h er e g u l a t i o n t h em e c h a n i s m so fr b c g r f s r tr e l e a s ef r o mo n c e d a i l y d o s a g et l o mw e r ei n v e s t i g a t e d a f t e rf i t t i n g d a t ao fc u m u l a t i v er e l e a s ef r o m r b c g r f s r tt os o m es o r t so fk i n e t i cm o d e l s ，w ef o u n dt h a tr b cr e l e a s ec u r v e h a v eag o o dc o r r e l a t i o nc o e f f i c i e n ti nh i g u c h ie q u a t i o n + s ow ec a ns u p p o s eb o t h d i f f u s i o na n de r o s i o na r ei n v o l v e dd m i n gt h ep e r i o do f m t e a s e - w i t ht h eb e s tf o r m u l a t i o ns e l e c t e d ，w em a d es o m eb a t c h e so f r b c g r f s r ta n d e a r r i e do u tt h ea c c e l e r a t e dt e s t i n ga n dl o n g - t e r mt e s t i n g r e s u l t ss h o w e dt h a tt h o s e b a t c h e sd i d n tm a k ec o n s p i c u o u sc h a n g e si n6 m o n t h s r b c 。c a p s u i e s w e r eu s e da sc o n t r o lt os t u d yt h ep h a r m a c o k i n e t i c s a n d b i o a v a i l a b i l i t yo f g a s t r i cr e t e n t i n g f l o a t i n gs u s t a i n e d - r e l e a s et a b l e t si nd o g s as p e c i f i c a n ds e n s i t i v eh i g h p e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h i cm e t h o df o rt h ed e t e r m i n a t i o n o f r b ci nd o g sp l a s m aw a sd e s c r i b e d r e s u l t ss h o w e dt h a tc o n c e n 仃a t i o n t i m ec u r v e c o u l db ee x p l a i n e db yt w o c o m p a r t m e n tm o d e l t m a x = 3 5 h ，m r t = 7 9 h ，a u c = 3 6 0 5 4 4 4n g + h m l ，c m a x = 5 8 9 6 9 8 n g m it h er e l a t i v eb i o a v a i l a h i l i t yw a s2 6 11 9 s t u d ys h o w e dt h es e l f - m a d et a b l e t sc a na c h i e v es u s t a i n e dr e l e a s ea n di n c r e a s ed r u g a c t i v i t yi nt h ee x t e