（材料学专业论文）原位凝聚法制备聚电解质微胶囊及其性能研究.pdf

摘要 微胶囊技术已经广泛地应用于医药、化妆品、食品、纺织、粘合剂及农业等 领域。随着科学技术的发展，人们对微胶囊提出了越来越高的要求。基于层层自 组装的聚电解质中空微胶囊以其结构的易调控性、尺寸与壁厚的均_ l 性等特性而 得到了飞速发展，在基础研究和应用开发方面都取得了丰硕的成果。通过改变微 胶囊的结构或引入功能性组份，还可获得具有各种功能的层层组装聚电解质微胶 囊。但层层组装法制备微胶囊也存在着过程较长、耗时较多的问题。本文着眼于 在保持自组装微胶囊优点的前提下开发简便快捷制备聚电解质微胶囊的方法，并 通过引入功能性聚电解质或改进制备过程的方法赋予其新的功能。 首先，针对层层组装制备微胶囊低效耗时的缺点，采用聚电解质凝聚法制备 了聚电解质复合物微胶囊。用聚苯乙烯磺酸钠( p s s ) 掺杂的碳酸钙微粒 ( c a c 0 3 ( p s s ) ) 为模板，在其表面仅组装一层聚烯丙基胺盐酸盐( p a h ) 后，用 乙二胺四乙酸二钠( e d l a ) 使碳酸钙溶解即可直接得到聚电解质复合物微胶囊。 根据紫外、扫描力显微镜、拉曼光谱、c 电位的测试结果提出了形成这种微胶囊 的机理。微胶囊内没有p s s 残留，形成的囊壁为无规的聚电解质复合物结构。 与层层组装微胶囊相比，聚电解质复合物微胶囊有较好的热尺寸稳定性，但渗透 压法测得该微胶囊的弹性模量为1 4 0 m p a ，仅为层层组装微囊的一半。在 c a c 0 3 ( p s s ) 微粒表面组装一层聚烯丙基胺接枝聚n 异丙基丙烯酰胺共聚物 ( p a h g p n i p ! i m ) 后制得了含p n m 蚣皿的聚电解质复合物微胶囊。与普通 聚电解质微胶囊的释放情况不同，该微胶囊在温度高于p n m 擒n 的低临界溶解 温度( l c s t ) 后释放速率出现下降。 与层层自组装微胶囊相比，这种复合物微胶囊力学强度较低，针对这一缺点 采用戊二醛( g a ) 进行交联制备了交联的聚电解质复合物微胶囊。紫外可见光 谱证明p ! a h 和g a 的反应在开始阶段非常迅速，之后反应速度逐渐降低。通过 调节反应时间，可以控制微胶囊的交联程度。交联后的微胶囊碱稳定性明显增强。 g a 交联2 h 后微胶囊囊壁的弹性模量为2 0 0 m p a ，比交联前( 1 4 0 m p a ) 增加约 1 4 倍。而且交联后微胶囊对大分子的通透性降低。 最后，在掺杂p s s 的c a c 0 3 模板上组装一层m 后用g a 交联，在鼢。h e d t a 浙江大学博士学位论文( 2 0 0 7 ) 混合溶液中去核可获得内部填充p s s 的微胶囊。制备得到的内部含有p s s 的微 胶囊可以根据分子的电荷对其进行筛分：阻隔带负电的探针分子的渗透，而强烈 地吸引带正电荷探针。这种对电荷的选择性非常敏感，对标记了少量带电染料分 子的葡聚糖同样可以进行筛选。用p a h g p n i 鼢山n 代替p a h 制备了同样具有 电荷选择性通透性能的含p ! a h g p n m l 的微胶囊。载药试验表明该微胶囊的 释放量先随温度升高而增大，当温度高于p n i p 舢衄的l c s t 后释放量却随温度 的升高而降低。 关键词：聚电解质凝聚微胶囊制备结构功能 摘要 a b s t i 翟c t m i c r o c 印s u l e sh a v eb e e n 诵d c l yu s e di nm a n yf i e l d ss u c h 弱p l l a n n a c e u t i c a l ， c o s m e t i c ， f o o d勰、n嬲a 面c u l t u r a li n d u s t r i e s n o w a d a y s ， m o r ei n r e q u h m e n t sh a v eb e e np r o p o s e du p o ni i l i c r o c a p s u l e s t l l e r ei sab o o s ti l l 仕屺 觚d 锄e n t a l i i l v e s t i g a t i o n 锄l d r e a l a p p l i c a t i o n o fh o l l o w p o l y e l e c 臼o l y t c l i l i c r o c 印s u l e sf a b r i c a t e db yl a y e r - b y - l a y e r ( l b l ) t e c l l l l i q u et 1 1 e s ed a y sd u et oi t s a d v a n t a g e ss l l i 出弱w e l l - c o n t r o l l e ds i z ea i l ds h a p e ，f i r l e l yt u l l e dw a ut h i c k n e s s ，e t c f u n c t i o n a lm u l t i l a ) 嘲。