（材料学专业论文）壳聚糖与聚乳酸接枝共聚物的制备及性能测定.pdf

中文摘要 甲壳素及壳聚糖来源丰富， 制备简单， 价格便宜， 具有良好的物理化学性质， 从氨基多糖的 特点出 发， 能发现很多有 魅力的 用途。 甲壳素、 壳聚糖 及其衍生物 具有无毒的 特点 和良 好的生物相容性， 在生物医 学及制药方 面的 应用极其广泛。 聚乳酸也是近些年来开发的生物可降解材料。由于其良好的生物相容性和降解 性， 以 及降 解产物的 矿化作用和可代谢性， 己 经成为生 物降解医 用领域中 最受青 睐的材料之一。 壳聚糖 和聚乳酸都是生物相容 性好及生物可降 解性能 优异的生 物医 用材料， 但是二者有各自的局限性， 聚乳酸在体内降解的中间产物乳酸会在体内引发无菌 性炎症，壳聚糖由于强大的氢键作用，分子刚性非常强， 使其不易加工。 本文为 了改善聚乳酸和壳聚糖的性能，通过接枝共聚将聚乳酸接枝到壳聚糖分子链上， 以期通过两者在性能上的相互改进，获得性能更优异的生物医学材料。 本文以 乳酸乙 醋为原料制备端基为单轻基的乳酸齐聚物 ( o p l a - o h ) ， 进一 步与异氰酸醋反 应将 o p l a - o h之 轻基转化为异 氰酸酷基， 得到 o p l a - n c o . 在此基础上将o p l a - n c o与不同 分子量的壳聚糖在均相及非均 相反 应介质中 进 行接枝反应。还进一步以在非均相介质中制备的接枝共聚物为原料，与 o p l a - n c o进行二次接枝反应。 对接枝共聚物制备的工艺 及条件进行较为 详细 的研究。 利 用ir ,h -n m r ,d s c ,x - ra y ,t g 等 方 法 对 所 得 共 聚 物的 结 构 进 行了 表 征， 并 对其热性能、 溶胀性能、结晶性能、降解性能和药物缓释性能进行了较为详细的 研究。 结果 表明由 于聚乳酸支链的引入， 使壳聚搪结晶 度下降， 在溶 剂中的 溶解 性能得到 较大的改善，降 解过程中 降解液的酸性化得到了明 显的 抑制，由p l c s 制备的药物片剂具有缓释能力，是一类有应用前景的药物辅料。 此外， 本文还将壳聚糖与邻苯二甲酸配反应制得邻苯二甲酞化壳聚搪， 而后 再分别与丙 交醋进行开环接枝聚合或与o p l a - n c o进行接枝聚合， 制得了 邻苯 二甲酞化壳聚糖与聚乳酸的接枝共聚物，并对其结构进行了初步的表征。 关键词: 聚乳酸 壳聚糖 接枝 共聚 abs t ract t h e f a m i l y o f p o l y ( d , l - l a c t i c a c i d ) s a n d t h e i r c o p o l y m e r s h a s a t t a c h e d m u c h a tt e n t i o n i n m e d i c a l a n d p h a r m a c e u t i c a l a p p l i c a t i o n s o w i n g t o t h e i r b i o d e gr a d a b i l i t y a n d b i o e n v i r o n m e n t a l - c o m p a t i b i l i t y . h o w e v e r , t h e i r c li n i c a l a p p li c a t i o n s a r e s o m e t i m e s i n t e r f e r e d w i t h t h e h i g h h y d r o p h o b i c a n d c o n s e q u e n t p o o r w a t e r h o ld i n g - u p , w h i c h i n t u r n r e s u l t i n g i n a s l o w h y d r o l y t i c d e gr a d a t i o n a r t e . a n o t h e r p o t e n t i a l d i s a d v a n t a g e i s t h e c o m p l i c a t i o n s r e s u l t i n g fr o m t h e a c c u m u l a t i o n o f l a c t i c a c i d p r o d u c e d i n t h e p r o c e s s o f p l a s d e g r a d a t i o n . c h i t o s a n ( c s ) a n d i t s m o d i fi e d a n a l o g s h a v e b e e n w i d e l y u s e d i n m e d i c i n e , c o s m e t i c s , a g ri c u l t u r e a n d b i o t e c h n o l o g y . b u t c h i t o s a n i s n o t s o l u b l e i n a n y o r g