（材料加工工程专业论文）血浆分离用聚醚砜膜的研究.pdf

东华大学硕士研究生学位论文 血浆分离用聚醚砜膜的研究 摘要 聚醚砜( p e s ) 是一种综合性能优良的膜材料，聚醚砜中空纤维膜进行血 浆分离时，白细胞、血小板和凝血因子的变化都在临床可接受的范围之内。本 课题组对p e s 材料的生物学性能作了系统的研究和评价，包括毒性、溶血性、热 原性、豚鼠过敏性、材料细胞培养等一系列实验，结果表明，p e s 是一种安全、 无毒、无刺激的生物材料。本文研究了制膜用聚醚砜- 甲基乙酰胺( p e s d m a c ) 体系的流变性能；铸膜液的浓度、p e g 含量、1 2 丙二醇含量、预蒸发 时间、凝固浴条件等对制得的平板膜的结构和性能的影响；以及填充液压力、 凝固浴浓度等对纺制的血浆分离用中空纤维膜结构和性能的影响。采用锥板式 流变仪研究p e s d m a c 体系的流变性能，利用人工。肾透析机、分光光度计、扫 描电子显微镜等装置研究了聚醚砜膜的结构和性能与其成形条件间的关系，为 确定纺制p e s 中空纤维膜的工艺参数提供参考。 流变性能研究结果表明，聚醚砜二甲基乙酰胺溶液作为一种切力变稀的流 体，其非牛顿指数随着p e s 浓度的增加而减小，随着溶液温度的升高而增大。 成形条件与膜结构和性能关系的研究结果表明，膜结构和性能是原液中p e s 质量分数、铸膜液的浓度、致孔剂、非溶剂、预蒸发时间、凝固浴条件、填充 液压力等诸多因素的函数。对于聚醚砜- - 甲基乙酰胺体系平板膜而言，随着致 孔剂( p e g ) 和非溶剂( 1 2 一丙二醇) 添加量的增加，膜的水通量呈上升趋势， 而对牛血清白蛋白的截留率先上升，然后略有下降。而随着铸膜液浓度的上升， 水通量和孔隙率呈现总体下降的趋势，截留率的变化趋势正好与水通量相反。 成形条件与膜性能之间的关系是：水通量随着预蒸发时间的延长、凝固浴温度 的上升而上升，而随着凝固浴浓度的上升而下将；孔隙率随着凝固浴浓度的上 升而下将，随着凝固浴温度的上升而上升，而与预蒸发时间的长短没有关系； 东华大学硕士研究生学位论文 对牛血清白蛋白的截留率随着凝固浴温度的上升而下将，随着预蒸发时间的延 长先略有下降然后上升。当预蒸发时间较短和凝固浴温度较高时，膜的支撑层 为典型的小而均匀的海绵状网络孔结构，基本看不出过渡层；而当预蒸发时间 较长和凝固浴温度较低时，可以分出致密层、过渡层和多孔支撑层，且支撑层 有更大更深的类似于针状孔或指状孔的孔结构。 对于聚醚砜- - 甲基乙酰胺( p e s d m a c ) 体系的中空纤维膜而言，其水通 量、孔隙率和膜孔经随着填充液压力的增大而增大，而截留率的变化规律正好 与之相反；随着凝固浴浓度的提高，中空纤维膜的水通量先下将后上升，而对 牛血清白蛋白的截留率先上升到一最大值后又呈现下降的趋势。纺制的中空纤 维膜对分子量为6 7 万的牛血清蛋白的截留率一般在9 0 以上，完全可以用作 血浆分离：而膜的孔径在1 3 0 n m - - - 2 2 0 n m 之间，完全符合血浆分离用中空纤维 膜孔径的要求，又从另一个方面说明了纺制的中空纤维膜可以用于血浆分离器。 关键词：聚醚砜膜，血浆分离，中空纤维，牛血清蛋白截留率，水通量，孔隙率 东华大学硕士研究生学位论文 s t u d yo np o l y e t h e r s u i f o n em e m b r a n ea p p l i e di np l a s m as e p a r a t i o n a b s t r a c t p o l y e t h e r s u l f o n ei sak i n do fe x c e l l e n tm e m b r a n em a t e r i a lo nc o m p o s i t i v e p r o p e r t i e s w h e np o l y e t h e r s u l f o n eh o l l o wf i b e r m e m b r a n es e p a r a t e sp l a s m a ，t h e c h a n g e so fl e u c o c y t e ，b l o o dp l a t e l e t ，a n dc r u o r - g e n ei si nt h ea c c e p tr a n g eo fc l i n i c o u rt a s kt e a mr e s e a r c h e da n de v a l u a t e db yt h en u m b e r so nb i o l o g i ca n dm e d i c i n a l p e r f o r m a n c e s ，i n c l u d i n gt o x i c i t y , h e m o l y s i s sc a p a b i l i t y , i r r i t a b i l i t yo fr a t ，m a t e r i a l c e l lf o s t e ra n ds oo nas e r i e so fe x a m i n a t i o n r e s u l ti n d i c a t i n g ：p e si sak i n do fs a f e t y ， i n n o c u i t y , n o n s t i m u l a t i o nb i o l o g i cm a