m i c r o c 印s u l e sc a na l s ob ef a b r i c a t e db y 缸r o d u c i i l g 向n c t i o i l a l “b l l i l d i n g b l o c l 【s ”i n t 0 恤m i c r o c 印砌e s b u t 舢l t i l a y e rm i c r o c 印s u l e sa l s oh a v e 也e d i s a d v 锄：t 乏喀e so fl o we 伍c i e n c ya n dt i m ec o n s 删n g i n “sw o r kw ef o c l l so nf i n d i n g as i n l p l ea n de m c i e n tr o u tt 0f a b r i c a t e p o l y e l e c 仃d l y t en l i c r o c 印s u l e sw m l e m a i n t a i l l i n gt l l ea d v a m a g e so fl 1 ) lt y p ei n u l t i p l a y e rc 印s u l e s ，锄ds u b c e q l l e n t l y i m p o s i l 培t h i sk i r l do fi i l i c r o c 印s u l e 、访mi l e w 如n c t i o n sb ye i m e ri n t r o d l l c i n gn o v e l 如n c t i o n a l i z e dp o l y e l e c 仃o l y t e so rr e v i s i n gt 1 1 ef a b r i c a t i o nr o m e f i r s t l y ，i 1 1o r d e rt 0o v e r c o m et h et e d i o u s 趾dt i m e c o n s u 】m i n gf a b r i c a t i o np r o c e 鼹 o fl b l弱s e m b l y ， af a c i l e p a t h w a yt o f a b r i c a t e l i l i c r o c 印s u l e sb y i l ls h p o l y e l e c t r o l y t ec o a c e r v a t i o no np o l y ( 锄，r e n es u l f o n a t e ) ( p s s ) d o p e dc a c 0 3p a r t i c l e s a r ep r o p o s e d a 船ro i l l yo n el a y e ro fp o l y ( a l l y l 锄i n eh y d r o c l l l o r i d e ) ( p a h ) w 嬲 a d s o 舭do nt h ep s s - d o p e dc a c 0 3t e m p l a t e s ，渤c tc o m p l e xm i c r o c a p s u l e sa r e s u c c e s s m l l yo b t a i l l e da r e rc o r e - r e m o v a lb yd i s o d i u me t h y l e n ed i a l l l i i l et e t r 龃c e t a ：t e d i h y d r a t e ( e d t a ) u v - v i s ，r a m a n ，s c a i lf o r c em i c r o s c o p e 锄d 乞- p o t e n t i a la n a l y s i s c o 血n n e 也ef a b r i c a t i o nm e c h a n j s mo ft l l i sl 【i n do fm i c r o c a p s u l e s m r ei sn 0p s s l e ri nt l l ec a p s u l ei n t 甜o r 龇l dt h ec a p s u l ew a l li sc o m p o s e do fr 龇l d o mp o l y e l e c 臼o l 妒 c o i n p l e x t h ec o m p l e xm i c r o c a p s u l e sh a v eg o o dt h e 肌a ls 切b i l i t y ，b u tt h ee l a s t i c 埘 m o d u l u sd e t e c t e db yo s m o t i ci n d u c e di n v a g i n a t i o nm e m o di s14 0m p 如o n l yl l a l fo f t h ev a l u e ( 2 9 0m p a ) o fm eo r d e r l y 弱s e