a n i c s o l v e n t a n d i t i s o n l y s o l u b l e in a q u e o u s s o l u t i o n s o f s o m e a c i d s o w i n g t o t h e ri g i d c ry s t a l l i n e s t r u c t u r e s f o r m a t i o n b e c a u s e o f t h e i n t r a mo l e c u l a r a n d i n t e r m o l e c u l a r h y d r o g e n b o n d i n g , t h u s i t s a p p l i c a t i o n s a r e l i m i t e d a n d i t i s d i ff i c u l t t o p r o c e s s . i f w e c a n p r e p a re t h e c o p o l y m e r o f c s a n d p l a , t h e c ry s t a b i l i t y a n d a c i d i c e n v i r o m e n t p r o d u c e d d u r i n g t h e d e g r a d a t i o n o f p l a w i l l b e i mp r o v e d . i n o u r a r t i c l e , w e p r e p a r e d t h e p d l a o f l o w e r m o l e c u l a r w e i g h t ( o p l a - o h ) t h r o u g h d i r e c t p o l y c o n d e n s a t i o n i n t h e fi r s t t i m e . a f t e r w a r d , w e g a in e d o p l a - n c o t h r o u g h t h e re a c t i o n o f o p l a - o h a n d t d i .a n d o n t h e b a s e o f o v e r a l l w o r k ; w e g a in e d a s e ri o u s o f gr a ft i n g c o p o l y m e r s o f p d l a a n d c s ( p l c s ) w it h d i ff e r e n t m o l e c u l a r w e i g h t c s i n h o mo g e n e o u s o r h e t e r o g e n e o u s m e d i a . m o r e o v e r , w e g a i n e d t h e s e c o n d gr a f t p o l y m e ri z a t i o n t h r o u g h t h e r e a c t i o n o f o p l a - n c o a n d t h e p l c s . t h e t e c h n o l o g y o f t h e g r a ft p o l y m e r i z a t i o n i s d e t a i l e d l y s t u d i e d . w e a n a ly s i z e d th e s tr u c t u re o f th e gr a ftin g c o p o ly m e r b y i r , h - n m r ,d s c x - r a y a n d t q mo r e o v e r t h e h y d r o p h i l i t y t h e r ma l p e r f o r ma n c e , c rys t a b i l t y p e r f o r m a n c e , h y d r o p h i l i t y a n d s w e l l i n g d e g r e e o f t h e gr a f t i o n g c o p o l y m e r s w e r e s t u d i e d i n d e t a i l s . f u r th e r m o r e , t h e c o p o l y m e r o f t h e p h t h a l o y l a n d c s ( p h c s ) w e re p re p a r e d . a n d t h e n t h e c o p o l y m e r s o f p h c s a n d p d l a w e re p r e p a r e d t h r o u g h ri n g - o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o