n do fa b s o r p t i o nb e t w e e ns e l f - m a d et a b l e t sa n dc o n t r o lc a p s u l e s k e y w o r d s ：r a n i t i d i n eb i s m u t hc i t r a t ；h y d r o g e l ：p h a r m a c o k i n e t i c s b i o a v a i l a b i l i t y ；g a s t r i cr e t e n t i n g - f l o a t i n gs u s t a i n e d r e l e a s et a b l e t 硕士学位论又 第一章文献综述 1 1 前言 长期以来消化界存在“无酸无溃疡”学说，随着幽门螺杆菌( h e l i c o b a c t e r p y l o n ，h p ) 的发现，又有了“无h p 无溃疡”的学说。针对这两种学说，诞生了 枸橼酸铋雷尼替丁( r a n i t i d i n eb i s m u t hc i t r a t e ，r 1 3 c ) 。枸橼酸铋雷尼替丁为雷尼 替丁( r a n i t i d i n e ) 与枸橼酸铋( b i s m u t hc i t r a t e ) 在特定条件下反应所形成的盐，是一 种新的化合物，兼备铋剂和h 2 受体拮抗剂的生物活性。具有独特的理化特性及 抑制胃酸分泌、保护胃粘膜、抑制胃蛋白酶活性及抑制幽门螺杆菌生长等卓越的 抗溃疡机制。本药由英国g l a x o w e l l c o m e 公司研制生产，1 9 9 5 年首先在英国上 市，商品名为p y l o r i d 或t r i t e c ，代号为g r 1 2 2 3 1 1 x 。1 9 9 6 年获得美国f d a 的 批准，1 9 9 9 年国产的r b c ( 商品名：瑞倍) 在中国独家上市。g t 前r b c 在世界2 0 几个国家使用。 r b c 是一种新的既抑酸又抗h p 的化合物，以r b c 为基础的治疗方案在国 内外有大量的文献报道，普遍认为r b c 加2 种抗菌药的三联疗法不仅能够得到 较高的溃疡愈合率，也能得到与台p p i 联合方案相似或更好的根除率【1 ；而在甲 硝唑克拉霉素耐药高发地区，含r b c 的联合方案对h p 的根除率较其他方案少 受耐药的影响2 , 3 1 ：同时患者耐受良好，疗程费用适中。其与抗菌药联合使用根 除h p 受耐药的影响小，并具有药物经济学价值，是目前国际消化界普遍推荐的 根除h p 一线用药方案之一【“。 口服缓、控释制剂能降低血药浓度波动，降低不趣反应，减少给药次数，使 用方便，因而一直是国内外医药工业的一个重要发展方向。以亲水凝胶为载体的 药物释放系统具有独特的物理、化学和生物学性质，已被广泛使用于药物控制释 放系统。亲水凝胶骨架片是缓、控释制剂骨架片中的一种，即选用适宜的胶体骨 架材料压片，片剂遇水后形成一定粘度的凝胶，药物通过扩散或( 和) 凝胶骨架 溶蚀方式释药，其特点是骨架最后可以完全溶解，药物全部释放，故生物利用度 高。此外凝胶骨架片制各工艺简单，辅料成本低廉，开发周期短，且易投入工业 化大生产。 胃内滞留漂浮型缓、控释制剂以亲水凝胶聚合物与蜡类等轻型辅料混合制成 片剂或胶囊，利用其在胃液中吸收水份形成凝胶系统的特点，主要根据流体动力 第一幸文献综述 学原理设计而成。此类制剂形成的凝胶比重小于1 ，可实现在胃液中的漂浮，从 两延长在嚣蠹的潆甏时闼，药物遥过凝皎缓裰释敷。聚合物耪精酌选择是操持秘 剂长时间滞留的关键因素之一，一般要求聚合物材料在胃液中能够水化，迅速形 成阻止承傍进一步渗入鲍凝胶艨，使体系够长时间保持一定的形状和较小静密 度，因此水凝胶材斟的水化速率和膨胀性能对制剂的滞翻至关重要，常用的永凝 胶聚合物有：h p m c 、h p c 、m c 、c m c 、c a r b o m e r 等，这些聚合物常混合使用 寒满节戒台速率和彩强性鼗。选择适当憨辩粕裁也霹寄铡予利裁抟滞蟹，秘入轻 型物料，如蜂蜡、脂肪酸等可以降低制剂密度，增强滞留效果”】。 