m b l e dp 棚s sm i c r o c 印s u l e s a f b e r a s s e m b l j n go n el a y c ro fp f 忸- g - p n i p a a mo nn l et e i n 叫a t e ，m i c r o c a p s u l e sc o n t a i n i n g p n i p a a mw e r eo 捌n e d c o m p a r e d 谢t l lo r d i i m 巧n l i c r o c a p s u l e s ，t h j s 枷0 f i i i 浙江大学博士学位论文( 2 0 0 7 ) m i c r o c a p s u l e s s 1 1 0 w sb e rb 嬲es t a b i l 酊a t1 1 i 曲t e m p e r a n 鹏st l l a np s s p a h c o m p l e xi i l i c r o c 印s u l e s ，a i l dn l er e l e 硒er a t ed e c r e 邪e sw h e nt l l e 咖e r a t u r er e a c h a b o v e 也el o w e rc r i t i c a ls o l u t i o nt 锄p e r a t u r e ( l c s l ) o fp n i p 舭溉 s i n c en l ec 印s m e sf a b r i c a t e db yp o l y e l e c t r o l y t ec o e a c e n r a t i o nh 舔ar e l a t i v e l y l o wm e c h a l l i c a ls t r e n g m ，w ec r o s s l i n kt h ei n i c r o c a p s u l e sb yg l u t 盯a l d e h y d e ( g a ) u v - v i ss p e c t r u mc o n 蠡胁st h a tt 1 1 ec r o s s l i m 【i l l gr e a c t i o np c e e d sf 酗ta t 廿l eb e g i n i l i n g 锄d 也e ns l o w sd o w n 1 1 1 ec r o s s l i n l 【i n gd e g r e ec a i lb et u n e db ym ec r o s s l i i l l 洫gt 曲舱 t t h ee l a s t i c 时l o d u l u so f 让屺i i l i c r o c 印s u l ew a l l si sf o u i l dt 02 0 0 m p aa 舭r2 h c r o s s l i n k i t 培，w 量l i c ha r e1 4t h n e sl a 譬萨rt h a r i m to fm eo r i g i r l a lo ( 1 4 0 m p a ) 1 k c r o s s l i l l l 【e di i l i c r o c a p s u l e sa l s os h o wg o o ds t a b i l 毋i i l0 o1mn a o hs o l u t i 吣趾d p o o r e rp e 肌e d b i l i 锣f o rl a r g en u o r e s c e n tp r o b e f i i l a l l y ，i m c r o c 印s i l l e s 、析mc h 乏u q g e c o n t r o l l e dp e 加1 e a t i o nf o re l e c 仃o l y t e s 骶 f a b r i c a t e db y 趾i i ls i t uc o a c e r v a t i o nm e t h o di i l 廿1 ee x i s t e n c eo fp o l y e l e c 缸d l y t ed u r i i 培 c o r er e m o v a l al a y e ro fp a hw a sa d s o r b e do n t op s s d o p e dc a c 0 3 血c r o p a n i c l e s ， f o l l o 、e db yc r o s s l i l l l 【i i 培t 1 1 ep ! a hl a y e r 诵mg a a 毹rt r e a t e d 谢mp a h ，t 量圮 c r o s s l i l l k e dp a r t i c l e sw e r es 蝴e c t e d t 0c o r er e m o 砌b ye d t am 恤p r e s c n c eo fp a h 1 1 1 i sk i n do fm i c r o c 印s l l l e ss h o wau 1 1 i