n o f l a c t i d e a n d t h e gr a ft p o l y m e ri z a t i o n o f o p l a - n c o r e s p e c t i v e l y . t h e p r e l i m i n a r y c h a r a c t e ri z a t i o n s o f t h e g r a ft p o l y m e r s w e r e p r o c e s s e d . k e y wo r ds : c h i t o s a n , p o l y ( d , l - l a c t i c a c i d ) , g r a f t , c o p o ly m e r 独创性声明 本人声明 所呈交的学 位论文是本人在导 师指导下进行的 研究工作和取得的 研究成果， 除了文中 特别 加以 标注和致谢之处 外， 论文中不包含其他人已 经发表 或 撰 写过 的 研 究 成 果， 也 不 包 含 为 获得k处. 1 或 其 他 教 育 机构 的 学 位 或 证 书而使用过的 材料。 与我一同工作的同 志对本研 究所做的任何贡献均己 在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学 位 论 文作 者 签一 形 ，介 签 一卜 。子 年 1r 日 学位论文版权使用授权书 本 学 位 论 文 作 者 完 全 了 解，五生人生 一有 关 保留 、 使 用学 位 论 文 的 规 定 。 特授 权 述进 大崖 立 可 以 将 学 位论 文的 全 部 或 部 分内 容 编入 有关 数 据库 进 行 检 索， 并采用影印、 缩印 或扫描等复制手段保存、 汇编以 供查阅和借阅。 同 意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘， ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位 论文 作、 名:1 4 平 签 字 日 期 :) -1 0 年 石 月 t日 导 师 签 “ : - * %泛 签 字 日 期 : 加 歼 年 月庄日 天津大学硕士学位论文 第一章 前言 第一章 前言 甲壳 素及壳聚糖来源丰 富， 制备简单， 价格便宜， 具有良 好的 物理化学性质， 从氨基多糖的特点出发，能发现很多有魅力的用途。甲壳素、壳聚糖及其衍生物 具有无毒的 特点 和良 好的生 物相容性，在生物医学 及制药方 面的 应用极其广泛。 甲 壳素含经基， 壳聚 糖同 时含有 氨基和 经基， 二者 可通过修饰反 应形成不同 结构 和不同 性能的 衍生物。 因 此， 对甲 壳素、 壳聚糖的 研究自 本世 纪六十年 代起在很 多国家变得十分活跃。 近十年来，对它们的研究更广泛和深入， 发表的论文涉及 到 纺织、印染、 造纸、 食品、 医 学、 制药、 环境保护、 水处理、 一 金属的提取和回 收 等方面，有些项目 己 经有生产价值和实用意义。 聚乳酸也是近些 年来开发的 生物可降解材料. 由于 其良 好的生物相容性和降 解性，以 及降 解产物的 矿化作用和可代谢性， p l a已 经成为生物降 解医 用领域 中 最受青睐的 材料之一。 聚乳酸不仅具有优良 的机 械强度， 化学稳定性， 还具备 良好的生物相容性， 可吸收以及环境可降解性， 是一种很有前途的生物医用材料 和环保通用高分子材料。 其作为 生物降 解性材料的 重要地位已 是不言而喻的， 例 如商品 化了的乳酸均聚 物及其与乙醉酸的共聚物己 获得 f d a批准，且被许多药 物缓释研究者所 采用。 此外聚 乳酸在组织工程、 骨折固 定件、 手术缝合线、 眼科 材料等方面都有着广泛的应用。 壳聚糖和聚乳 酸都是生物相容性好及生物可降解 性能 优异的 生物医用材料， 但是二者有各自 的局限 性， 聚乳酸在体内降 解的中 间产物乳酸 会在体内 引发无菌 性炎症， 壳聚糖由 于强大的 氢键作用， 分子刚性非 常强， 使其不易 加工。 本文为 了改善聚乳酸和壳聚糖的性能， 通过接枝共聚的方法将聚乳酸接枝到壳聚糖分子 链上，以 期通过两者 在性能 上的相互改进， 获得性能更优 异的 生物医学材料。 本论文通过三条不同 途径合成壳聚糖与聚乳酸接 枝共聚 物 ( 如图1 - 1 所示) : 1 .以 乳酸乙醋为 原料制备端基为单轻基的 乳酸 齐聚物 ( o p l a - o h ) ，进一步与 异氢酸酷反应将o p l a - o h之轻基转化为异氰酸酷基， 得o p l a - n c o , 并对二 者的制备工艺及条 件进行较为详细的研究。 2 将壳聚糖与邻苯二甲酸配反应制得邻苯二甲酞化壳聚糖 ( p h c s ) o 3 .以 壳聚糖及o p l a - n c o为原 料， 通过均相或非均相途径制得壳聚糖与聚乳酸 接枝共聚物 p l c s i 。 4 .利用 p h c s分 子中的 轻甲 基为引发位点， 辛酸亚锡为催化剂，通过丙交醋的 开环聚合制得 p l c s i i 。 5 .探索了以p h c s 及 o p l a - n c o为反应物，通过偶联反应制备p l c s i i i 的合成 天津大学硕士学位论文 第一章 前言 途径。 