漂浮制荆可以延缓胃排空时问，从而延长了制剂在霪肠道的滞留时间，使吸 收时闻殛长，增大了吸收量，挺离了生物利嗣度。普通国服割帮在体内停留时闼 有限，药物的生物利用度相对较低，如核黄豢，主要在十二指肠吸收，“吸收窗” 窄盈其啜牧其霹键秘性，己释蔽麓藓韵摄聚邋过二拯强，吸牧量较套。将其涮 成漂浮制剂，使之在胃中释放豹核黄素能缓慢持久地到达吸收部位井被吸收，从 而提高葵生物秘用虞。胃内滞留漂浮型缓、控释制剂与蛰通亲水凝胶骨架缓释片 都是戳浆承凝胶为主要材辩，毽曹通亲永凝蔽骨架片药秘翁生物莉潮度经往鼹以 提高，甚至常低于普通固体制剂，漂浮制剂却在使药物缓释的同时，又可以提商 其生物蒯用度。 1 2 枸橼酸铋雷尼替丁的理化性质 r b c 为粪白色至淡黄色粉末，其化学名为n 一甲麓攥一 2 一 【s 一 ( 二甲氨基) 甲基 - 2 硖喃基 甲蕊 硫代 乙基】，2 一硝基- 1 ，1 - 乙烯二麟枸橼酸铋盐= 水合耪。化 学结构式见图1 1 ，相对分子质量为7 4 8 。 叭“r 1 4 h 刚 图1 - 1 枸橼酸铋喾尼替结构幽 鞭g 1 一 s t r u c t u r eo f r b c 2 b 4 3 哪o o 母 & 挑 硕士牵磕论文 与雷尼替丁和枸橼黢铋的混合物不同”，r b c 照肖高度的水溶性，因此具 有更好鲍生物学姆憾，杀菌体餍增强了t 倍，血铋浓度更 氐，使用要安全。 1 3 稳撩羧镀雷麓替丁静蓊疆锌罐 13 1 抑制露酸努泌 喾痨 s t a b l e s 等口噱究袭孵，口腹桴同女量蛉r b c 与嚣越赞丁对缝胺f 起的犬贾 骏分泌，麟者均产生固撵与g 蹙姻关如酸拯黝效应。例健康志愿者避行双窟、 随机对照研究表明，服用r b c 组2 4 h 内胃内平均总酸度降低3 8 ，而服用雷俺 替丁者簿低2 4 。谴r b c 对盎浆篱泌素漆凄冤影响拶j 。 1 3 2 诎媵保护作用 大鬣灌胃给予3 3 0 m g k g 酾r b c ，可撺裁乙醇或坶l 隙美辛诱发的丈鼠辫损 伤的发生。雷尼替丁亦可有效地防止大鼠由吲哚美辛诱发的胃窦损伤，但效果不 及r b c ，豆对乙醚瓒教的大鼠篱蕊燕袋镄衡晃防护俸嗣嘲。h u d s o n 等1 1 4 对2 4 铡 志愿者陵貔接受鼹鞠鼗栋掘交憋裁或舞司匿豁蕊r b c 蕊黯爨研究，默褒察r b c 对阿司匹林所致的上消化道损伤的保护作用，经胃镜评估及胃粘膜微出血量检 测，结暴裘胡r b c 其育良好豹臀糕膜保护作用，与对照级相比，菠再育显著蕊 义。研究亦表明，r b c 对碍l 睬荧辛所致的臀蜜部秸麟损伤亦有保护作用”“。 t 3 3 抗 l 俸耀 许多研究，1 ”均观察了r b c 在体内与体外的抗h p 作用，在相同的铋浓度 水平，应镩时间杀菌率分析，显示p , b c 比鞫橼酸镲残拘撩酸铋和霉尼替丁混合 物能产生爱强更快纳杀菌作用。此3 种药物对1 4 种：；羊= 闼的h p 菌株的生氏抑制 霹突袭明：r b c 镌平均最小熟蘸浓度( m i c ) 终为掬橼酸铋与雷定臀丁混合扬平均 m 豫憋一拳m 。岗澎臻募 如鼬灭菌时嚼分接襄裴，r b c ( 食铋3 1m g l l ) 毙等价越 雷尼赞丁加枸橼酸铋混合物的灭黼速度恹得多。2 4 h 后，在含有r b c 的培养基 中无活菡梭出，渐在禽椅橼鼗铋鞠雷尼謦丁混合物豹培养基中含蕾鬟 大约燕1 0 3 个m l f i 3 i 。 第一章吏藏综述 1 3 4 抑制胃蛋白酶作用 r b c 黯雷蛋白酶有葫显静撺镧作用，并对鬻蛋鑫酶豹弱工酶l 、2 、3 、5 均 有抑制作用。而雷尼祷丁、枸橼酸铋以及雷尼替丁与枸橼酸铋的混台物均无抑制 作用”。 1 , 3 5 与抗菌药的协同作用 b a r d h a n 等”q 盔侮羚试验中发理：r b c 与竟拉霉豢联瘸可大大漤强蘑黎麓 h p 的活性。r b c 加崩拉霉素用药2 4 h 后，对耐克拉霉索的h p 6 8 1 0 的抗菌活性 是单用势的1 0 0 倍以上。动物试验也证实r b c 和克拉霉索联用对h p 有协同杀 伤效应。给予h p 感染的小鼠撇翔一定热量的克拉霉素，萁清除率为5 0 单独 服用一定剂量的r b c ，清除率为1 0 。将2 种药物跌用，则只需单独剂量的 半，蓑可镬清豫率达8 0 。