（应用化学专业论文）盐酸丁咯地尔的合成工艺研究.pdf

摘要 本次课题的研究目的是盐酸丁咯地尔的合成工艺条件研究。在综合分析了国 内外各种路线的优缺点以后，提出了如下实验方案：以三硝基甲苯为原料，经氧 化、催化氢化、水解等步骤合成间苯三酚，收率为6 0 ；以y 一丁内酯为原料， 以氯化锌为催化剂，合成了y 一氯丁酰氯，收率为8 8 4 ；以间苯三酚为原料经 醚化合成了三甲氧基苯，收率8 9 ；以三甲氧基苯和y 一氯丁酰氯为原料，经傅一 克反应、n 一烃化、成盐等步骤合成了盐酸丁咯地尔，收率为6 4 5 。并且对它的 合成工艺条件进行了优化，得出了最佳合成工艺条件，并以紫外、红外、核磁对 它的结构进行了表征。 关键词：盐酸丁咯地尔，合成，三硝基甲苯，间苯三酚，y 一丁内酯，y 一氯丁酰 氯 a b s t r a c t t h i sr e s e a r c hw o r kh a v es t u d i e dt h e p r e p a r a t i o np r o c e s s o fb u f l o m e d i l h y d r o c h l o r i d e t h ee x p e r i m e n t a lp l a n i sd e t e r m i n e d b ya n a l y z i n g v a r i o u s p r o c e s s b o t hf r o mh o m ea n d a b r o a d ：u s i n g t r i n i t r o t o l u e n ea sr a wm a t e r i a l t h r o u g ho x i d a t i o n ，c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n ，h y d r o l y z i n gi nt u r n ，t h ey i e l d o f p h l o r o g i u c i n o li s6 0 y - c h l o r o b u t a n o y l c h l o r i d ei ss y n t h e s i z e db yu - s i n gy - b u t y r o l a c t o n e a sr a wm a t e r i a la n dz i n cc h l o r i d ea sc a t a l y s t i t sy i e l dc a r lr e a c h8 8 4 t h r o u g he t h e r i f i c a t i o n ，t h e1 ，3 , 5 一t r i m e t h o x y b e n z e ni s s y n t h e s i z e dw i t hi t sy i e l d8 9 u s i n g1 ，3 , 5 一t r i m e t h o x y b e n z e na n d y - c h l o r o b u t a n o y lc h l o r i d ea sr a wm a t e r i a l ，b u f l o m e d i lh y d r o c h l o r i d e i s s y n t h e s i z e dt h r o u g h f r i e d e l c r a f t sr e a c t i o n ，n - h y d r o c a r b y l a t i o n ，s a l i n i - z a t i o nw i t hi t sy i e l d6 4 5 f u r t h e r m o r e i t ss t r u c t u r ei sd e t e r m i n e db y u v , i r ，1 h n m ra n di t so p t i m u me x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n sa r ea l s o d e t e r m i n e d k e y w o r d s ：b u f l o m e d i lh y d r o c h l o r i d e ，s y n t h e s i s ，t r i n i t r o t o l u e n e ， p h l o r o g l u c i n o l ，y - b u t y r o l a c t o n e ，y c h ! o r o b u t a n o y l 2 硬士论文盐酸丁珞蛾尔的合成工艺醑究 1 绪论 1 1 概述 盐酸丫咯地尔( b u f l o m e d i lh y d r o c h l o r i d e ) 化学名为4 一( 卜吡咯烷基) 一 ( 2 ，4 ，6 - 三攀氧基笨) 丁聚盐酸熬，它是法国l a b o r a t o r i e sl + l a f o n f r a n c e 嚣发 的一种具有多种药理作用的血管扩张剂。1 ，商品名( f o n z y l a n e ) 。1 活脑灵。它能增 加徽缱织营养血流，如择翻a 一受俸、柿蒂焱小板聚集，敬善红雅耱交形性、 特异性弱的钙离予接抗作用和降低组织耗氧蕊等。嗣外临床上主凝用于治疗外周 或脑局部血管功能不全健老年痴呆，失眠耳鸣，眩昏，记忆减迢等有明显功效。 对雷诺秃痰，趣歇性跛掳、致体盘拴辍塞性黻管炎，动默炎等露明显改善。1 。避 年来，国外临床报道，用本品治疗糖尿病引起的微循环障碍“、预防冠脉梗塞 后心麓缺纛弼帮颈貉手术箍疫获嚣冤”等帮取褥了毫葑豹滔床效莱。男终，震簸 酸丁咯地尔缓释片对健康志愿卷口服绘药进行体内两物动力学研究表明，盐酸丁 咯地尔的临床耐受性极好，对患者无任何局部或全身的酗作用“。 1 。2 盐黢丁略地尔的药理作用 1 2 。1 对血循环的影响 丁咯她尔可抑制去甲肾上素、甲氧胺，新裰特等拟交感药物的缩血管作 用，而对k c l 非交感性缩血管作用无抑制效斑。揶柳去甲瞥上腺索缩血管作用是 丁喙遮象捧铡a 受体所数。丁咚地象霹以趣强派矬骧，罗荚本碱对立管戆搀制效 应，而对异丙肾上腺素舒张血管和抑制血管活动无影响，说明丁咯地尔弱的钙离 子掊抗作用_ 嵇捧铡d 。帮a ：受体翡俸嗣。 1 2 。2 对血小板聚集的影响 丁咯地尔可剂量依赖地抑制多种诱导剂引起的血小税聚集其抑制聚集作 用与孽辔裂彀小扳分泌及爨壹纾攘蛋是缎会平行。 硕士论文盐酸丁咯地尔的合成工艺研究 1 2 3 对红细胞变形能力的影响 红细胞变形能力对m 液通过微循环有缎大影响，对缺血性脑血管病具有重 要意义。丁咯地尔能使筑细胞邂行无牵c 糖酵解产生能量，增加红缅脆顺应性，茂 善红缨您的 孛绩毽疫。数细胞缀过变形进入壤细血辫，完成有效的供氧枫能。红 细胞变形稷度与j 骑血栓密切相关。 1 2 4 对脑循环及代谢的影响 不论愚人或动物，丁咯地尔静脉给药或口服，均能明显增加缺血聪营养瓶 流量。正常渤物实验可使脑灰威，白质斑流量疆显璃加，而不影晌脑膜赢管流爨， 说明丁咯地农不移在“窃流”瓒象。丁喀她尔可改羲脑缺舷患者李申经，精神瘕状 与改变神经活性氨基酸宙量，促进脑能量代谢。 1 3 盐酸丁咯地尔的临床应用 略地尔强国外广泛用乎外周m 管性疾病、缺血性脑血篱病、m 管性痴呆。 t l 。3 。l 对外周血管闭塞性疾病 了垮建叁广泛擐手阉敬牲躞嚣戆浚疗。综合长期实验，舅蓼越过3 个胃，包 括营养性瘸灶愈裔，严重疾病者疼痛减轻，丁咯地尔有效或显效率可达5 3 7 8 。 1 3 2 对缺血性脑血管疾病 农工业发达国家，6 5 岁以上老人1 l o 患有器质性记忆障碍，丁咯地尔对缺 血性脑血管疾病瀹疗作用优子棱利嗪，氟桂嗪，尼轰角林，长春胺和二飘麦角碱 类。瓣改善意谖丧必，运动失调、感揍藩鼹、头晕以及语蠢记忆秘褪角蹲碍等神 经精神症状十分：阿效。有报道，丁咯地尔r o o o m g 天，服用6 个月，对6 0 岁以上 脑盘警缺盎者赘显改善头痛、头晕、麓力、颧动、失眠、幻褥等症状。 我国学蠢对进门丁咯地尔治疗急性脑梗歹鞋进行了多中心研究，结果丁咯地尔 组总有效和显效率分剐为8 2 和6 5 9 6 。晴显伉于对照维5 8 和2 l 韩( p ( 0 0 5 ) 。治 疗3 揭嚣联想动脉超声多酱勒照示用药缓平均盘流速度、乎均血流量明显增加， 外围阻力明显降低。 丁海缝苯对缺歉毪藏艇警瘸瓣渡疗滁了扩张盘警竣善软盘嚣耱盘警黪盘漉鏊， 顺士论文 盐酸丁咯地尔的台成工芑研究 还与改善脑内活。陛氨基酸代谢、影响神经递厩和减少白细胞及血小板粘附等因 索有关。 1 。