6 . 利 用ir ,h -n m r ,d s c ,x - r a y ,t g 等 方 法 对 所 得 共 聚 物 的 结构 进 行 表 征 ， 并 对 其 热性能、溶胀性能、结晶性能、降解性能，药物缓释性能进行研究。 y _ ， _ it ， l.斤 t y (.-i u g ,h s c , h , ( p l c s i i i ) o u n . 人 pl o + 泣口les ( p l c s i ) !一 博且 ar 0 / ( c s ) + l a c t i d e 士 户ch。 1许卜一 (p l c s 1 1) 图1 一 1 p l c s 合 成路径图 f i g 1 - 1 t h e p r e p a r a t i o n r o u t e o f p l c s 天津大学硕士学位论文第二章 文献综述 第二章 文献综述 2 .1 甲壳素及壳聚糖的结构及性质 甲 壳 素 (c h it in ) 是 一种 天 然 直 链 状 酞 胺 类多 糖 ， 在自 然 界中 分 布 很 广， 如 微 生 物界( 茵类的 细胞膜、茄类) ，植 物界( 藻 类) 及动物界( 虾、 蟹、昆 虫的 外骨 骼) 。 根据推测 目 前地球上甲壳质与植物纤维年产量相差不多， 在自 然界中， 甲壳质的 年生 物合成量高 达千亿吨之多， 是仅次于纤维素的第二大自 然资 源， 是一种极 其 丰富的自 然资 源d l 甲壳素命名为 ( 1 , 4 ) -2 一乙酞胺基-2 一脱氧-b -d-葡萄糖 ，是 n 一乙酸胺及一d -葡胺糖通过b - ( 1 , 4 ) 键联接的直链状多糖，其结构式如下: 图2 - 1甲壳素分子式结构 f i g 2 - 1 t h e m o l e c u l a r f o r m u l a o f c h i t i n 由于分子中存在多种可形成氢键的基团， 因而分子间作用力很强， 分子倾向于形 成微束结构，结果难以溶解，不溶于一般有机溶剂或酸、碱溶液，只溶于少数几 种持殊溶剂 如甲 磺酸、二氯乙酸、 纯甲 酸、六氟异丙醇( 或六氟丙 酮) 以 及硫氰 化 理的 饱和水 溶液、 5 %氯化铿 / 二甲 基乙 酞胺( 或n 一甲 基。 2 -毗咯烷酮 ) 和1 , 2 - 二 氯 乙 烷/ 三 氯乙 酸 ( 6 . 5 / 3 . 5 w / w ) 等 混 合 溶 剂 体 系。 甲壳素经浓碱溶液处理， 可脱去分子上的乙酞基成为壳聚糖。 它的结构如下: 图2 - 2壳聚糖分子式结构 f i g 2 - 2 t h e m o l e c u la r f o r m u la o f c h i t o s a n 天津大学硕士学位论文第二章 文献综述 第二章 文献综述 2 .1 甲壳素及壳聚糖的结构及性质 甲 壳 素 (c h it in ) 是 一种 天 然 直 链 状 酞 胺 类多 糖 ， 在自 然 界中 分 布 很 广， 如 微 生 物界( 茵类的 细胞膜、茄类) ，植 物界( 藻 类) 及动物界( 虾、 蟹、昆 虫的 外骨 骼) 。 根据推测 目 前地球上甲壳质与植物纤维年产量相差不多， 在自 然界中， 甲壳质的 年生 物合成量高 达千亿吨之多， 是仅次于纤维素的第二大自 然资 源， 是一种极 其 丰富的自 然资 源d l 甲壳素命名为 ( 1 , 4 ) -2 一乙酞胺基-2 一脱氧-b -d-葡萄糖 ，是 n 一乙酸胺及一d -葡胺糖通过b - ( 1 , 4 ) 键联接的直链状多糖，其结构式如下: 图2 - 1甲壳素分子式结构 f i g 2 - 1 t h e m o l e c u l a r f o r m u l a o f c h i t i n 由于分子中存在多种可形成氢键的基团， 因而分子间作用力很强， 分子倾向于形 成微束结构，结果难以溶解，不溶于一般有机溶剂或酸、碱溶液，只溶于少数几 种持殊溶剂 如甲 磺酸、二氯乙酸、 纯甲 酸、六氟异丙醇( 或六氟丙 酮) 以 及硫氰 化 理的 饱和水 溶液、 5 %氯化铿 / 二甲 基乙 酞胺( 或n 一甲 基。 2 -毗咯烷酮 ) 和1 , 2 - 二 氯 乙 烷/ 三 氯乙 酸 ( 6 . 5 / 3 . 5 w / w ) 等 混 合 溶 剂 体 系。 甲壳素经浓碱溶液处理， 可脱去分子上的乙酞基成为壳聚糖。 它的结构如下: 图2 - 2壳聚糖分子式结构 f i g 2 - 2 t h e m o l e c u la r f o r m u la o f c h i t o s a n 天津大学硕士学位论文第二章 文献综述 壳 聚糖虽不溶于水及稀碱溶液中， 却溶于甲酸、乙 酸、 苯甲 酸等有机酸和t hm i 酸等无机酸的水溶液中，在酸性介质中壳聚糖分子上的胺基形成四级胺正离子。 此外， 在此介质中壳聚糖还缓慢水解，分子量下降。 作为甲 壳素的 衍生物， 壳聚 糖之所以 引起人们关注是 因为: ( 1 ) 壳聚糖的生 物相容性好， 且能被生物降解，降解产物无毒性;( 2 )壳聚糖及其衍生物具有许 多独特 性质， 如抗菌性、 抗微生 物性、 对重金 属离子的鳌 合性、 抗病毒性、 抗癌 性、促进伤口的愈合等。