l o p e zb r e a 等旧发现，r b c 与甲硝睦联嗣4 强鹾 就观察到协同作用，并且对耐甲硝唑的h p 有效。 1 , 4 枸橼酸铋雷豫替丁的萄动学研究 r b c 口服后，在体内有效成分为雷尼替丁以及枸橼酸铋。其中雷尼替丁为 珏2 受俸辍新帮，口黻后帮分誊藩替丁壹接 ，# 舞与篱璧缡麓簇上浆 2 受蒋；阁 时另一部分雷尼替丁吸收入血后，通过血液循环到达h 2 受体。口服铋剂的吸收 是援低鲍，遘常低予o 5 ，丽虽其吸收也霹不同的化含物而不同，可溶性的镶 剂，例如r b c ，比不溶牲铋的化合扬更易被吸收。铋主要是从上小肠吸收，淘 时也可谶人胃黏液中。有文献认为r b c 是一个超分子化合物，其最基本的结构 单元为一个稳定魏鼹核稳耩酸铸单元( 【毯( c i t ) b i 2 热上一些其它嚣馋。这个二被 单元通过枸橼酸进一步聚合形成大分子链进而形成薄膜。这种大分子( 或超分予) 薄膜可以沉援在胃姆别是在溃疡袁面形成一层保护膜( 檄低的溶解艘) ，从而阻止 霄酸的慢蚀，有助子溃疡黏膜再生和溃疡愈合，或辩着在细菌髂表蕊，直接摔捌 细菌的生长。当溃疡患者服用r b c 以后，部分枸橼酸镪可能以此链状高分子的 形式嚣拣下来。两这嫠大势子骥可隧缓漫解离，餐可塔避入鲴萤蠹帮挪铡其生长。 人们确实在患者的溃疡表面发现类似的微臀晶体。 在蹦产r b c ( 瑞偿) l 期临廉研究中，对1 0 例国人靛康志愿者的研究表明：口 硕士擘住论文 鼹单一剂量r b c 3 5 0 m g 后雷尼髅丁的血药浓度在2 6 h 达到高峰，其届快速下降， t ；。为2 ，3 q ；铬在体内的药动学模型符合一级二室吸收摸型，铋静盎药浓度在 0 5 h 达到高峰，峰浓度在9 n g m l 左右，远远低于可能i 起铋相关不良反应症状 麓浓虔( 1 0 0 n g m l ) ；葵后姨速下降，1 0 1 1 降楚较诋拳孚“。 在2 个单独的试验中，健康志愿者分别给予r b c s 0 0 m g ，b i d 或空自对照1 0 d 或2 8 d it 。在第3 个试验中，绘予r b c 5 0 0 m g ，b i d ，1 0 0 0 m g ，b i d ，枸橼酸铋钾 2 4 0 r a g ，b i d 或空岛对照1 0 d 8 1 。2 7 镪健旗意愿者驻弼r b c 8 0 0 m g ，疗程2 8 d ， 研究测定血液中铋和雷尼替丁的累积程度。结果表明，嚣尼替丁在虚液中几乎没 舂累积效应；大部分铋鲢累积在鲶药蜃黪1 4 d 走出现。每一令试验卷皎血液铋浓 度的峰德均不超过1 9 n g m l 。 l 。5 稳橼酸铋雷尾替丁酌裕床应用 1 51 对消化性溃疡的愈合率 r b c 县有霉螽蓦簇 慕护、撺涮霉酸分泌、李霪制霉蛋| 萎酶涯噎、撬 毛p 等多重份 用，可促进消化性溃疡的愈台。 由北京协和医院牵头进行的国产r b e ( 瑞倍) 多中心、随机、双蛮、平行、双 模拟试验( 1 0 0 对) 莉开放试验( 2 0 0 铡) 中，十二 晒溃疡2 8 0 铡，髯溃疡t 2 0 铡， 单用r b c 3 5 0 m g ，b i d ，给药4 6 周( 十二指肠溃疡4 周，胃溃疡6 周) ，十= 指 蕊溃疡愈合率6 9 ，8 6 ，总有效率9 59 ，霉滚疡愈合率8 6 6 7 ，总有效奄 1 0 0 i 。本次双盲试验中r b c 对胃溃疡的愈合率显著优于雷尼替丁对胃溃疡的 愈合率，这与b a i l e y 等口”报道的结果相似。 另一项双盲、随杭、多中心靛研究中，1 6 2 0 嗣惑蠢分翮自i 薅r b c 2 0 0 ，4 0 0 ， 8 0 0 m g ，b i d ，4 周盾溃疡愈合攀分剐为7 9 ，8 5 ，8 4 【l 。 英国r o t h e r h a mg e n e r a lh o s p i t a l 鸵b a r d h a n 等鬟用r b c 4 0 0 m g + 3 拉霉索 5 0 0 m g ，b i d ，给药2 周，或用r b c 4 0 0 m 9 4 一克拉霉素5 0 0 m g + 甲硝唑4 0 0 m g ，b 给药2 周后，再单用r b c 4 0 0 m g ，b i d ，给药2 周，治疗3 2 2 例十二指肠溃疡患 者，溃疡塞台辜遮9 2 9 4 # ”。