t e r i a l i nt h i sp a p e r , t h er h e o l o g i cb e h a v i o ro f p e s 厂d m a cs y s t e m ，t h ei n f l u e n c eo fp e sc o n c e n t r a t i o n ，t h ec o n t e n to fp e g , t h e c o n t e n to fp r o p y l e n eg l y c o l ，p r e e v a p o r a t i o n ，t h ec o n d i t i o no fc o a g u l a t i o nb a t ht ot h e s t r u c t u r e sa n dp r o p e r t i e so fp l a t - m e m b r a n e ，a n dt h ei n f l u e n c eo ff i l l l i q u i dp r e s s u r e ， c o a g u l a t i o nb a t hc o n c e n t r a t i o ne t c t oh o l l o wf i b e rm e m b r a n eu s e d a t p l a s m a s e p a r a t i o nh a v eb e e ni n v e s t i g a t e db yu s i n gc o n e - a n d - - p l a t er h e o m e t e r , d i a l y z a t o r , s p e c t r o p h o t o m e t e ra n ds c a n i n ge l e t r o n i cm i c r o s c o p e f o rd e t e r m i n i n gt h es p i n n i n g p a r a m e t e r so fp e sh o l l o wf i b e rm e m b r a n e ，w ef o c u so nt h ei n f l u e n c eo ff o r m i n g c o n d i t i o n so nt h es t r u c t u r ea n dp r o p e r t i e so fp e sm e m b r a n e t h er e s u l t so fr h e o l o g ys h o w st h a tt h ep e s d m a cs o l u t i o ni ss h e a rt h i n n i n g t h e v i s c o s i t y i n c r e a s e sw i t ht h ec o n c e n t r a t i o no fp e s i n c r e a s i n g t h e n o n n e w t o n i c a ni n d e x sa r el e s st h a n1 0 t h en o n - n e w t o n i c a ni n d e xd e c r e a s e sw i t h t h ec o n c e n t r a t i o no fp e si n c r e a s i n gw i t h i nt h er a n g eo fc o n c e n t r a t i o ns t u d i e da n d i n c r e a s e sw i t ht h et e m p e r a t u r eo fs o l u t i o ni n c r e a s i n gw i t h i nt h er a n g eo ft e m p e r a t u r e s t u d i e d t h ee x p e r i m e n td a t ao ft h er e l a t i o no ff o r m i n gc o n d i t i o n sa n ds t r u c t u r ea n d p r o p e r t i e so fm e m b r a n es u g g e s t st h a tt h es t r u c t u r ea n dp r o p e r t i e sa r et h ef u n c t i o no f m a n yf a c t o r s ，s u c ha s p e sc o n c e n t r a t i o n ，t h ec o n t e n to fp e g , t h ec o n t e n to f p r o p y l e n eg l y c o l ，p r e e v a p o r a t i o n ，t h ec o n d i t i o no fc o a g u l a t i o nb a t h ，f i l l l i q u i d p r e s s u r ee t c f o rp e s d m a cp l a t m e m b r a n e ，w i t ht h ec o n t e n to fp e g a n dp r o p y l e n e g l y c o l i n c r e a s