4 展望 实验及临床证嚼，丁咯她尔悬种安全有效且耐受性好的药街，具有驻著外 髑和孛枢盘警活性传期，耐对多秘孙周穗孛抠巍警患畿起到缓解痉状，改善功能 的作用。口服吸收好，分布于血液及体澈，长期应用病人耐受性良好。丁咯地尔 俸兔一耱链够浚善终蠲或瓣矗警缺盘缀织营莠癯漉豹扩张蘩，歪被l 羟床广泛应 厢。 、 1 。5 本课题研究方案的确定 在综合分辑了裁羧丁喙她尔戆各静合成路线豹谯缺点数蘑，我键决定从t n t 出发。烃氧化、还原、水解等步骤合成间苯三酚：从y 一丁内酯出发合成y 氯丁 黻象。然嚣霉疆闰苯兰酸摹瓣￥一氯丁酸氮为原辩台藏慧酸丁喹遮象。莰谤实验步 骤如下： l ，三硝罄苯币酸的合成 2 间苯三酚约鸯袋 3 ，三甲氧基苯的合成 4 ￥一鬟丁蘸氯黪含残 5 盐酸丁咯地尔的合成 2 三硝基苯甲酸的合成 2 1 三硝基苯甲酸的用途概述 三磷基苯掣酸是念戏均苯三黪黔重要孛闼体，在化工领域寿重要盛霜。有关 它的制备文献“”均有涉及。传统方法由于在t n t 的氧化过程中采用如c r ：晚 产生致癌废承凭法瑟理，嚣终已禁止镬嗣。薪王艺采爝矗俸笼氧纯裁，获搭7 裹 产率的目标物，并且具有操作安全，工艺简单等特点，减轻了环境污染，通合工 妲纯生产。 顾士论文 盐酸丁咯地尔的合成工艺研究 2 2 三硝基苯甲酸的物理性质 三硝基港甲酸是一种白色的固体，熔点2 1 0 x 2 ，微溶于水，易溶于有机溶剂。 2 。3 氧化反应机理 裁地反应是鸯执会成蟹 究鄹诧学王业中鼹豢题瓣复应之一。蠢规让念麴熬氧 化，寝现为化合物中氧原子的增加或氮原子的减少。 氧纯裁楚亲毫试裁，蓑纯爱痘是戴佬裁默毒撬貔孛取褥毫予，氧诧赉攻壹鬻 机分子中电子云密度大的地方的反应。虽然有机化龠物的载化反嗷的研究和应用 历史戳很久逡，餐有些反应视毽至今还不完全疆了，各种鬣亿莉静氧纯发应难于 互摺比较，魏此，选用氧化剂和氧化条件往犍还凭缎验。誉但氧化剂和被氧化物 的种类影响反应机理，介质的憔质如溶解性能、酸碱度、界电性质等也影响氧化 反应过程。在一般壤援下，靛基取代戆苯不繁铡链鸯多长，只要裁苯环攘连戆敬 代基有n 氢，氧化时苯环保持不变，它被氧化成苯甲酸。商两个以上侧链的，通 常是长静饔j 链先被氧健( 教丁蘩除癸) 。其裔在苯环移一个三缓磺原子耩连辩， 在强烈的氧化条件下侧链才保持不变，苯环被氧化成羧基。 2 。4 反应反程式 2 5 实验部分 2 。5 。1 主要遽捌 n 0 2 c o o h n 0 2 三硝蒸学苯置鼗翕；其它试裁懿秀势援缝或纯学缝。 n 0 2 硕士论文 盎酸丁咯地尔的台成工艺研究 2 5 2 实验步骤 ， 2 。5 。2 1 三磷基苯甲酸的合成 称取一定量的兰硝基甲苯和一定爨的b 和c 加入到2 5 0 r a l 四颈烧瓶中，烧瓶 固定在铁架台上。中间一口通过聚四氟乙烯搅拌塞装上电动搅拌装置，其余三瞄 分别装上温度计、球形冷凝管及恒压热料漏讳，温度计的涎精球浸没在渡体中， 回流冷凝管上方按排气管。开动电动搅拌器，接通电热套，缓慢升温至t n t 全都 溶舞，继续辩瀑，慢漫热入矗潞滚，鬟有太蘩气蓓产生，激度也麓之上舞，逶避 控制加入a 的速度使温度维持在1 1 0 以下，约1 小时加兜料，保温1 小时，停 止反藏，翊涿求冷帮至0 。餍砂芯灞斗抽滤，并蠢霭滤液将产耢全部转移，稃 抽干，滤饼用2 0 m l 冰水洗涤滤饼两次，真空千燥过瘦。 称量所得t n a 的量，始测其熔点。 2 5 。2 。2 三硝萎笨单蘸的藕剡 将掰褥辍晶t n a 藏入一离脚烧杯申，燕入五倍蠢熬零，攫l 誊麓热至：t o c ， 慢慢滴加4 0 5 的n a o h 溶波，使之呈红色，荐滴加几滴h a c 使红也褪去，过滤， 将滤饼( t n t ) 放入真空干燥器中干燥，滤液褥用h c l 酸诧至p f f l 左言，用冰承 冷却歪0 4 c ，真空抽滤，揍产晶嶷空予燥过袭。 分别称量所得t n t 和t n a 的量，并测其熔点。 2 6 结果与讨论 2 6 1 氧化剂的种类对反应酶影响 我们在实验过程中掇据条件，分别选用了 f 2 s 氓一k 。c r ：饶、 i n 嘎一h e l 瓴、 i n 吁a 为羲纯裁进行实验，其鳝果如- f ： 硕士论文 盐酸丁咯地尔的合成工艺研究 表2 6 1 1 氧化剂的种类对反应的影响 ( 注：以上备实验均以2 0gt n t 氧化下同) 由上表数据可知，以删岛一a 作为氧化剂，t m 的得率较高。 