因此它们有望在药物释放体系、伤口愈合材料、污水处 理、重金属回收、膜分离、化妆品、抗凝血药物、日 用化工等方面获得应用。 2 .2 壳聚糖的改性及 应用 2 . 2 . 1 壳聚糖的 化学改性: 由于存在可反应的轻基和氨基，壳聚糖容易进行如酞基化、狡基化、醚化、 水 解等改 性。 壳聚糖的c 6 一 伯， c 3 一 仲轻基及c 2 - 氨基处皆可以 成为 接枝点， 通过接枝反应可将糖基、多肤、 聚醋链、 烷基链等引入到壳聚糖中，赋予壳聚糖 新的性能。 2 . 2 . 1 . 1 主链的水解及降解 壳聚糖在酸性水溶液中，加热到 1 0 0 时能充分水解生成葡萄糖氨盐酸盐。 在较温和的 条件下， 可得到多 种低聚物混合物。 利用壳聚糖的水解反应除可制备 葡萄糖 胺等产品外， 还可制备某些难以 直接合成的 葡萄糖胺衍生物。 例如， 可使 壳 聚搪充 分甲 基化，然后水解而得3 , 6 一二甲 基化的 葡糖胺2 1 2 . 2 . 1 .2壳聚糖的酞化反应 壳 聚糖的 酞化反应是研究的较多的一 种反应。 通过导 入不同 分子量的 脂肪族 或芳香族酞基， 所得产物在有机溶剂中的溶解度可大大的改善。 酞化反应可在经 基 上进 行， 也 可 在氨 基 上 进 行 3 1 使用不同的溶剂及不同的催化剂， 可得到酞化度不同的壳聚糖。 早期的酞化 反应是在酸配或酞氯中进行的。 这种反应条件温和 ， 但聚合物的降解也十分严重。 反应介质对酞化反应程 度影响 较大。 在非质子溶剂 ( 如甲 醇 / 乙 醇或甲 醇/ d m f ) 可完全乙酞化。通常情况下， 线性脂肪酞基化衍生可在甲醇或毗睫/ 氯仿中进行， 如甲酞、乙酞、己酞、葵酞、十二酞、十四酞衍生物;支链脂肪酞基化在 d mf 溶剂中 进行，如 n 一异丁酸化、 n 一三甲 基乙酞化、 n 一 异戊酞化等; 而芳烃酞 基化产物则通常在甲磺酸溶剂中进行，如 n一苯 甲酞化、 n一甲苯酞等。 经过酞化修饰后的壳聚糖， 在多个领域有着广泛的应用， 例如可制成多孔微 天津大学硕士学位论文第二章 文献综述 壳 聚糖虽不溶于水及稀碱溶液中， 却溶于甲酸、乙 酸、 苯甲 酸等有机酸和t hm i 酸等无机酸的水溶液中，在酸性介质中壳聚糖分子上的胺基形成四级胺正离子。 此外， 在此介质中壳聚糖还缓慢水解，分子量下降。 作为甲 壳素的 衍生物， 壳聚 糖之所以 引起人们关注是 因为: ( 1 ) 壳聚糖的生 物相容性好， 且能被生物降解，降解产物无毒性;( 2 )壳聚糖及其衍生物具有许 多独特 性质， 如抗菌性、 抗微生 物性、 对重金 属离子的鳌 合性、 抗病毒性、 抗癌 性、促进伤口的愈合等。因此它们有望在药物释放体系、伤口愈合材料、污水处 理、重金属回收、膜分离、化妆品、抗凝血药物、日 用化工等方面获得应用。 2 .2 壳聚糖的改性及 应用 2 . 2 . 1 壳聚糖的 化学改性: 由于存在可反应的轻基和氨基，壳聚糖容易进行如酞基化、狡基化、醚化、 水 解等改 性。 壳聚糖的c 6 一 伯， c 3 一 仲轻基及c 2 - 氨基处皆可以 成为 接枝点， 通过接枝反应可将糖基、多肤、 聚醋链、 烷基链等引入到壳聚糖中，赋予壳聚糖 新的性能。 2 . 2 . 1 . 1 主链的水解及降解 壳聚糖在酸性水溶液中，加热到 1 0 0 时能充分水解生成葡萄糖氨盐酸盐。 在较温和的 条件下， 可得到多 种低聚物混合物。 利用壳聚糖的水解反应除可制备 葡萄糖 胺等产品外， 还可制备某些难以 直接合成的 葡萄糖胺衍生物。 例如， 可使 壳 聚搪充 分甲 基化，然后水解而得3 , 6 一二甲 基化的 葡糖胺2 1 2 . 2 . 1 .2壳聚糖的酞化反应 壳 聚糖的 酞化反应是研究的较多的一 种反应。 通过导 入不同 分子量的 脂肪族 或芳香族酞基， 所得产物在有机溶剂中的溶解度可大大的改善。 酞化反应可在经 基 上进 行， 也 可 在氨 基 上 进 行 3 1 使用不同的溶剂及不同的催化剂， 可得到酞化度不同的壳聚糖。 早期的酞化 反应是在酸配或酞氯中进行的。 这种反应条件温和 ， 但聚合物的降解也十分严重。 反应介质对酞化反应程 度影响 较大。 在非质子溶剂 ( 如甲 醇 / 乙 醇或甲 醇/ d m f ) 可完全乙酞化。通常情况下， 线性脂肪酞基化衍生可在甲醇或毗睫/ 氯仿中进行， 如甲酞、乙酞、己酞、葵酞、十二酞、十四酞衍生物;支链脂肪酞基化在 d mf 溶剂中 进行，如 n 一异丁酸化、 n 一三甲 基乙酞化、 n 一 异戊酞化等; 而芳烃酞 基化产物则通常在甲磺酸溶剂中进行，如 n一苯 甲酞化、 n一甲苯酞等。 经过酞化修饰后的壳聚糖， 在多个领域有着广泛的应用， 例如可制成多孔微 天津大学硕士学位论文第二章 文献综述 壳 聚糖虽不溶于水及稀碱溶液中， 却溶于甲酸、乙 酸、 苯甲 酸等有机酸和t hm i 酸等无机酸的水溶液中，在酸性介质中壳聚糖分子上的胺基形成四级胺正离子。 此外， 在此介质中壳聚糖还缓慢水解，分子量下降。 作为甲 壳素的 衍生物， 壳聚 糖之所以 引起人们关注是 因为: ( 1 ) 壳聚糖的生 物相容性好， 且能被生物降解，降解产物无毒性;( 2 )壳聚糖及其衍生物具有许 多独特 性质， 如抗菌性、 抗微生 物性、 对重金 属离子的鳌 合性、 抗病毒性、 抗癌 性、促进伤口的愈合等。