q u ef e a n 鹏o fc h a 唱e - c o n t r o l l e dp e 姗e a t i o nf o r e l e c 由r o l y t e s ：1 1 e g a t i v e l yc h a 玛e dp r o b e ss u i m雒 n u o r e s c e i l ls o d i u ma n de v 铋 n u o r e s c e i i li s o t h i o c y a i l a t el a b e l e dd 咖、) i r e r ec o m p l e t e l y 蛹e c t e d ，b u tp o s i t i v e l y c h a 唱e do n e ss u c h 弱r h o d a i l l i n e6 g ( r d 6 g ) a n dt e t r a i i l l e t l l y l r l l o d a n l i n ei s o t h i o c y a n a t c l a b e l e dd e x 仃觚( t t c d e x 仃a n ) w e r ea t 缸a c t e d 7 1 1 l es a m cp h e n o m e n o nw a s0 b s e e d f o rn l i c r o c 印s u l e s0 b t a i n e db yu s i n gp a h - g p n a a ma sn l ep o l y c a t i 呱强d 也e r e l e 嬲er a t eo ft 1 1 i s 虹n do f 诚c r o c a p s l l l e sd e c r e 嬲e sw h e nt l l et e i n p e r a ：t u r er e a c ha b o v e n l ei ，c s to f p n t p a a m k 呵w o r d s ：p o l y e l e c 仃o l y t e ，c o a c e r v a t i o 玛m i c r o c a p s u l e ，f i a b r i c a t i o 坞蛐m c t u 坞 p r o 肼哪 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝鎏盘堂或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：丰 签字日期：z 卯7 年，z 月2 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解浙江盘堂有关保留、使用学位论文的规定， 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和 借阅。本人授权迸江盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名： 砂未 i 导师签名：毒次福 签字日期：娜1 年iz 月日 签字日期：墨酊产，文月2 日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 前言 微胶囊是通过成膜物质将囊内空间与囊外空间隔离开以形成特定几何结构 的物质，其内部可以是填充的，也可以是中空的 1 】。微胶囊的技术特色在于囊 内空间与囊外空间隔离，因而可以分别对囊内和囊外空间的物理化学性质进行调 控【2 】。通过微胶囊化可以保护囊内物质免受外界氧气、水、光等因素的影响， 在适当的条件下被包裹的物质又能够释放出来【3 ，4 】。利用微胶囊囊壁的半透性能 和阻隔性能，可以使微胶囊内外进行反应物和产物的交换，使特定物质选择性地 进入或释出。这样就在微胶囊内提供了一种微环境，可以在囊内进行特定的反应 5 】。在生物和医药领域利用微胶囊的这一特点还可制备出微胶囊化的组织工程 器官，如人工肝脏或人工胰脏。这种微胶囊的囊壁允许正常的营养物和排泄物的 交换，也允许低分子量的代谢产物( 如胰岛素) 透过薄膜，但阻止淋巴细胞、白 细胞、抗体和其它的免疫蛋白质透过 6 8 】。通过囊壁的部分阻隔作用和渗透调节 性能，可降低被包埋物的释放速率，或将被包埋物以可控的速率释放，形成各种 具有缓释和可控释放性能的微胶囊。 根据囊壁形成的原理，微胶囊的传统制备技术大体上可分为三类：利用反应 生成囊壁的化学方法、利用相分离形成囊壁的物理化学方法和利用机械或其它物 理作用形成囊壁的物理方法。随着微胶囊的研究与应用领域的不断拓展，新的微 胶囊制备技术也不断出现。 如今微胶囊技术已经广泛地应用于医药、化妆品、食品、纺织、粘合剂及农 业等领域。随着科学技术的发展，人们对微胶囊提出了越来越高的要求。例如在 医疗实践中，微胶囊最具应用前景的方向是药物控释体系。与其它载药体系相比， 微胶囊具有较低的密度与材料消耗；它还具有相对较大的载药空间，可以在一定 程度上减小生理毒性；同时，通过对微胶囊性能的改变( 如囊壁材料组成与分子 量、微囊形态、囊壁厚度等) 可实现载体缓释性能的多层次的调控【9 】。