2 6 2 氧化剂的量对反应的影响 在该反应中，起主要氧化作用的是a ，改变a 的用量对反应影响如下表： 表2 6 2 1 氧化剂的用量对反应的影响 由上表数据可知，氧化剂的用量不能减少，要有足够的氧化剂才能保证反应的 彻底进行。 2 6 3 加料方式对反应的影响 按文献“”所述，在反应操作过程中，a 一般是以固体方式分批加入的，这样操 作氧化点过于集中。温度难以控制，在操作上存在不安全因素，在工业生产中不可 按纳。改用液体加料方式操作简单、易行、安全性好。其效果比较如下： 表2 6 3 1 加料方式对反应的影晌 硕士论文 盐酸丁咯地尔的台成工艺研究 上表数据表明，a 的加料方式对氧化反应的避行基本没有影响。但液体加 方式安全。 2 6 。4b c 的眈倒对反应酶影响 程这个威应中，b 主甏起溶剂及氧化剂的作用，使得氧化反应在均稠中充分进 行。瞧由予8 兹或奉比较赛，教题b c 捧溶刘，用部分壤傍熬c 采找骜魏实验结 果如下： 表2 6 4 1b - c 比例对反应的彩晌 班上数据袭黉，热丈b 的用量聪爱应鸯剩，其中b - c 以4 ：| 最佳糕毙。 2 7 结论 程氧化实验中，以t n t 为原料，以a 作为氧化齐j ，采用液体加料方式，以摩尔 毙蔻4 ：i 弱1 3 - c 终为溶麓，1 n a 戆褥攀最裹碍达9 6 。 3 间苯三酚的合成 3 1 问苯兰酚的用途概述 间苯三酚是一种重要的精耋孵化工产品，它广泛威用于化学和助剂工娥，例如 作为纺缓晶鞫疫革瓣染惫翅，翳辩宅又是毫分子纯会镌懿交联嚣纯荆彝稳定裁， 还可以作为k 1 人工降雨肘的替代品等。此外，它的醚化和酰基化衍生物可以作 为制备心血管系统、抗癌、抗艾滋病毒及治疗惫侵饿肝炎的药貔审闯体。总之， 问苯三酚是一神具窍广阉市场静景的精细化学品， 疆士论文蠡羧丁略造尔抟舍藏工艺研究 3 2 问苯三酚的物理性质 问苯三酚，又名1 ，3 ，5 - 三羟基苯、均苯三酚，是一种重要的有机合成中间体。 它是耱叁色或淡黄色终鑫或终磊洼耪寒，熔点2 1 6 2 1 74 c 科院 活纯时闯 滴加时间，最伉水平为a 拽c ：d 。即反应濑度为6 0 c ；以0 ，6 ：0 0 1 5 ：0 7 6 为最佳投 辩比；活优时间为l h , 滴加时间为4 h 的条件下y 氯丁酰氯的得率最尚可达 8 8 。撼，主要原疆是：絮粜反应激凄超避8 0 ，氯纯驻碾处于沸腾状态，缀容易 逸出，导致反应效率下降；为了提高y 一丁内醑的转化率，疆求氯化亚砜适当过 羹；为了健避反瘟豹颓翻避霞，凌旃盍娶鬣往妥黻之蘸，反应甏求逡行活纯，筏褥 氯化镩和y 丁内酴结合成络和物，有利于y 一丁内酯的离解；滴加时间不要过短， 以因小时为矮佳。 5 6 结论 ( 1 ) 在懿备y 一氯丁酝氯辩，由予反虞篷严穆笼瘩体系，氯纯锌一定要经 过脱水处理，这样才能保证氯化钵的催化效能。 ( 2 ) 不同的加料颥序对反应的僭率有影响采带先将氧化镩溶予y t 内 翡，然后滚期氯纯骣瑕的方法较好。 ( 3 ) 通过正交实验可知，较佳的反应条件为：反应濑度为6 0 c ；阻 n ( ￥一丁建爨) ：n ( 蘸纯锌：n ( 氯芘驻飒= # 。6 ：0 + 0 1 5 ：0 7 6 舞最佳投辩魄： 活化时间为1 h ；滴加肘间为4 h 的条件下y 一氯丁酰氯的得率最高可达 8 8 4 篱。 6 盐酸丁咯地尔的合成 6 1 盐酸丁咯地尔的物理性质 赫酸丁咯地尔的分子试为： 埘：i ：论 盐酸丁咯地尔的合成工艺研究 c h 3 。h 9 ， c h 2 n j 它楚一种白色耪末状匿体，畿溶于乙簿、异丙醇等有祝溶削，翁溶子承。熔点 1 9 5 1 9 6 。 6 2 盐酸丁咯地尔的国内外研究状况 目前国内外盐酸丁咚地尔的合成路线主要有以下三条 6 2 1 以1 氯3 一溴丙烷f 2 4 l 为原料的合成路线 盐酸丁咯建尔合残路线熟下： 遵nacncich2ch2c b r c l c h ，c 遭c h 2 c n 竺厂_ n c 氇c h 2 c 魄c n 珏2 c l c h c 遭c = ! - j 。 拜2 c c h l c o c h ，一 i l i c 珏3 0 r n c 毛c h 2 c h 2 c n l _ 鲫；霜再暾。 