i n g f r o mo t o5 ，t h ew a t e rf l u xo fp e sm e m b r a n ei n c r e a s e s ， r e t e n t i o nl e v e lf i r s t i n c r e a s i n g ，t h ew a t e r i n c r e a s e s ，t h e nd e c r e a s e s h o w e v e r , w i t hp e sc o n c e n t r a t i o n f l u xa n dp o r o s i t yd e c r e a s e sa n dr e t e n t i o nl e v e lo nt h eo p p o s i t e t r e n d t h er e l a t i o nb e t w e e nf o r m i n gc o n d i t i o n sa n dm e m b r a n ep r o p e r t i e si st h a t ：t h e w a t e rf l u xi n c r e a s e sa l o n gw i t ht h e p r o l o n g i n go fp r e e v a p o r a t i o na n dt h ei n c r e a s i n g o fc o a g u l a t i o nb a t ht e m p e r a t u r e ，d e c r e a s e sa l o n gw i t ht h ei n c r e a s i n go fc o a g u l a t i o n b a t hc o n c e n t r a t i o n p o r o s i t yd e c r e a s e sa l o n gw i t ht h ei n c r e a s i n go f c o a g u l a t i o nb a t h c o n c e n t r a t i o n ，i n c r e a s e sa l o n gw i t ht h ei n c r e a s i n go fc o a g u l a t i o nb a t ht e m p e r a t u r e ， a n dd o e s n th a v er e l a t i o nt op r e e v a p o r a t i o n t h er e t e n t i o nl e v e lo fa l b u m i nb o v i n e d e c r e a s e sw h e nc o a g u l a t i o nb a t hc o n c e n t r a t i o ni n c r e a s e s ，a n df i r s td e c r e a s e s ，t h e n i n c r e a s e sw h e np r e 。e v a p o r a t i o nt i m ep r o l o n g s w h e np r e e v a p o r a t i o ni ss h o r ta n d c o a g u l a t i o nb a t ht e m p e r a t u r ei sl o w , m e m b r a n e ss u p p o r t i n g l a y e ri ss m a l l & u n i f o r m i t ys p o n g i n e s sn e t w o r k s t r u c t u r e b a s i c a l l yd o e s n ts e et r a n s i t i o nl a y e r 0 n t h eo p p o s i t i o n ，i tc a ns e p a r a t ee v i d e n to fd e n s el a y e lt r a n s i t i o nl a y e ra n dm o r e b o r e s u p p o r t i n gl a y e r b e s i d e ss u p p o r t i n gl a y e rh a sl a r g e ra n dd e e p e rp i n s t r u c t u r e f o rt h eh o l l o wf i b e ro fp e s d m a cs y s t e m ，i t sw a t e rf l u x ，p o r o s i t ya n d m e m b r a n ea p e r t u r ei n c r e a s e sa l o n gw i t hi n c r e a s i n go ff i l l l i q u i d p r e s s u r e h o w e v e r r e t e n t i o nl e v e lh a st h e o p p o s i t er u l e w i t ht h ei n c r e a s i n go fc o a g u l a t i o nb a t h c o n c e n t r a t i o nw a t e rf l u xo fh o l l o