为了达 到更好的治疗效果，微囊化的药物控释体系应做到在特定时间、特定部位根据特 定的触发条件进行可控释放。这就要求微胶囊具有靶向功能，可以在病灶部位富 集，提高药物的利用率。更进一步的任务则是具有触发释放功能。这样药物在输 浙江大学博士学位论文( 2 0 0 7 ) 送到病灶部位的过程中不会损失，在到达目标位置后，可由特定的内部或外在的 刺激诱导囊壁打开以实现药物的释放 3 ，1 0 】。 近年来具有刺激响应性的智能微胶囊成为了微胶囊研究领域的热点【1 1 】。这 种微胶囊具有响应性的囊壁，能在外部刺激下改变其通透性，使活性物质进出微 胶囊的状态发生明显改变。聚电解质因为分子链上含有大量可电离基团，易受外 界环境影响而强烈地改变其分子形态和溶解性质，因而用聚电解质制备的微胶囊 具有对p h 值、离子强度等外界刺激产生响应的特点。近十几年来聚电解质微胶 囊随着层层自组装制各方法的出现获得了很大发展。除此之外，近几年人们对对 其它环境刺激( 温度、磁场及特定生化物质) 具有响应的微胶囊的研究也在逐渐 增多。其中能在人体体温附近具有灵敏响应而改变其通透性的温敏微胶囊引起了 人们的很大关注。在本章中我们将就微胶囊的制备、聚电解质微胶囊和温敏微胶 囊分别进行介绍。 1 2 微胶囊的制备方法 制备微胶囊的关键是形成核壳结构的聚合物粒子，作为囊芯物质的核可以是 固体颗粒，也可以是液滴或气泡，这里分别称为气体模板、液体模板和固体模板。 1 2 1 气体模板法 气体为囊芯的胶囊在医学上的一个重要的用途是诊断显影剂。囊壁材料通常 是蛋白、磷脂、枝化淀粉、葡聚糖、聚乙二醇( p e g ) 、聚乙烯吡咯烷酮( p v p ) 等【1 2 】，可以以气泡为模板在气液界面诱导聚合物分相后形成中空粒子。微小气 泡通常由探头式超声器或高速剪切机产生并通过沉积在其表面的囊壁材料而稳 定，其中以白蛋白为囊壁的胶囊较为稳定。 s h c h 岫n 等人在此基础上，以空气气泡为模板，在表面吸附离子型乳化剂后， 通过聚电解质的组装，制备了包裹空气的微胶囊。这些聚电解质微胶囊粒径为 1 2 0 “m ，具有较大的分散度，在一周时间内能稳定存在。由于气体的膨胀性， 温升较大时会导致微胶囊的破坏【1 3 】。 气体模板法一个很大的优势是其模板无需除去，而且来源丰富。空气对于大 多数聚合物来说都可作为“非溶剂”，理论上讲这些材料都能在空气气泡上富集。 但其最大缺点是气体模板大小很难固定；而且压力改变或升温情况下很易导致微 2 第一章文献综述 囊破裂，因此如何保持微囊稳定是一个需要解决的问题。 1 2 2 液滴模板法 该方法以液滴为模板，通过聚合反应或材料自身溶解度改变在界面发生沉积 而形成对液体的包囊。最简单的液滴模板技术制备微胶囊的方法为喷雾干燥法 1 4 ，即将芯材分散于囊壁材料的稀溶液中，形成悬浮液或乳浊液。将分散液泵 送到喷雾干燥器中，分散液被雾化成小液滴，液滴中所含溶剂迅速蒸发而使壁材 析出形成微胶囊。根据囊壁形成原理的不同，液滴模板法可分为界面聚合法、非 溶剂相分离法、凝聚法和胶束交联或模板聚合法等。 1 2 2 1c o u o i d o s o m e s 法【15 18 】 c o l l o i d o s o m e s 是由凝聚或熔合的粒子构成囊壁的微胶囊。其制备过程见图 1 1 。将胶体颗粒( c o l l o i d s ) 分散在水中，倒入有机相中进行乳化。乳液液滴形 成后胶体颗粒会迁移至水油界面，使液滴稳定。将这层粒子层固定后即可形成 c o l l o i d o s o m e 型微胶囊。胶体粒子的固定可以采用多种方法，如热粘连、溶剂溶 胀粘连或聚合物吸附粘连等。c o l l o i d o s o m e s 法的优点在于它是在液体核表面自 组装形成的，非常适合于生物相容物质的包覆。通过调节胶体粒子的尺寸及熔合 程度，微胶囊的通透性可以在很大范围内调节。但粒子固定时形成的囊壁可能存 在缺陷，使囊壁强度变低或包覆物出现渗漏。 ， f i g 1 - 1g e n e r a lo v e i e wo nt h ef a b r i c a t i o nm e t h o do fc o l l o i d o s o m e s 15 】 1 2 2 2 聚合物自组装法 19 - 2 3 大分子表面活性剂或嵌段聚合物等两亲聚合物形成囊泡或球形结构的胶 束，将该结构固定后即可形成胶囊。它已经成为近年来微胶囊领域的研究热点。 根据胶束固定方式可分为交联法和模板聚合法。 浙江大学博士学位论文( 2 0 0 7 ) 一 l 。| 、 7 ， ，、 1 ， - ： | f 嘻1 - 2s y n _ t l l e s i ss c h e m eo fp o l y m e r i cc a p s m e sb ys h e uc r o s s l i i l l ( i n g ( s c k ) o f m i c e u eo fa m p h i p l l i l i cb l o c kc o p o l y m e r 2 0 典型的交联法制备如图1 2 。两亲聚合物中最常见的是通过活性聚合制备的 嵌段聚合物，在选择性溶剂中可以自组装形成各种形状的胶束，然后将壳层交联， 去除内核即可制得中空胶囊。