意太嗣筋m a r c h i 用r b c 4 0 0 m g + g 葵嚣椿 1 0 0 0 m g + 克拉霉索5 0 0 m g ，b i d ，给药i 周后，再单用r b c 4 0 0 m g ，b i d ，给药3 惩，积只用r b c 4 0 0 m g + 噤n 抟1 0 0 0 m g + 克 立霉素5 0 0 m g ，b i d ，给药l 周，分 第一章文献综述 别治疗5 2 和5 0 例十二指肠溃疡患者，溃疡愈合率分别为9 8 1 ，9 6 e 2 ”。 i 52 对h p 的根除翠 继1 9 9 7 年r b c 与克拉霉豢靛二联2 餍方案被f d a 批准履，r b c 与2 静抗 菌药的兰联方案先后被亚太地送、加拿大、嗣本、欧洲祷地区和国家的h 口研究 协作组推荐为一线治疗方案 2 3 - 2 6 1 ，1 9 9 9 年中华医学会消化学分分会也将其作为 稷豫珏p 的推荐方案# ”。 国内r b c 的临廉应用经验装明，台r b c 的三联方案的h p 根除率为8 3 9 1 ，其中r b c 3 5 0 m g + 圆莫磋耩1 0 0 0 m g + 呋嘴唑酮1 0 0 m g ，b i d ，7 d 方案的 p 根除率为8 3 8 5 t a 8 0 ；r b c 3 5 0 m g + 壳控霉索2 5 0 m g + 呋喃睦酮1 0 0 m g ，b i d ， 7 d 方案的h 口根除率为8 8 3 0 l ：而r b c 3 5 0 m g + g 目环素5 0 0 m g + 呋嘣唑酮1 0 0 m g ， b i d ，? d 方案戆投除率可良达到9 1 g ；是井r b c 3 5 0 m g + n n 素5 0 0 m g + 孕碹瞧 4 0 0 m g ，b i d ，1 4 d 方案的h d 根除率为8 9 5 ，显著优于含同样抗生索的雷尼替 丁和枸橼酸铋钾四联“。 n ) t - 捷用r b c 根除h p 的罄萃分析绪粱表明：1 7 矮试验共1 1 6 8 搠患者搂受 7 d 治疗的h p 平均根除率可达9 4 ( 7 1 1 0 0 ) o ”，其中r b c + 克j = , 2 9 n + n n 莲撼三联疗法的h p 校除率按洼疗意图分橇( 疆d 为8 3 5 ，r b c + 宽拉霉素+ 1 个 硝基眯唑类药物的三联疗法的h p 根除率为8 77 ( i t t ) 。 v a no i j e n 3 3 1 收集了近期分别以质子泵抑制剂( p p i ) 和r b c 为主的三联方案 静疗效对比的i 7 篇文献泌删。 玲校除率在5 i 9 8 ( i t t ) ；z # q ，虽然 r b c a c f r b 叶阿萸西林+ 克拉簿素) 方案要好一些，但不同方案的治疗率没有鼠 著差异。暖r b c 为蒸毯稻酷p p i 为基础的三联方案郡具毒较毫疗效。在使用硝 基眯唑琬拉霉素的方案中，用r b c 替代p p i 疗效更满意。要得出遮两种三联方 案对细嚣耐药效果的评价仍需进行耐药分析的大量研究。 1 5 3 对唰药h p 的根除率及获得性耐药的影响 在临床使用中，r b c 与克拉霉素、甲硝唑等联用可产生协同作用，对耐克 拉霉素戚耐甲硝唑的h p 菌株的根除率与对敏感株无显著性差异削，同时可预防 h p 的获得性耐药卧5 ”。在对照研究中眦5 3 5 “，x c - i ：n 甲硝唑的h p 菌株，含r b c 硕士擘位论文 的三联方案的根除率为8 9 - - 9 5 ，而含奥美拉唑的三联方案的根除率为4 5 - - 7 3 1 对于耐克拉霉素的h p 菌株，含r b c 的三联方案的根除率为6 0 1 0 0 ， 而含奥美拉唑的三联方案的根除率为2 4 3 3 。f r a n c i s 等5 5 l 报道r b c 加克拉 霉素二联2 周方案在治疗后获得性耐药的发生率为6 ，与同种抗菌药联用的奥 美拉唑2 周后的获得性耐药的发生率为2 3 。 1 6 枸橼酸铋雷尼替丁的不良反应 枸橼酸铋雷尼替丁的不良反应表现为乏力、便秘、腹泻、恶，l l , 、呕吐等 1 1 , 5 6 - 5 8 1 ， 其发生率约为l 左右。