wf i b e rf i r s td e c r e a s e s ，t h e ni n c r e a s e s ；r e t e n t i o nl e v e l o fh o l l o wf i b e rf i r s ti n c r e a s e st oam a x ，t h e nd e c r e a s e s t h er e t e n t i o nl e v e lo f h o l l o wf i b e rt oa l b u m i nb o v i n et h a ti t sm o l e c u l a rw e i g h ti s6 7t h o u s a n de x c e e d s9 0 ， s oi tc a nu s ef o rp l a s m as e p a r a t i o n a tt h es a m et i m e ，m e m b r a n ea p e r t u r ei sb e t w e e n 13 0 n m - 。2 2 0 n m ，a c c o r d sf u l l yw i t ht h er e q u i r e m e n to fm e m b r a n ea p e r t u r eu s e df o r p l a s m as e p a r a t i o n i ts h o wt h a to u rh o l l o wf i b e rc a nu s ef o rp l a s m as e p a r a t i o nf r o m a n o t h e rp o i n to fv i e w k e y w o r d ：p e sm e m b r a n e ，p l a s m as e p a r a t i o n ，h o l l o wf i b e r p o r o s i t y , r e t e n t i o nl e v e lo f a l b u m i nb o v i n e w a t e rf l u x z h a oy o u z h o n g ( m a t e r i a lp r o c e s s i n ge n g i n e e r i n g ) s u p e r v i s e db yp r o w a n gq i n g r u i 附件一： 东华大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位论文，是本人在导师的 指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已明确注明和引用的内容外，本论文不包 含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品及成果的内容。论文为本人亲自撰写，我对 所写的内容负责，并完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：起角中 日期： 哆年二月午日 附件二： 东华大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权东华大学可 以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等 复制手段保存和汇编本学位论文。 保密阢在l 年解密后适用本版权书。 本学位论文属于 不保密口。 学位论文作者签名：趣碍r 日期： 0 5 年2 月矸日 指导教师签名： 形诙啼 日期：汀够月歹归 东华大学硕士研究生学位论文 第一章前言 膜广泛地存在于自然界，起着分隔、分离、选择性透过等重要功能。膜可广 泛地定义为两相之间的一个不连续区间，或者说是分隔两相的界面，并以特定的 形式限制和传递各种物质。膜可以是固相的、液相的或气相的；均相的或非均相 的：对称的或非对称的结构：中性的或荷电性的。其厚度可薄至数纳米( a m ) ，而 厚至数毫米。对于血液净化用高分子膜，由于主要是排除血液中对人体有害的 物质乜1 ，因而必须强调膜有良好的血液相容性、透过性、选择性分离及适合临床 的机械强度。 1 1 血浆分离的发展过程 随着科学技术的日益进步，从全血中分离血浆的技术已应用地十分普遍。每 年在世界上有数以百万立升的血浆被收集用于输血和制造血浆产品。在血浆的膜 分离技术发明之前，从血液中分离血浆主要是通过离心技术来完成的。血液通过 自动设备从人体抽出，进入收集包，以连续的方式进行分离操作，分离后的细胞 可返回体内。离心法虽具有设备普通，易于大批量加工的优点，但在长期的临床 应用中也暴露了一些不足之处，主要是设备费用昂贵，体积庞大，操作技术复杂， 分离不完全，在分离出的血浆中明显含有血细胞成分。为满足社会对日益增长的 血浆制品的需求，有必要发展全新的血浆分离技术以代替离心技术。 血浆的膜分离技术是随着膜分离发展起来的全新技术。其特点是通过膜材料 本身所特有的筛分功能，达到移除特定相对分子质量物质的目的。膜分离技术在 人体医学方面最早得到应用的领域是血液透析，主要治疗肾功能不全患者所产生 的某些疾病，随之相应产生了用于血液净化膜和过滤膜，膜的类型多为中空纤维 膜。在此基础上，日本i n o n e 等人在7 0 年代中期首次采用“a s a h im e d i c a l ”公司 发展的大孔径膜进行了膜水再输送，从而开始了膜技术在血浆分离领域中的应 用。 