目前一般采用光引发聚合和外加交联剂的方法交联 胶束外壳，通过臭氧氧化或光降解的方法除去内核。胶囊的尺寸、组成和性质可 通过嵌段共聚物的组成、组装条件以及交联方法来控制。胶束模板聚合是通过可 聚合单体在胶束形成的壳层或壳外层发生聚合反应，形成囊壁后去除胶束形成中 空胶囊的技术。由于胶束的双亲性，在水相溶液中，亲油单体一般富集在胶束壳 层中，聚合后去除胶束即得到中空结构。 ， 江明等【2 4 2 5 】通过多种“非共价键接胶束”制备手段，采用非嵌段共聚物实 现了高分子的胶束化并制备了中空微囊。例如，当链末端含有质子给体单元的a 聚合物与质子受体聚合物b 溶解在二者的共同溶剂中时，a 聚合物将通过供体、 受体间的相互作用“接枝”在b 聚合物上形成“氢键接枝共聚物”。向共同溶剂 中加入某种聚合物的沉淀剂时便有可能得到胶束结构。由于核、壳之间通过氢键 而非共价键连接，将壳层交联后溶解内核即可得到中空微囊，而嵌段或接枝共聚 物胶束则需要破坏核壳间的共价键才能得到。 自组装法得到的中空结构微球具有纳米尺寸以及规整的形态，但对体系的要 求较严格，微量的杂质就可能影响自组装行为，导致产物畸形。而且为了防止聚 合物胶束的聚集，壳交联反应要在浓度很稀的“胶束溶液”中进行。这些缺点给这 一技术的应用带来一定困难。 1 2 2 3 界面聚合法 界面聚合法是先将两种反应单体分别溶于互不相溶的连续相与分散相中，通 过两界面聚合反应形成聚合物膜，获得中空结构的粒子【2 6 】。传统的界面聚合法 4 第一章文献综述 是建立在聚合物单体的界面缩聚反应基础上的，其工艺简单、方便，可以在常温 下进行。通过界面反应制备微胶囊时，影响产品性能的重要因素是粒子的分散状 态。搅拌速度、介质粘度及乳化剂、稳定剂的种类与用量对微胶囊的粒度分布、 囊壁厚度等性能都有很大的影响。形成囊壁材料的单体应是是具有高反应活性的 多官能度基团，如多元胺、多异氰酸酯、二酰氯、多元酸( 酐) 、多元醛和多元 醇等。反应单体的结构、比例不同，得到的微胶囊的性能也不相同。天然高分子 链上通常具有大量的羧基、氨基、羟基，可与多异氰酸酯、二酰氯等物质反应用 于制备微胶囊载体【2 7 ，2 8 。 利用不饱和单体在两相界面的聚合( 交联) 反应也可制备中空微囊 2 9 ，3 0 】。 一般将单体与引发剂溶解于连续相，由于生成的聚合物不溶于介质，或者发生交 联，聚合物逐渐在液滴表面沉积并形成聚合物包囊。这种方法的关键是引发反应 主要在界面发生，并聚合反应产物在两相中不溶或通过交联反应使其在界面被固 定。 1 2 2 4 相分离法 相分离法是微胶囊制备的一个重要方法，主要可分为聚合导致的相分离法、 溶剂脱除法和凝聚法。 j j r - 。罄：、 一2 f i g 1 3s y n t h e s i ss c h e m eo fp 0 1 y m e r i cc a p s u l e sb yp o l y m e r i z a t i o ni n d u c e dp h a s e s e p a r a t i o n 聚合导致的相分离是通过在不互溶的两相乳液体系的分散相中加入聚合物 的非溶剂，随着良溶剂挥发，反应形成的聚合物的溶解度改变而发生相分离并在 界面沉积形成囊壁，最终分散相溶剂完全挥发而形成中空结构的粒子。这一方法 要求聚合物非溶剂挥发速率要低于良溶剂，且与连续相介质不互溶( 图1 3 ) 。单 体种类、乳化剂种类与用量、非溶剂类型等都对形成的聚合物粒子形态有较大程 度的影响。要获得完全中空的聚合物微粒，必须严格控制反应条件【3 1 3 3 。 浙江大学博士学位论文( 2 0 0 7 ) 直接将聚合物溶解到分散相中，通过相分离技术同样可制各中空粒子 3 4 3 6 】。如果水可作为聚合物的非溶剂，则形成w o 厂的体系。随着可挥发性 溶剂的挥发，聚合物相分离形成包有水相的粒子形成微囊。通过控制溶剂的挥发 速度可控制形成的微球的形态。在此基础上，研究者还发展了其他多相乳液体系 用于制备聚合物中空微囊，如o w o ，w o o 等。 溶剂脱除法适用范围广，几乎所有的聚合物都可以采用此法来制备空心微 粒。但它在用于药物缓释载体制备上存在许多问题：体系需要使用大量有机溶剂， 会导致许多药物活性下降；如何保证分散相中非溶剂不残留需要严格控制制备条 件。此外，由于聚合物的多分散特性，一般制得的空心乳胶粒子有较大的粒径与 较宽的粒径分布，导致载体性能的均一性难以保证。要获得具有窄粒径分布、尺 寸微米级以上的聚合物粒子，需要采用特定设备或技术。o m i 等人开发了多孔玻 璃膜乳化技术( s p g ) ，可以形成单分散、粒径几微米到数百微米的聚合物乳胶 粒子，在一定程度上解决了粒子的尺寸与分布的问题【3 7 】。 凝聚法是在成膜材料水溶液中，通过改变条件( 温度、溶液p h 值、某些无 机盐的浓度、引入带反电荷物质或成膜材料的非溶剂、沉淀剂等) 诱发高分子沉 淀或与其他材料结合凝聚，并在其液滴表面迅速形成聚合物囊壁的方法。由于该 方法很适于制备聚电解质微胶囊，将在聚电解质微胶囊部分详细叙述。 