因此它们有望在药物释放体系、伤口愈合材料、污水处 理、重金属回收、膜分离、化妆品、抗凝血药物、日 用化工等方面获得应用。 2 .2 壳聚糖的改性及 应用 2 . 2 . 1 壳聚糖的 化学改性: 由于存在可反应的轻基和氨基，壳聚糖容易进行如酞基化、狡基化、醚化、 水 解等改 性。 壳聚糖的c 6 一 伯， c 3 一 仲轻基及c 2 - 氨基处皆可以 成为 接枝点， 通过接枝反应可将糖基、多肤、 聚醋链、 烷基链等引入到壳聚糖中，赋予壳聚糖 新的性能。 2 . 2 . 1 . 1 主链的水解及降解 壳聚糖在酸性水溶液中，加热到 1 0 0 时能充分水解生成葡萄糖氨盐酸盐。 在较温和的 条件下， 可得到多 种低聚物混合物。 利用壳聚糖的水解反应除可制备 葡萄糖 胺等产品外， 还可制备某些难以 直接合成的 葡萄糖胺衍生物。 例如， 可使 壳 聚搪充 分甲 基化，然后水解而得3 , 6 一二甲 基化的 葡糖胺2 1 2 . 2 . 1 .2壳聚糖的酞化反应 壳 聚糖的 酞化反应是研究的较多的一 种反应。 通过导 入不同 分子量的 脂肪族 或芳香族酞基， 所得产物在有机溶剂中的溶解度可大大的改善。 酞化反应可在经 基 上进 行， 也 可 在氨 基 上 进 行 3 1 使用不同的溶剂及不同的催化剂， 可得到酞化度不同的壳聚糖。 早期的酞化 反应是在酸配或酞氯中进行的。 这种反应条件温和 ， 但聚合物的降解也十分严重。 反应介质对酞化反应程 度影响 较大。 在非质子溶剂 ( 如甲 醇 / 乙 醇或甲 醇/ d m f ) 可完全乙酞化。通常情况下， 线性脂肪酞基化衍生可在甲醇或毗睫/ 氯仿中进行， 如甲酞、乙酞、己酞、葵酞、十二酞、十四酞衍生物;支链脂肪酞基化在 d mf 溶剂中 进行，如 n 一异丁酸化、 n 一三甲 基乙酞化、 n 一 异戊酞化等; 而芳烃酞 基化产物则通常在甲磺酸溶剂中进行，如 n一苯 甲酞化、 n一甲苯酞等。 经过酞化修饰后的壳聚糖， 在多个领域有着广泛的应用， 例如可制成多孔微 犬津大学硕士学位论文第二章 文献综述 粒用作色谱填料， 分离 不同 分子量的 葡萄糖和氨基酸; 也可用 作固定化酶的 载体， 尤其n 一己 酞, n 一 辛酞基壳聚搪是血液相容性材 料， 甲 酞基、 乙酞基、 丙酞基、 丁酞基壳聚搪还具 有抗凝 血性， 这些材料 可作为 生物医学材料 广泛用于生物医学 领域 。 2 . 2 . 1 .3 与环氢让含物石前 壳聚糖的碱 性溶液与 环氧乙 烷或2 - 氯乙 醇反应可得9乙 基化的衍生物， 轻 乙 基化衍生 物可 溶于水， 可用在化妆品行业及作溶菌酶 活力测定的 底物。此外， 合适的环氧化物均可与壳聚糖反应生成水溶性的壳聚糖，反应为亲核取代机制， 2 位的氨基是主要的 亲核剂， 轻基在某种程度上也参与 亲核取代反应。 2 . 2 . 1 . 4引入碳水化 合物支链的反应 在还原剂氰 硼酸钠的存在下， 壳聚糖可与 含有拨基的糖 发生反应， 而得具有 梳妆或树状支链的 可溶于水的 产物闭 。 2 . 2 . 1 . 5氮乙基化反应 丙烯氰与壳聚糖可发生加成反应，反应温度不同产 物不同， 在 2 0 时 反应 只在轻基上发生; 而在6 0 一 8 0 的 较高温度下， 可有3 0 %的 氨基参加反应。 2 . 2 . 1 . 硫酸酉 旨 化及 氧化 壳 聚糖的硫酸 酷化是其化学修饰中 最为引 人注目 的领域。 由 于它与肝素有相 似的骨架， 经硫酸酷化后引入一 n h s 0 3 、 - 0 0 0 h 、 - c h 2 0 0 0 h 、 -c h z o s 0 3 h 基团后得到肝素 类似物， 显示出 抗凝血活性。 硫酸酷化试剂有 浓硫酸、 s 0 2/ s 0 3 , 氯磺酸 / 毗吮、s 伪/ 毗咙、s 0 3 / d m f等， 反应一般是非均相 进行， 但壳聚糖可在 d m f中 与以 偶极离子存在的s 0 3 -d m f 的络合 物的 特点是稳定、可以 存在、 能 在低温进行反应。 壳聚糖的 氧化同 样是引 入新官能团的 重要方法， 最典型的是壳 聚糖的选择性氧化。 壳 聚糖首 先与高氯酸反应生成盐， 氨基 质子化而被保护， 然 后用三氯化铬进行 氧化， 可使c 6 氧化成梭基， 如果与硫酸 酷化反应结合， 可得 到与肝素结构更加 接近的 产物。 2 . 2 . 1 . 7接枝与交联 乙 烯基单体 在壳聚糖上进行接枝聚合， 可得到含有多搪的半合成聚合物， 从 而使这些天然 聚合物与合成聚合物的某些性质 相结合以 满足特殊的 需要。 苯乙 烯 可以 在6 0 c ,。 的 照 射 下 ， 室 温 与 壳 聚 糖 反 应生 成 接 枝 共 聚 物， 甲 基丙 烯酸甲 酷 在 同样条件下也能 与壳聚糖反应生成接枝共聚物。 此外， 还可以 通过在壳聚糖上导 入带双键基团， 使与乙 烯基单 体的反应在普通游离基聚合引 发剂的 作用下 进行。 天津大学硕士学位论文第二章 文献综述 2 . 2 . 2壳聚糖及其衍生物在医学上的应用 由 于存 在可反应的 轻基 和氨基， 壳聚 糖容易进行 如酞 基化、狡 基化、 醚化、 水解等改 性。 