h c i 商a l h 6 2 1 1y 氯了腈的合成渊 在三颈烧簸加入氰纯钠( 2 9 9 ，0 6 m 0 1 ) 和承5 0 m l ) ，热热使之溶解，熬螽加入 9 5 l j 6 己醇( 1 7 5 m l ) 及l 一氯一3 一溴两烷( 8 0 9 ，0 5 m 0 1 ) 。加热回流1 5 h ，反应液渐变红 色鼠有白色沉淀生成。冷却，青日入水( 2 2 5 m l ) ，用氯仿萃取。萃取液弼氯化锊 溶液洗涤，无水鬣亿钙予燥，蒸除氯傍后，减压蒸馏，收集b p 。8 0 8 3 c 2 k p a 的馏分，得i ( 3 3 9 ，6 4 ) 。 6 2 1 2y 吡咯烷基丁腈刚的合成 在感有丙酮( 1 0 0 m l ) 的三颈瓶中，加入y 一氯丁腈( 2 5 9 9 ，0 ，2 5 m o i ) ，用冰水 冷圭l 】爨0 c 塔下，保持梵瀑发滚麴啦咯烧豁5 ，5 舀0 。5 m 0 1 ) ， | 暂宠0 ，5 h 嚣，舞温，热 顺士论文 盐酸丁咯地盘的台成工艺研究 热圈流3 h ，冷却，于分液漏斗中静止分层，取土层液体，蒸去丙酮，进行减压蒸馏 收集9 9 1 0 1 c 2 k p a 馏分，得i i ( 2 8 o g ，8 1 ) 。 6 2 1 3 盐酸丁咯地尔淌的合成 将i i i ( 1 6 8 9 ，0 。l m 0 1 ) ，乙醚及无水z n c l2 ( 2 9 ，0 0 1 5 m 0 1 ) 置于三颈烧瓶中， 搅捧至溶解，鸯叠入i ( 1 3 8 9 。0 i m 0 1 ) ，冷却至o y ：，运入干澡的h c i 气体至饱和，然 后升温至5 ，保温2 h ，加水( 1 2 0 m l ) ，分出水层，以1 0 的n a o h 调p h 至1 2 ，用乙 醚( 1 0 0 m l 3 ) 萃取，合并萃取藏，用水( 1 0o 玎l l ) 洗无水n a 2 s 瓴干燥过滤将干燥 乙醚竣置予三颈瓶中，手回流状态下邋予燥h c i 气体，冷却，过滤，得淡数色粳茹， 以异丙醇重结晶两次得臼色结晶性粉洙i v ( 2 2 9 ，6 4 ) ，m p 1 9 2 1 9 3 。 6 2 2 以4 氯丁酰胺为原料 2 7 1 的合成路线 合成路线如下： 0 c v c h 2 c l - h c h 2 c n h 2 器c h 2 c h 2 c h 2 c n f c h 3 0 b o c 鞋t o 6 2 2 14 氯丁腈的合成 h c i n g i l l n h + h c i h c l ( e c h 2 c h 2 c h 2 n a o c h 3 将0 。i m 0 1 4 - 氯丁酰胺，0 1 5 m o l 三氯裁磷放入l o o m l 圆底烧瓶中，在1 1 0 c 下加 热囡流6 h 冷却，翻永5 0 m l ，用二氯甲娩2 0 m l x 3 提取，承魏，干燥常压蒸出产物 i8 o g ( 8 8 9 0 c 2 6 6 6 p a ) 。收率7 8 。 硕士论文盐酸丁咯地尔的合成工艺研究 6 2 2 2 4 ( 1 四氢吡咯) - 丁腈的制备 将0 1 m 0 1 4 一氯丁腈，0 2 m o l 四氢吡咯和5 0 m l 无水乙醇加到圆底烧瓶中，加热 回流6 h ，常压蒸出乙醇，在1 0 0 1 0 5 c 2 6 6 6 p a 下减压蒸馏，得化合物i i3 9 7 9 ， 收率7 0 。 6 2 2 3 盐酸丁略地尔的制备 将0 1 m o l 三甲氧基苯，0 1 4 m 0 1 4 一( 卜四氢吡咯) 一丁腈，o 0 0 1 m o l 无水氯 化锌和l o o m l 无水乙醚放入三颈瓶中，冷却控制温度o i o c 通干燥氯化 氢气体3 h ，在0 5 保温2 4 h ，抽滤得化合物，向化合物中加5 0 m l 水及5 m l 浓盐酸，加热回流2 h ，减压浓缩母液至干，得粗品盐酸丁咯地尔，将粗品用无 水乙醇重结晶，得化合物n l o g ，m p 1 9 4 1 9 5 c ，收率：5 0 。 