1 2 3 固体模板技术 固体模板法是近年来制备聚合物微囊微球技术的热点之一，它是以可去除 的胶体微粒为模板，通过模板聚合、种子溶胀、静电层层组装( l b l ) 法等技术 获得聚合物为壳层的核壳结构微粒，将模板溶解或分解后即可得到中空微胶囊。 通过该方法可得到尺寸、壁厚及通透性精细可控的微胶囊【3 8 】。 1 2 3 1 分散聚合法 这种方法首先将单体或交联剂物理吸附或化学键合在微粒模板表面上，然后 引发聚合或交联反应，在形成聚合物膜后将模板除去而制得中空微囊。典型制备 过程见图1 _ 4 ： 6 第一章文献综述 o o f i g 1 - 4 s y n t h e s i s s c h e m eo fm o n o d i s p e r s e p o l y m e r i cc a p s u l e sb yt e m p l a t e p 0 1 y m e r i z a t i o n 39 】 二氧化硅和乳胶粒子通常可作为聚合的模板。聚合完成后用h f 或溶剂去核 后即可获得规整结构的聚合物微囊 3 9 ，4 0 。微囊的尺寸、囊壁的厚度可以得到精 确的控制。除了上述模板外，微米或纳米尺寸的金属粒子也是常用的模板 4 1 4 3 。作为模板的纳米金粒可用k c n k 3 f e ( c n ) 6 溶液蚀刻除去。但通常情况 下，聚合并不能很严格地控制在模板表面，因此很难形成单一和规则的聚合物壳 结构。w 砒t 等以表面羟基化的s i 0 2 微球为模板，借助链接到硅微球表面的引发 剂氯甲基苯乙基三甲基硅氧烷( c m t c ) ，引发原子转移自由基聚合制得中空聚 合物微球 4 4 。壳层为共价键连接的聚甲基丙烯酸苄酯，厚度均匀，去除模板后 得到中空聚合物微球。这种活性聚合体系，不仅可以通过调节单体浓度控制聚合 物壳的厚度和分散度，还能够通过活化微球表面聚合物链末端活性点进一步引入 其他单体聚合。 选择不同单体进行分散聚合，特别是采用活性自由基聚合能够精细控制制备 的聚合物微囊的组成、尺寸与囊壁厚度，同时还能赋予载体一定的功能。但对于 大多数可降解高分子材料及其单体，其结构上并不具备可用于聚合的不饱和双 键，难以用该方法制备微胶囊。同时，如何控制单体只在模板表面聚合也是一个 有待解决的问题。 1 2 3 2 种子溶胀法 以聚合物乳胶粒子为模板，加入溶胀剂( 碱液或溶剂) 使粒子溶胀，再通过 冷却降温、酸中和或交联共聚等方式使粒子表面固定，最终获得中空聚合物粒子。 按照表面壳层固化方式的不同，已见报道的方法包括碱溶胀法、碱酸溶胀法和 浙江大学博士学位论文( 2 0 0 7 ) 动态溶胀法。 碱溶胀法制备中空结构乳胶粒是将温度升至聚合物的t g 以上，此时碱液会 进入乳胶粒子内部与酸性核中和，使乳胶粒子高度膨胀，此时快速冷却至t g 以 下，壳层将冻结固化而不能回缩。核中的水分挥发后聚合物体积收缩，从而在乳 胶粒子的内部产生空心结构 4 5 ，4 6 】。碱酸溶胀法则先用碱中和、溶胀含有羧基 的乳胶粒，然后用酸化使乳胶粒的外层固定，达到形成中空结构的目的 1 9 ，4 7 】。 动态溶胀法是利用种子乳胶粒的溶胀剂溶胀粒子，再通过吸附聚合单体并在粒子 表面交联聚合，除去溶剂同样可以获得空心粒子【4 8 ，4 9 】，这种方法主要用于聚苯 乙烯、聚丙烯酸酯类高分子材料中空微囊的制备。 这三种方法中都可以得到结构规整、粒径数百纳米到数十微米的聚合物中空 粒子。但前两者对核、壳材料的物质有着严格的要求，核为酸性亲水聚合物，壳 为疏水聚合物，同时两者还需具备一定相容性。对于大多数酸性可降解高分子， 碱的处理会导致其快速降解，因而并不适合用前两种方法制备可生物降解的微胶 囊。第三种方法一个最需要解决的问题是在溶胀过程中如何避免新的乳胶粒子的 形成。 1 2 3 3 空气悬浮法和真空蒸发沉积法 5 0 】 这两种方法的特点是以固体的芯材颗粒为模板，通过空气气流作用，使囊材 在模板上凝结并固化。 空气悬浮法是用流化床的强气流将芯材微粒( 滴) 悬浮于空气中，通过喷嘴 将调成适当粘度的壁材溶液喷涂于微粒( 滴) 表面。提高气流温度使壁材溶液中 的溶剂挥发，则壁材析出而成囊。 真空蒸发沉积法是以固体颗粒作为芯材，将壁材的蒸气凝结于芯材的表面而 实现胶囊化。该方法可应用于疏水性、亲水性及与水反应的物质的微胶囊化。与 其它工艺相比，该法操作简单，只需一道工序就可获得良好的粉末或颗粒。影响 该过程的因素是芯材与壁材的比例、初始溶液的浓度、粘度及温度。此外，壁材 的物理性质也决定着囊壁的性能。 固体模板制备微胶囊除以上方法外，近年来新出现的层层自组装( l b l ) 技 术引起了人们的极大关注。这种方法将模板法与自组装过程结合，以模板法技术 为基础，利用聚电解质的相互作用在带电颗粒表面形成超分子自组装薄层【2 】。 8 第一章文献综述 与其他制备方法相比，其显著优越性在于能在纳米尺度上对微胶囊囊壁的组成、 厚度、结构形态、表面状态进行精确的控制。通过模板颗粒大小与形态可以控制 微囊的内腔尺寸与形状；利用组装层数可以精确控制囊壁的厚度；调节聚电解质 的种类和组装条件( 离子强度、p h 等) 可控制微囊的表面特性和囊壁渗透性。 更引人注目的是制备过程完全在水相体系完成，对于保持药物活性具有极大优 势。该方法将在聚电解质微胶囊制备中进行叙述。 