壳聚糖的c 6 一伯， c 3 一 仲经基及c 2 - 氨基处皆 可以 成为接枝点， 通过接枝反应可将糖基、多肤、聚酷链、烷基链等引入到壳聚糖中， 赋予壳聚糖 新的性能。 2 . 2 . 2 . 1 壳聚 箱作为伤口 愈合材料的 应用 u e n o等人用乙酞化度为 1 8 %，分子量为 3 0 0 0 0 -8 0 0 0 0纤维状的壳聚糖处 理小犬的 伤口 ， 并用组 织学和免疫组织学 来评价 伤口 的 愈合情况， 实验 得出: 壳 聚糖处 理的 伤口 与未 用壳聚糖处理的 对照体比 较， 壳 聚糖对伤口 愈合早 期的 两个 阶段即 发炎阶段和新组 织的 形成阶段， 都具有 非常好的促进作用1 5 1 。 即壳聚 糖有 利于发炎细胞的出去， 加速伤口的 清净，有 利于 成纤细胞的歉意 和增值、 ，并 促 进t y p e 3 胶原的 生长. 但值得注意的 是用壳聚 糖处理的伤口，巧 d 后有 较多的肉 芽组织形成，而过多的肉 芽组织不利 于新皮肤形成， 导致伤口 愈合的时间 延长。 壳聚糖及其 衍生 物是一类应用前 景广阔 的伤口 愈 合材料16 1 ， 这得益于它 们对 伤口愈合有促进作用、 其独特的杀菌性、 可降解性和能够为细胞生长提供一定养 分的优点。 2 . 2 . 2 . 2壳聚糖 在组织工程方面的应用 壳 聚 糖 在组 织 工 程 方 面 也 有 广 泛 的 应 用 。 组 织 工 程 学 是8 0 年 代由l a n g e r 和 v a c a n t i首先提出的新概念，其基本原理是通过种子细胞附着在生物材料表面， 形成一个生物活性的 种植体， 当植入病 变部位， 生物材料降解吸收时， 新的 组织 或器官就形成， 达到 修复 或重建缺损的组织或 器官。 其 核心是构建种植细胞和生 物材料的 三维复合材料， 所选用何种生物 材料是一个关键， 其基本要求是材料的 生物相溶性好、 无毒、易 生物降 解等。 壳聚糖除具 有上述特点外， 还含有氨基葡 萄糖基元， 与调控软骨细 胞再生的 胶原和糖胺聚糖的 结构相似。 因 此， 壳聚糖可 用作软骨组织细胞附着的骨 架材料。 s u h 等对此 做了比 较全面的 论述1 7 1 。 他们将 软骨细胞分别种植 在由壳 聚糖与4 一 硫酸软骨素形成的水凝胶和参照体聚苯乙 烯 骨架上， 发现前者附着的软骨细胞呈球形或聚多 边形的正常形态， 形成的 胶原主 要是n 型， 而参照体附 着的 软骨细胞呈纤细状， 形成的 胶原主要是i 型。 扫描电 镜的结果说明种植的软骨细胞的表面与骨架材料有特殊的相互作用。 壳聚糖还可 用作皮肤组织和骨组织的骨架材料。如 mu z z a r e l i 一种骨生长因子 b mp s 与改性 的 壳聚糖形成杂化材料时由 于机体壳聚糖的降解， 释放出的b m p s 促进了 骨缺损 的骨组织再生。 壳聚糖无毒， 生物相容性良好， 可被溶菌酶降解， 是一种性能较好的体内植 天津大学硕十学位论文第 二章 文 献综述 入 性 生 物 材 料 18 1。 可 作 手 术 缝 合 线191 ， 强 度 好， 易 打结 ， 伤口 愈 合 后 不 用 拆 线 ， 还能 抑制炎 症细胞向 创伤周围 组织的浸润， 加速伤口 愈合。 可 制成“ 人造皮肤” ， 亲 和性好， 柔软 度适宜、 与创伤面结 合密实， 可以吸收 从伤口 渗出 的体液， 缓 解 疼痛。 2 . 2 . 3壳聚糖 在药物释放的 应用 壳聚糖及其衍生物被制成各种药物辅料用于控、 缓释放等领域。 作为生物相 容性好， 易被生 物降解， 对药物损伤小的壳 聚糖己 广泛用于 药物释放体系的 研究。 如在包裹 有亲酷性药物的 海藻 酸微球上 形成一层壳聚糖的 薄膜， 不但提高了该 微 球的机 械强度和模拟的 肠液介质下的稳定 性， 且能形成肠液处的定点释放 系统。 作为包 裹材料的壳聚糖微球和胶囊的制 备， 除了 涂层法和机械 法外， 还有悬浮交 联法和凝聚法。如在包裹有亲酷性药物的海藻酸微球上形成一层壳聚糖的薄膜， 不但提高了该微球的机械强度和模拟的肠液介质下的稳定性， 且能形成肠液处的 定 点释放系统。采用壳聚糖作为盐酸 麻黄碱等 1 1 种药物的 缓释骨架，以体外溶 出 实验为指标， 结 果表明壳聚糖 对大多数药物均 有一定的缓释作用【 1 0 。 目 前， 以 壳 聚糖作为载体包覆分药物有顺铂、 甲 氨蝶岭、 胰岛 素、 孕 激素等 i i i 。 用壳 聚糖， 或与胶原形成的复合膜还可构建渗透控制的皮下释放系统。 根据实际需要， 与壳 聚糖相关的 释放系 统可作成水凝 胶、 药丸、 胶囊或薄膜。 作为 包裹材料的壳聚糖 微球和 胶囊的 制备， 除了 涂层法 和机械法外， 还有悬浮交联法和凝聚法。 采用方 法不一 样， 制备条件如p h 、 温度、 离子强度 等不一样， 都 对所形成的 微球尺寸、 形态有很大的影响。形成多孔的交联微球对药物的吸收量大而释放速率较低。 壳聚糖及其衍生物在生物医学方 面， 包括 抗癌、 抗病毒新药、 伤口 愈合促进材料、 内 置 物 或 血 液 成 份 、 组 织 成 份 的 代 用 品 以 及 在生 物技 术 方 面 作 为 生 物 分 离 器r 发 酵工业、生 物大分子和生 物感应器的 载体等应用。 