6 2 3以y 氯丁酰氯为原料【2 8 1 的合成路线 合成路线如下： c h = 0 + c i c h 2 c h 2 c h 2 c o c i o c h 3 h c l h 2 c h 2 凡3 6 2 3 14 氯1 ( 2 ，4 ，6 三甲氧基苯) 丁酮的合成 c h ，c 1 i ( 2 1 5 9 0 1 2 8 m 0 1 ) 溶于二氯乙烷( 1 2 8 i l l l ) 中，加入无水氯化锌 ( 1 9 8 9 0 1 4 6 m 0 1 ) ，于o c 滴八i i ( 1 9 9 0 1 3 5 m 0 1 ) 和二氯甲烷( 3 2 m 0 1 ) 的 混合液，室温搅拌l h ，分出有机层，用l m o l l 盐酸( 3 0 m l ) 、饱和碳酸氢钠溶 液( 3 0 m l ) 各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得油状液体i i i ( 3 2 5 9 ，9 3 2 ) 。 砸士论文 盐酸丁咯地尔的台成工艺研究 6 2 3 2 盐酸丁咯地尔的合成 i i i ( 9 6 9 ，0 ，0 3 5 m 0 1 ) 、毗咯烷( 6 3 9 ，0 0 3 9 m 0 1 ) 、碘化钠( 0 1 9 ) 和苯( 4 0 m l ) 混合，加热回流2 h ，冷却，用饱和食盐水( 2 0 m l 2 ) 洗涤，苯层用无水硫酸钠干 燥，蒸去苯得油状物i i ( 9 9 ) ，加入异丙醇( 5 0 m l ) ，滴入浓盐酸( 3 6 m l ) 加热 回流1 0 m i i 1 ，冷却、析晶、抽滤、乙醇( 1 0 0 m l ) 重结晶得产品i ( 9 1 9 ，7 5 6 ) ，p 1 9 5 1 9 6 。 6 2 4 三种路线的优缺点分析 路线l ：该反应中所采用的原料卜氯- 3 - 溴丙烷价格昂贵且不易获得，而且 在n 一烃化过程中采用了剧毒的氰化钠增加了操作中的危险性“三废”处理困 难。另外，该反应的中总收率也较低，故不宜采用此方案。 路线2 ：虽然该方案中革除了氰化钠，但作为实验必备的原料之一的氯丁酰 胺不易获得，而且该反应路线较长，工艺流程复杂，故也不宜采用。 路线3 ：该路线选用廉价且易于获得的y 一氯丁酰氯作为原料，而且该合成路 线较短，工艺操作简单，产物的收率也较高，是一条既经济又实惠的理想合成工 艺路线。 6 3 盐酸丁咯地尔的合成机理 6 3 1 4 氯( 2 ，4 ，6 三甲氧基苯) 丁酮的制各 f i r c o c i + z n c l 2 - r 一e = r c 8 + z 嘏3 o o - - z n c l 2 r h 国+ r c 0 = = 兰 r 一蒙 6 3 2 4 一( 卜吡咯烷基) 一卜( 2 ，4 ，6 一三甲氧基苯) 丁酮的制 备 r c i + i e r _ i + 8 r - - i + h n 3 r _ n 3 + h i 硕士论文盐酸丁咯地尔的合成工艺研究 6 4 实验 6 4 1 主要试剂及仪器 吡咯烷分析纯；异丙醇分析纯；无水乙醇分析纯；苯分析纯；三甲氧基 苯自制：y 一氯丁酰氯自制。 傅立叶红外变换光谱仪( b r u k e rv e c t o r - 2 2 型) ，k b r 压片：核磁共振光谱 仪( b r u k e r3 0 0 m h z ) ，d 2 0 为溶剂，d s s 为内标：x 4 型数字显示熔点测定仪。 6 4 2 实验步骤 6 4 2 1 4 氯f 2 ，4 ，6 - 三甲氧基苯) 丁酮的制备 实验操作： 将三甲氧基苯( 2 1 5 臣0 1 2 8 m 0 1 ) 溶于二氯乙烷( 1 2 8 m l ) 中，加入无水氯化锌 ( 1 9 8 9 0 1 4 6 m 0 1 ) 于0 滴入4 一氯丁酰氯( 1 9 9 ，0 1 3 5 m 0 1 ) 和二氯甲烷( 3 2 m l ) 的 混合液，室温搅拌l h 加l m o l l 盐酸( 1 2 0 m l ) ，再搅拌lh ，分出有机层，用l m o l l 的盐酸、饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤一次，无水硫酸钠干燥蒸去溶剂，得油状 液体( 3 2 5 9 收率9 3 2 ) 。 6 4 2 2 盐酸丁略地尔的制备 实验操作： 将4 一氯- ( 2 ，4 ，6 - _ - - - 甲氧基苯) 丁酮( 9 6 9 ，0 0 5 m 0 1 ) 、吡咯烷( 6 3 9 0 0 8 9 m 0 1 ) 、碘化钠( 0 1 9 ) 和苯( 4 0 m l ) 混合，加热回流2 h ，冷却用饱和食盐水( 1 0 m l 2 ) 洗涤苯层用无水硫酸钠干燥，蒸去苯，得油状物，加入异丙醇( 5 0 r a l ) ， 滴八浓盐酸( 3 6 m l ) ，加热回流l o m i n ，冷却，析晶，抽滤，乙醇( 1 0 0 m l ) 重 结晶，得产品( 9 1 9 ，7 5 2 ) ，m p 1 9 5 1 9 6 。 