与r b c 明显相关的不良反应是粪便呈黑色及舌苔变色。 1 7 枸橼酸铋雷尼替丁的药物经济学研究 常用的p p i 三联1 周方案治疗费用普遍较高，根据方案中使用抗生素的不同， 疗程费用一般在3 5 0 8 0 0 元之间，含r b c ( 瑞倍) 的疗程费用一般在8 6 3 7 5 元之间。香港地区对h p 相关性疾病治疗的经济学研究也发现r a c ( r b c + g 7 莫 西林+ 克拉霉素) 和r m t ( r b c + n 硝唑+ 四环素) 三联1 周疗法是门诊和住院患者 最经济的方案m 。 1 8 胃内滞留漂浮型给药系统的研究进展 胃滞留漂浮型给药系统( g a s t r i cr e t e n t i n g - f l o a t i n gd r u gd e l i v e r ys y s t e m ， g r f d d s ) 为一类重要的口服缓控释给药系统，该类制剂在以下药物的口服给药 中有特殊的优点：胃内起局部作用的药物：吸收部位在胃或小肠上端的药物； 在小肠或结肠环境中不稳定的药物；在小肠的p h 环境下溶解度低或不溶解 的药物。另外，g r f d d s 可通过延长药物在胃内的停留时间，使药物在整个胃 肠道的转运时间也相应地延长。g r f d d s 的主要类型有：胃内漂浮型、体积膨 胀型、胃内伸展型、生物黏附型、高密度型及其他延迟胃排空的系统，其中后2 类的应用比较少，对前4 类的研究和应用相对较多。 最早的g r f d d s 为胃内漂浮型。1 9 6 8 年d a v i s 【6 “设想可以设计一种密度小 于1 0 9 c m 3 的药片，以防病人在吞咽药片时被噎住或是引起呕吐。受此启发，研 第一章丈敞练连 究者们设计了低密度的胃内漂浮型制剂，1 9 7 4 年l a b y 6 2 1 研制出一种可伸展的鼹 痨滞警系统。隧着辩牲豺精的歼发应露，静襞墼g r f d d s 塑褥妥了一定的发嫠， 上世纪8 0 年代又相继出现了膨胀型和生物黏附型g r f d d s 。早期的g r f d d s 常有重现性不好、个体差异比较大、滞罄时间不蟹长等欢睡，经过避几年的研究， g r f d d s 已有长是发展，如多窝给药系统的研究、各种新型材料的合成和应用、 新的体内评价方法的应用等。 18 1 苷类g r f d d s 1 8ll 冒内漂浮型 漂浮给药系统( 釉a t i n gd r u gd e l i v e r y s y s t e m ，f d d s ) 的理论基础是流体动力学 平衡原理，该类系统的密度一般小于胃液的密度( 10 0 4 , 一10 1 9 c m ) ，可较长时间 遮漂浮予霉表荠挎续器蘸，待蕊蟪释放完毕，残余系统蠖，虢霉盎排撼。根据漂浮 机制的不同，f d d s 可分为泡腾型和非泡腾型两类州j 。 ( 1 ) 泡腾型f d d s 遣游型f d d s 避常由主药、索承牲凝获及起泡裁绒戏，起渔剡鬻为碳酸氢铺 和柠檬酸或酒石酸。当起泡剂与胃液接触时，发生化学反应生成二氧化碳，使制 赛l 漂浮：襄求性凝黢经过求化膨胀，在毒蟥表露形成一屡不透承的腔钵屏障蹙， 维持制剂密度小于1 c m 3 ，并控制药物释放 f d d s 直至负载药物释放完全或凝 胶层溶蚀后体积变小才从胃内排空。 只畲有一个完整冀子麓髯漂浮裁裁嚣为单室蔷秀毒薯，其缺点是可缝产生突释或 个别制剖漂浮性能不好，被胃迅速排空，起不到预期的缓控释效粜，所以药物释 放的个体差异较大。为克服这一缺陷，近年来发展了所谓的多室臀漂浮制剂，这 种制剂使得药物释放的重现性更好。a t y a b i 等1 6 4 l 研制了一种离子交抉多室茶碱胃 漂浮制剂，它含有负载碳酸氢盐的离子交换树脂，并包了一层e u d r a g i t 半透膜， 进入罄滚螽，碳酸壤离子与氯篙子速萼亍交羧，形成馥酸簌露产生二氯纯碳，拳逶 膜的存在可以防止气体外泄，使制剂保持漂浮状态。 ( 2 ) j 泡腾型f d d s 早期韵菲泡腾型f d d s 口激后，辅料在胃液中承化膨胀，使樽其密度小予嗣 内容物从而漂浮。