2 .3聚乳 酸的性质及应用 人们对聚乳酸 ( p l a)的认识始于 2 0世纪 2 0 年代，当时 p l a作为一种聚 醋纤 维主要 是应用于医学领域【 1 2 1 。 后来，由 于难于降解的 聚乙 烯、 聚丙烯、 聚 氯乙烯等的使用， 造成了日益严重的白色污染， 人们开始设想利用可降解的p l a 来代替一般通用聚合物产品。 但是由 于当时p l a生产技术的原因， 所合成的p l a 分子量很低， 机械强度差， 作为结构材料没 有可取之处。 1 9 6 6 年， k u l k a m i 等 1 3 1 提出p l a在体内能 够降解， 最终的 代谢产物是c 0 2 和玩o ， 中间产物乳 酸也是 体内 正常糖代谢的 产物， 不会在体内积累。 从此， p l a在外科和医 药方面的 应 用得到了广泛的研究，如骨折内固定材料、手术缝合线、药物控制释放材料等。 天津大学硕十学位论文第 二章 文 献综述 入 性 生 物 材 料 18 1。 可 作 手 术 缝 合 线191 ， 强 度 好， 易 打结 ， 伤口 愈 合 后 不 用 拆 线 ， 还能 抑制炎 症细胞向 创伤周围 组织的浸润， 加速伤口 愈合。 可 制成“ 人造皮肤” ， 亲 和性好， 柔软 度适宜、 与创伤面结 合密实， 可以吸收 从伤口 渗出 的体液， 缓 解 疼痛。 2 . 2 . 3壳聚糖 在药物释放的 应用 壳聚糖及其衍生物被制成各种药物辅料用于控、 缓释放等领域。 作为生物相 容性好， 易被生 物降解， 对药物损伤小的壳 聚糖己 广泛用于 药物释放体系的 研究。 如在包裹 有亲酷性药物的 海藻 酸微球上 形成一层壳聚糖的 薄膜， 不但提高了该 微 球的机 械强度和模拟的 肠液介质下的稳定 性， 且能形成肠液处的定点释放 系统。 作为包 裹材料的壳聚糖微球和胶囊的制 备， 除了 涂层法和机械 法外， 还有悬浮交 联法和凝聚法。如在包裹有亲酷性药物的海藻酸微球上形成一层壳聚糖的薄膜， 不但提高了该微球的机械强度和模拟的肠液介质下的稳定性， 且能形成肠液处的 定 点释放系统。采用壳聚糖作为盐酸 麻黄碱等 1 1 种药物的 缓释骨架，以体外溶 出 实验为指标， 结 果表明壳聚糖 对大多数药物均 有一定的缓释作用【 1 0 。 目 前， 以 壳 聚糖作为载体包覆分药物有顺铂、 甲 氨蝶岭、 胰岛 素、 孕 激素等 i i i 。 用壳 聚糖， 或与胶原形成的复合膜还可构建渗透控制的皮下释放系统。 根据实际需要， 与壳 聚糖相关的 释放系 统可作成水凝 胶、 药丸、 胶囊或薄膜。 作为 包裹材料的壳聚糖 微球和 胶囊的 制备， 除了 涂层法 和机械法外， 还有悬浮交联法和凝聚法。 采用方 法不一 样， 制备条件如p h 、 温度、 离子强度 等不一样， 都 对所形成的 微球尺寸、 形态有很大的影响。形成多孔的交联微球对药物的吸收量大而释放速率较低。 壳聚糖及其衍生物在生物医学方 面， 包括 抗癌、 抗病毒新药、 伤口 愈合促进材料、 内 置 物 或 血 液 成 份 、 组 织 成 份 的 代 用 品 以 及 在生 物技 术 方 面 作 为 生 物 分 离 器r 发 酵工业、生 物大分子和生 物感应器的 载体等应用。 2 .3聚乳 酸的性质及应用 人们对聚乳酸 ( p l a)的认识始于 2 0世纪 2 0 年代，当时 p l a作为一种聚 醋纤 维主要 是应用于医学领域【 1 2 1 。 后来，由 于难于降解的 聚乙 烯、 聚丙烯、 聚 氯乙烯等的使用， 造成了日益严重的白色污染， 人们开始设想利用可降解的p l a 来代替一般通用聚合物产品。 但是由 于当时p l a生产技术的原因， 所合成的p l a 分子量很低， 机械强度差， 作为结构材料没 有可取之处。 1 9 6 6 年， k u l k a m i 等 1 3 1 提出p l a在体内能 够降解， 最终的 代谢产物是c 0 2 和玩o ， 中间产物乳 酸也是 体内 正常糖代谢的 产物， 不会在体内积累。 从此， p l a在外科和医 药方面的 应 用得到了广泛的研究，如骨折内固定材料、手术缝合线、药物控制释放材料等。 天津大学硕士学位论文第 二章 文献综述 其中 作为骨折内固 件， 作为抗癌 药物 投放体系基材制得的新剂型 药物己 有商品 供 应。 2 .4聚乳酸性能的 改进 p l a为高结晶 度的 聚合物， 其硬 度高， 脆性大，加 工困 难，且p l a为疏水 j性 材料， 在降解过 程中， 非晶区 首先降解，而晶区降 解很慢，降 解不易 控制。 通 过共混或共聚的办法可改变p l a的 结晶度和亲水性， 从而达到 控制降解速度的 目的。 目 前p l a主要用于 药物 释放材料和外科修复 材料，根据不同的 使用目的， 可以采用不同的方法对p l a性能进行改进。 2 . 4 . 1主链引 入亲水链段 人们通过各 种手段 将 p e g引 入聚乳酸的 分子链中， 而使后 者的 亲水性得以 改进， 从而调节其降解速度。 聚乙 二醇 ( p e g ) 作为生 物材料， 具 有良 好的亲水 性。 李又欣等人采用两 轻端基的p e g与异丙醇铝反 应制成大分子引发 剂，用这 种大分子引发剂引 发丙 交酷开 环聚合，得到了 三嵌 段共聚物a b a , a为p l l a , b为 p e g. h a n s 等人用辛