硕士论文盐酸丁咯地尔的台成工艺研究 6 。5 结果与讨论 6 5 1 不同催化剂对实验的影响 实验采用常见的a i c i ：和z n c l 。作为催化剂，结果如下 表6 5 1 1 不同催化剂对实验的影响 实验结果表明在实验条件下，a i c i ，的催化活性比z n c l ：要高，产品得率较高。 6 5 2 催化剂的用量对反应的影响 为了考察催化剂的用量对反应的影响，分别将a l c l 。和y 一氯丁酰氯的摩尔比设 为i 0 、1 i 、i 2 、1 3 ，其他条件相同实验结果如下： 表6 5 2 1催化剂的用量对反应的影响 n ( a i c i 。) ：n ( y 一氯丁酰氯)得率腭 1 o 1 1 1 2 1 3 3 4 6 6 3 2 6 4 5 5 8 2 上表数据表明n ( a i c l 。) ：n ( y 一氯丁酰氯) 的比率在1 1 1 2 左右时产物 得率最高( 6 4 5 ) 。但超过一定范围可能会导致副反应的发生而使产物得率呈降 低趋势。因此，实验选择n ( a i c i ，) ：1 i ( y 一氯丁酰氯) 为1 1 5 。 6 s 3 不同成盐方式比较 根据文献惜1 ，盐酸丁咯地尔采用加入浓盐酸的方式成盐，称为方法l ；我们 对实验进行了改进采用通入氯化氢的方式成盐，称为方法2 。以下是两种实验 方法效果的比较： 颤士论文盐酸丁咯地尔的合成工艺研究 表6 5 3 1不同成盐方式对反应的影响 方法得率 1 2 5 6 0 6 3 7 上表数据表明，方法2 优于方法l ，这主要是因为盐酸丁咯地尔易溶于水，浓 盐酸的加入引入了水，降低了产物的得率。 6 6 产物的结构表征 ( 1 ) 熔点的测定 熔点测定的结果显示，产物的熔点为1 9 5 5 1 9 6 c 与文献值一致。 ( 2 ) 红外光谱分析 由图谱可知：1 6 9 8 7 c m + 。( s ) ，羰基的vc = o 的吸收峰：1 2 2 9 2 4c f f ( s ) ，一至 数条谱带，吸收位置1 3 2 5 1 2 1 5c m 。，属于vc c c 及6c c - c 的吸收峰。 1 0 2 5 4 2c m l ( m s ) ，属于va r - o - c 的吸收峰。 2 9 6 0c n l ，苯环的v 。，一到数条吸收峰，通常在3 0 0 0c m “附近。另外，1 4 6 4 c m 。1 及1 5 8 6c m - 1 两个尖锐吸收峰，吸收位置分别在1 5 2 0 1 4 8 0c m 及1 6 1 0 1 5 9 0c m 。1 之问，也可以作为苯环存在的依据。 3 4 3 2 17c m - 1 ( s ) ，吸收位置在3 4 5 0 3 4 0 0 c m l 之间，是vn h 的特征吸收峰，峰形 较宽。( 见附录c ) ( 3 ) 核磁共振图谱分析 6l ：8 1 2 p p m 单峰，为苯环上的2 h 峰；62 ：5 6 7 6 5 7 p p m 和5 6 2 2 7 8 p p m ，二重蜂， 为一0 c 如上h 峰，由于一0 c 也上h 所处化学环境不同被裂分为二重峰，分别为3 h 峰和6 h 峰；6 ，：4 7 8 0 9 8 p p m ，多重峰，为一c h ：c h h z - 上的6 h 峰；64 ：3 8 7 5 1 3 p p m ， 多重峰，为毗咯环上的8 h 峰。( 见附录c 。) 6 7 结论 ( 1 ) 进行傅一克反应时，氯化铝与酰化试剂的摩尔比要稍大于1 。 ( 2 ) 在盐酸丁咯她尔成盐时，采用通入干燥的氯化氢的方法要优于加入浓盐 硕士论文盐酸丁咯地尔的合成工艺研究 酸的方法。 ( 3 ) 在实验条件下，a l c l 。的催化效果比z n c l ：要好。 ( 4 ) 判定4 氯一( 2 ，4 ，6 - - - 甲氧基苯) 丁酮的纯度可采用薄板层析法，展开剂 可采用体积比为4 ：l 的环己烷与乙酸乙酯的混合液。 ( 5 ) 以三甲氧基苯和y 氯丁酰氯为原料制备盐酸丁咯地尔，它的总收率为 6 4 ，5 。 