这种制剂和上述的泡腾型制荆一样需要一定的时间才能漂浮， 硕士学位论文 为克服这缺点，i 匣年来开发嫩些可以立剡漂浮的给赫系统。 s t r e u b e l 等磷涮的盐酸维控禳米霄漂浮微粒剂谯翊了静被称为泡沫粉寒 ( f o a mp o w d e r ) 的聚合物聚丙烯，其具有疏水、多孔和低密度的特点，使制剂漂 浮；嗣拜尊用e u d r a g i tr s 控释蕊物。俸韩漂浮实验证实，至少有8 3 鲢微粒筑够 漂浮8 ，j 、时以上。 i a n n u c c e l l i 等【6 ”制各了一种包含有气囊的多室胃内漂浮给药髹统，它由近乎 圄形、鸯径约3 7 r a m 蕊含气囊小臻短或，每个，l 、球翡痣挟是海藻酸镑，9 层瓣海 藻酸锱和聚乙烯醇( p v a ) 混台色农；内核刚制得时处予水化状态，在包完衣膜餍 雏真空干燥过程中连攘失水收缩，从丽在农髌和虎核闽澎成层空气灌，使德小 球能够在胃液内迅遂漂浮，并持续达2 4 小时之久。 s o p p i m a t h 等制各了直径为5 0 3 4 8 9 nm 的醋酸纤维素中空微球胃漂浮系 统，主药为心盘管蓊辨鼹睦达葵袋盐酸维麓襁米。该系统中空结构戆澎藏琢瑾楚， 制备过程中，当有机相倒入水相中时，有机相中的甲醇和少量乙酸己酯往水榴中 迅速扩散，健褥掰鞠界面的醋酸纤维素聚合物沉积，从丽形成密度小于i g c m 3 的中空徽球。该微球系统能在鬻液中漂浮至少1 2 小时。l e e 等0 8 j 瞧曾报道采撩 溶剂挥发法制备心得安丙烯酸树脂中空胃漂浮微球。 1 8i 2 体积膨胀戳 体积膨胀型胃滞鳕给药袈娩中一般均古有树脂或水凝胶材料，可在胃液内嘁 求彩瓣至缀体积匏死倍或见十倍，无法通过瓣幽门掰滞留予霉交，蕊麴释放完瑶， 残留系统溶蚀或被降解成碎片黼被胃排空。 w b 鼗g 等弹设诗躲隧营海带掰袋型裁裁( 见星l + 2 ) ，盎可踱承膨滕抟豢畲貔 ( 如t t p m c ) 和水不溶性材料( 如l - h p c 、m c c ) 褥成，后者成环带状甏盏予 醯者的部分表匿，使褥这部分聚合物无法吸= = _ | ( 膨胀，从而保证系统在膨胀后仍能 有一定抟强疫，在褥蓊完全翰始终嫌持系绫豹整体挂，避免被黉过翠搀出；魏磷 1 - 2 所示，系统到胃肉后先膨胀，萄物释放完后聚合物稃缓慢降解、断开。b e m e r 等 ，4 谈诗翦嚣建霉索埝药系统煮薅撮垂蕊镅交熬轴，凌系统吞嘲方蠖，在髯内嗽 永膨藏盾可滞留予臀内。 第一章文敞综述 争6 甚禽4 翅e 吾s ” 圈l - 2 阿昔涪韦膨胀型胃滞留制荆服用前后变化目 逸i - 2 g 砥cr e t e n t i n g d r u g d e l i v e r ys y s t e mo f a c i c l o v i r a ：可颧求澎麟浆杂麴转：承幂溶缝带靛豺秘 常用水凝胶存在以下缺点：需要一定的时间才能水化膨胀；膨胀的倍数 不够大；澎胀后枧撇强度不够，在胃的挤遂下可能无法保持完整。针对上逃鹂 题，j u n 等 7 1 1 首先合成了一种超多孔水凝胶( s u p e r p o r o u sh y d r o g e t ，s p h ) ，可以在 几分耱海邈速彩臌至漂体穗酶一百甚至凡露镑；后亲又合戏了s p h 整合材糕， 其中趣遴了交联羧擎萋纤维豢镝，遥遭魏褒瞧缠绕毽s p i t 数交联发缫攘两撬裔 机械强度。经b e a g l e 狗体内试验证实，用s p h 复合材料制得的胃滞留系统可在 胃内停留2 4 小时以上。 1 8 3 鬻内镩菇鍪 这类绘蕊系绕窃弹蛙裁料( 鲡聚蘸敷、黎己藏二嫌、聚氯乙烯等) 毒或，照 用前系统艘经折叠或压缩盾灌缎在胶囊内，阿服后胶襄溶化，系统在胃内弹性 伸展，妖整到原先较大的形状，无法通过嚣幽门而被滞留予胃内。娥争研箭酌鹫 肉伸展塑辩滞留制荆砖兽用的，翊于治疗串鬻气涨瞄j 。 该类蕉统在裁簸发震中存在一令阚避，郄鼹爰弹性糖糕鲢记忆儇持时阕太 短，在德窿过程中对焱统藏翔的藤力可会辫低其弹蛙，导致绘嚣系统到霹内蜃 无法伸展到预期的大小。