1 3 聚电解质微胶囊的制备与性能 聚电解质是经共价键联接、带有可电离基团的大分子，电中性的要求使其还 带有小分子的反离子。由于蛋白质、d n a 、核酸及其它一些对生命存在不可缺 少的物质都是聚电解质，因而科学家们对于聚电解质的研究产生了强烈的兴趣 【5 l 】。聚电解质具有大的分子量和高的电荷密度，因而表现出一些独特的物理化 学性质。例如，聚电解质对环境刺激( 离子强度、p h 值等) 高度敏感，在水溶 液中这些刺激会强烈地改变聚电解质的分子形态和溶解性质，表现出许多与非离 子聚合物溶液显著不同的性质。外界刺激有灵敏响应的智能材料是材料领域研究 的热点，用聚电解质制备的微胶囊因具有对p h 值、离子强度等外界刺激产生响 应的特点而得到人们的广泛研究。下面将对聚电解质微胶囊的制备及性能进行介 绍。 1 3 1 聚电解质微胶囊的制备 本章所述的各种微胶囊制备方法同样可以制备聚电解质微胶囊。但因聚电解 质本身的特点，其胶囊制备方法有其独特之处，而凝聚法和层层自组装法最为适 合制备聚电解质微胶囊。 1 3 1 1 凝聚法 相分离是凝聚法制备微胶囊的关键。按照成膜方式的不同可以分为复合凝聚 法和单凝聚法 1 ，2 6 】。 复合凝聚法：以两种或多种带相反电荷的聚合物材料为囊材，在适当条件下， 两者会在其溶液液滴界面发生静电作用而形成复合物，获得包裹液滴的聚合物微 囊。常用于复合凝聚法形成微胶囊的带异种电荷的高分子材料组合包括：明胶与 阿拉伯胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酰明胶、乙烯基甲 9 浙江大学博士学位论文( 2 0 0 7 ) 基醚马来酸酐共聚物；海藻酸盐与聚赖氨酸或脱乙酰壳聚糖；白蛋白与阿拉伯 胶等。 单凝聚法是只采用一种高分子材料，通过改变条件降低材料在溶液中溶解度 或使其交联而从其液滴中沉淀形成微胶囊。在合适的温度、p h 值、溶剂或交联 剂条件下，任何一种天然高分子的溶液都能发生单凝聚。通过一定方式将囊壁固 化即可以获得结构稳定的微胶囊。同种材料可采用不同方式固化，例如白蛋白既 可以通过加热变性固化，也可通过戊二醛交联固化形成微囊。l i 等人利用人血 清白蛋白在氯仿液滴表面的富集，在溶剂挥发后获得了这种蛋白的微胶囊。通过 精细控制液滴的尺寸，可制得直径为数十微米、尺寸均一的微胶囊【5 2 】。 凝聚法适用于绝大多数天然高分子。与其他方法相比，最大的优势是制备条 件温和，可以在完全水相体系中完成，利于许多生物活性大分子的负载。众多材 料中，研究最多的是海藻酸盐与壳聚糖，它们被广泛用于小分子药物、生物活性 大分子( 酶、蛋白质、核酸及多糖等) 以及活细胞的微胶囊化 5 3 ，5 4 】。 1 3 1 2 层层自组装法 i l e r 等早在1 9 6 6 年就提出了交替沉积制各自组装薄膜的方法，其后m a l l o u l 【 等进一步发展了这一技术【5 5 ，5 6 】。d e c h e r 等人后来建立了基于聚合物阴、阳离子 静电相互作用的层层( l a y e r - b y l a y e r ，l b l ) 自组装技术【5 7 - 6 0 】。l b l 技术的核 心是基于聚阳离子和聚阴离子在基底上的交替吸附。l b l 技术的优势在于可利用 多种化学基团来制备功能可调控的聚合物薄膜。图1 5 给出在平面基底上进行层 层自组装的示意图。聚电解质多层膜( p 0 1 y e l e c 仃o l y t em u l t i l a y e r s ，p e m ) 的结构 取决于溶液中聚阳离子和聚阴离子的静电相互作用以及界面上的电荷反转。在组 装过程中，聚电解质的吸附引起表面电荷反转，从而使得下一层具有相反电荷的 聚电解质的吸附得以进行。重复聚阳离子和聚阴离子的交替沉积过程即可得到所 需不同层数的聚电解质多层膜。 l o 第一章文献综述 f i g 1 5 ( a ) s c h e m a t i ci l l u s t r a t i o no ft h el b la s s e n l b l yp r o c e s s s t e p s la n d3 r e p r e s e mt h ea d s o 印t i o no fap o l y a n i o na n dap o l y c a t i o n ，r e s p e c t i v e l y ，s t e p s2a n d4 a r ew a s l l i n gs t e p s t h e s ef o u rs t e p sa r et h eb a s i cb u i l d u ps e q u e n c ef o rt h es i m p l e s t f i l ma r c h i t e c t u r e ， ( a b ) n t h ec o n s t r u c t i o no fm o r ec o m p l e xf i l ma r c h i t e c t u r e s r e q u i r e so i l l y a d d i t i o n a la d s o 印t i o ns