哪上论义 盐酸丁咯地尔的合成工艺砷f 宄 7 结束语 本论文通过查阅大量的文献，确定了以下合成工艺路线：从t n t 出发，经氧化、 催化还原、水解等步骤合成了间苯三酚；从y 一丁内酯出发，以氯化锌为催化剂 合成了y 一氯丁酰氯：以间苯三酚为原料，经醚化合成了1 ，3 ，5 - - - 甲氧基苯；以 l ，3 ，5 一三甲氧基苯和y 一氯丁酰氯为原料，经傅一克反应、n 一烃化、成盐等步骤， 最终合成了盐酸丁咯地尔，并以紫外、红外、核磁对它的结构进行了表征。实验 结果如下： 1 以在氧化实验中，以t n t 为原料，以a 作为氧化剂，采用液体加料方式，以摩尔 比为4 ：l 的b c 作为溶剂t n a 的得率最高可达9 6 。 2 在间苯三酚的合成实验中，以t n a 为原料，以水一丙酮为溶剂，初始压力为4 5 1 0 6 p a ，加入8 的5 5p d c 为催化剂，控制温度在8 0 c 以下，反应2 5 h ，调节反 应液初始p h 为3 4 ，水解1 6 2 0h 后间苯三酚的得率可达6 0 。 3 1 ，3 ，j 一三甲氧基苯的较佳合成工艺条件为：取间苯三酚3 1 5 9 、无水丙酮6 0 m l 、 滴加硫酸二甲酯1 2 5 m l ，3 h 内滴完，继续回流3 h ，加入1 0 的氢氧化钾溶液l o m l 采用甲醇精制后得率8 9 。 4 y 一氯丁酰氯的较佳合成工艺条件为：以无水氯化锌为催化剂，以n ( y 一丁内 酯) ：n ( 氯化锌) ：n ( 氧化亚砜) = 0 6 ：0 0 1 5 ：0 7 6 为最佳投料比，将氯化锌溶于y 一 丁内酯以后，活化l h ，控制温度为6 0 c ，滴力根【化亚砜，4 h 内滴完，y 一氯丁酰氯 的得率可达8 8 4 。 5 盐酸丁咯地尔的较佳合成工艺条件为：以y 一氯丁酰氯和三甲氧基苯为原料， 以a 1 c 1 ，为催化剂n ( a 1 c 1 ，) ：n ( y 一氯丁酰氯) 为1 1 5 采用通入干燥氯化氢成盐 的方式，盐酸丁咯地尔的得率为6 4 5 。 6 以t n t 和y 一丁内酯为原料合成盐酸丁咯地尔的总得率为3 0 。 颤士论文盐酸丁咯地尔的合成工艺研究 致谢 本文的研究工作是在导师陈里教授的悉心指导和热心帮助下完成的。陈老师 渊博的学识、严谨的治学态度使我受益非浅，而且将受益一生。 三年来，我得n t3 0 2 教研室魏运洋老师、朱广军老师在学业上的倾心帮助， 在此表示向他们表示最衷心的感谢! 另外，在整个论文期间我得到了罗军博士、张琳同学，李建同学、颜志刚同学 及3 0 2 教研室全体同学的无私帮助，作者在此向他们表示最诚挚的谢意! 顾士论文 哉馥丁咯地尔的合成工艺研究 参考文献 lk a t z m a nr ，a r c hn e u r d 。1 9 7 6 ( 3 3 ) ：2 1 7 2s e i d e lce ta 1 v a s a 1 9 9 1 ( 4 ) ：3 8 8 3b e r g m a n ns r e p 。19 9 2 ：4 8 7 3 8 2 4g a l l aw je ta l 。p l a s tr e c o n s t rs u r g 。1 9 9 1 ( 1 ) ：1 3 0 6 5t o d an e te ta 1 a r c h p h a r m a c o 1 9 8 3 ( 2 6 6 ) ：1 1 7 6v a n h o u t t ep m n e wd r u g sa n n u a l 1 9 8 4 ：2 2 1 7m a r t e a upe ta l + h e p a t o l o g y 1 9 8 8 ( 2 ) 2 2 8 8 j o h nm i l l e re ta 1 p a t e n ts p e c i f i c a t i o n ( 1 1 ) ：1 2 7 4 5 5 1 9m k u r i h a r a r o l y m e rj o u r n a l 1 9 9 1 ：2 3 5 1 3 1 0k a s r e n s 缒l + ，k a p l a n ，了。f 。i e c 。1 9 5 0 ( 4 2 ) ：4 0 2 - 4 1 3 1 1 i n t t g e n g e r p a t 2 2 6 2 2 5 f r d a l 1 9 1 0 ( 1 0 ) ：1 6 7 1 2 姚蒙正，程侣襁精缁化工产品合成原理第二敝j t 京