s o n o b e 等【7 2 研制的赫酸尼卡地平胃滞留制剂内含可生 物溶蚀的辅料( 如聚乙烯醇) 和其有长j 久记忆韵材料( 聚亚驻酯、聚i l 酸内穗、 交联聚乙烯等) ，这垫材料在熔点以下琵交鼗饷晶体结寿萄，在熔患鞋上髓为无益 型，如图l ，3 可煲其毒备过露在怒予其熔点黪湿度下姆制剂内可伸隧部分挺撼， 再冷却到鑫涅，装入黢囊内；进入霹后，胶囊溶解，整个系统伸袋，当药物在霹 内释放完毕，连接在汜忆材料上的可溶蚀辅料溶蚀，烂个系统变小，并通过胃幽 门被簿空。 e 磺士拳位论文 墅l 弓藏酸是卡撼乎 孛鼹型黉瘿潞餐裁裁魏变他过程鹫 f i g 1 3o a s 州cr e t e n t i n gd r u gd e l i v e r ys y s t e mo f n i c a r d i p i n eh y d r o c h l o r i d e a ：记忆材料 8 ：可溶蚀精料( 作为药物锵备痒，冀簿躺连率决定涮荆鬻滞营时潮) e ：a 秘b 魄连接帮分 c u r a t o l o 等7 3 1 设计翁揍刊端嚷绘蓊系统绩蕊蘸呈圆链避，进入馨斌连在蠹缓 上的纤维带是螺旋状臂敞开( 见图1 - 4 ) ：释药完毕后，带子从核上脱落，变软， 溶解，执鬻中排出。纤维带的材鹬可蔫聚嚣戊二浠、蚤丝爨自、醋酸纤维素等， 这些材料弹注好，不会伤害霄德，溺对又寄一淹的镑缝，释药过程中鼗够保持系 统薛完整性。经b e a g l e 獭试验是承，该制刘能在胃内滞留2 4 小时以上。 淄f q 带有滞留臀瓣罄刭避 臻馋箍型臀滞嚣涮裁强 f i g ，t - 4 g a s t r i cr e t e l l t i u g d r u g d e l i v e r ys y s t e m o f g l g p _ z i d e a ：滞留储8 ：储强器c ：控释药片 荔一章文献臻遗 f r i e d m a n 等 7 4 1 研制的给药系统由3 屡组成，中间一屡是乙基纤缎素和主药 棱黄桑的溅台层，霸周围有聚合裙带( 左旋聚乳酸：乙基纤维素一9 ：1 ) ，潮以 增加系统的强度：上下各有一藤富于弹性的褴漩层，葵材料为酶促永解明胶、译 基蔼爝酸共聚锈、嚣油秘戊二醛( 4 8 ：3 0 ：2 0 ：2 ) ；覆蓑鼷外还寄一竣出微盛纾 维素剩磁懿抗糙屡，蜀骆止铡裁裘德存过程中一l 二下秀滕覆蘸屡旗旗连，影响菇体 内的展开。该制剂折叠后装入胶囊，便于服用，一旦接触胃液，胶瀵溶解，在 1 0 分钟内系统都可袋开，大小选5 c m 2 c m 。动物和入俸实验证实，该制裁麓 在霄内滞留至多2 4 小时。 1 8 1 4 生物番附型 上世纪8 0 年代早期，国外悠学者提出“生物黏附”的概念，即药物借助 于某些离分子材辩对鲞三物黏壤产生的特殊髓合力磊黏射予黏膜上蔽酃使，孰耨延 长药秘在鞘部位翡停爨和释教时间，键进蓊貔吸收，箍鬻芬蘩生物幕i 蕊瘥。获嶷 至今，生物黏附型锷滞留给药系统可分为非特异性和特异性两袖。 ( 1 ) 非特异性生物黏附型 这种给药系统中的聚合物可以通过氢键域范德华力黏附于胃黏膜表面。近几 年，对馓越嚣酣系统、纳米粒黏辫系统等多寅熬酣系统鹣研究 e 较多，嚣较之单 室，多蠢黏辫系绞除了药稳释敷蠹勺个体差异羧夺，重袈链菱好 奠静，还再啦簿稳 系统对黏附部位臀黏膜的刺激性。 a k i v a m a 等f ”懈竣乙烯聚台物h i v i s 。w a k o l0 4 为豁鼢剐，制蓊了速尿和祓黄 素黏附微球，给l o 名祭食健康志愿者服用，缩果表明，潞附微球的a u c 眈非黏 嚣 徽球大1 8 倍，葵羰中醒收率 蔓比i 懿融垂篱2 4 僚。 一黢浚为溺离子穗聚合黪的鼗黠缝力裹予中性及阉离子型聚台黪，显多圆形 成氢键，但j a c k s 。n 等经试验谁实阳离子聚合物消胆胺其生物黏附性比阴离子 聚合物t r p 一6 9 火由于胃莉液为负电啦，所班潲疆较的黯附性可麓更多来自予 静电力。 p o n c h e l 等嘲试为，虽然在辩附裁瓣r p 废耀可膨照綮东性聚台物，可以程臀 蠹不断遗承化，燃或蕊水凝黢麓够热强熬黔力，坦嗣时存在的一个蚓题是，制裁 服用后首先接触臀液，可能在到达黏膜表面之前就已经过早地水化了，反而会降 硕士季往论更 低制剂的黏附力。为克服此缺陷，可以应用些不溶胀的疏水性聚合物，如聚烷 基羲蓦嚣爝酸釜、聚巍酸等，它弱霹；| 蓑蕤膜裹薤弱巍盔嚣性。 聚合物可通过结合一些金属化合物(