由于血浆的膜分离技术具有条件简便，设备体积小等特点；加之分离效率高、 速度快。使的它在经济效益上完全可以和目前使用的离心分离法相竞争。因而在 糸# 太学碘i ，w 充学位论i 过去的几 年中，该坎术发展的十分迅速i ”。 如果把2 0 世纪5 0 年代作为膜分离技术研究的起点，到同前为止，大敛可分 为三个发胜阶段：即5 0 年代t ：i j 奠定基础阶段：6 0 年代_ ；f l 【7 f 1 年代为发展阶段8 0 年代伞今为进一步发展和深化阶段。 我国膜科学技术的发展有记故的始十1 9 5 8 年，从研究离子交换膜丌始，至 6 0 年代为外创阶段。1 9 6 5 年开始反渗透的探索，特别足1 9 6 7 年丌始的伞围海水 淡化会战，很大程度的促进了我田腆科。技术的发展。7 0 年代进入多种膜过程的 开发阶段， b 渗析、反渗透、超滤、微滤、透析、液膜都相继丌发柬，柏此过 程已进入实用阶段。8 0 年代以后为推广应j _ j 和继续丌发阶段，先后开发出c 体分 离、渗透汽化、膜反应器、膜萃取、膜燕馏、膜电极、微胶囊等。 我闻生物医片 膜的开发开始于上世纪7 0 年代，1 9 7 4 年卜海地区组织的( 柏i ： 海医疗器械研究所、f 海第人民睡院、上海笫旧化纤和华东纺织上学院参加) 人工片血液透析器人会战，1 9 7 6 年i ：始了我嘲笫一代人：l 圩血液透析器的生产和 临床应川，并在唐山大地震和老l lj 前线对重伤丘! 进 ? j t l l 液净化起到一定作用。随 后东华人学又先后使用溶剂法纤维索膜、改性聚丙烯月自膜和聚醚砜膜制成低、高 通量人工肾、人工肝、m 液浓缩、血浆分离、腹水浓缩利i i 输等人_ t 脏器和多种 酶的分离、浓缩和纯化。复日大四川联合大学也研制成人工肺和人r 肾。为 找田人j 脏器们发展作了一些i s f i i i i5 i 。 中空纤维透析器足目日u 最常用的透析器，中空 f 维透析器足数| 三【千i , t 。的薄壁 中窄纤维构成，纤维内径2 0 0 t m ，壁厚8 5 0 岬左右，巾空纤维捆成一束，并 用聚馘酯树脂把t p 窄纤维l 翻定在透明的塑料外壳中。血液在中窀纤维内流过，透 析液以相反方向在纤维川流动见幽l1 。 图1 1 中空纤维透析器 ii。 鼙 东华大学硕- 上研究生学位论文 优点：1 、预充量小、顺应性低。 2 、表面积大、超滤率和清除率高。 3 、易于复用：中空纤维透析器几何结构容易清洗，外壳透明便于观察 有无凝血。 4 、结构坚固，易于操作，能耐受很高的跨膜压。 缺点：l 、残余血量多。 2 、残余气体难以清除。 1 2 血浆分离的分类 血浆分离有多种方法，大致上可以分为离心血浆分离法、膜式血浆分离法和 旋转膜滤过器血浆分离法【7 1 。 1 2 1 膜式血浆分离 1 9 7 8 年m i l l w a r d 等提出膜式血浆分离法。这是一种滤过式血浆分离技术。 血浆通过孔径为0 2 _ _ o 6 微米的膜，从全血中滤出。在血液透析器中，血液 透析膜孔径为4 5 姗，一般是除去分子量5 0 0 道尔顿以下的小分子量物质：在血 液滤过器中，滤过膜孔径为l o o n m 左右，一般除去相对分子质量5 0 0 - - - 5 0 0 0 道尔 顿的物质。新型血液滤过器的滤过膜分子清除限度最高为6 万道尔顿。血球成分 不能通过这种膜，所以这种滤器不能制备白细胞和血小板。使用这种分离方法也 不能将所有的血浆成分都集聚到分离的血浆中去h 1 。 膜式血浆分离系统的关键部件是分离器。分离器的膜用高分子聚合物制成的 中空纤维型或平板型槽式滤器。空心纤维膜直径为2 7 0 一3 7 0 微米，膜厚度为5 0 微米，孔径为o 2 川6 微米，纤维长1 3 卜2 6 厘米。高分子膜材料性质稳定， 生物相容性好，通透性好。常用血浆分离系统所用的膜材料主要有：醋酸纤维素、 聚砜、聚氟乙烯化合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚丙烯等。 影响膜血浆分离率的因素主要有陋1 ； a 膜面积：面积越大，分离速度越快，通常采用膜面积为0 4 5 m 2 左右的滤 器，临床上常用的分离速度为1 旷1 5 l h r 。 3 东华大学硕士研究生学位论文 b 膜的形态结构特性：膜孔径大小，稠密度和形状、孔径均匀度、膜的理 化性质等。 c 血浆中溶质分子大小、立体结构、电荷等，包括血球压积、血及血浆粘稠 度、血小板数、血浆蛋白成分。 d 滤过压、跨膜压力( t ) 升高时，在一定范围内分离速度呈直线增长； 超过限度，由于细胞成分堵塞膜孔，分离速度就不再增大，反而急速下降。 e 血液流量越大，分离速度越快。 f 滤过时间：随着时间延长，滤过速度降低。 g 血球容积率( h e t ) 越大，分离速度越慢。接近中空纤维滤过器出口处， 蛋白质浓度和血球容积率均升高，故分离速度显著下降。 1 2 2 离心式血浆分离 离心式血浆分离有持续性与间断性两种。 持续性血浆分离的优点是：没有血容量丧失，对贫血、低血压或体质弱的患 者合适。缺点是：需穿刺两条静脉，操作也比较复杂。 间歇性血浆分离的优点是：不需特殊血管通路，只需穿刺一条静脉，操作也 比较简单。但每次都减少一定的血容量，使贫血、低血压或心血管功能不稳定的 患者耐受性差7 埘。 1 2 3 旋转膜滤过器血浆分离 旋转膜滤过器血浆分离是离心式和膜式相结合的血浆分离手段。其主要优点 有：高效、迅速的分离血浆；低容量体外循环；获得洁净的血浆，不丢失红、白 细胞和血小板；安全性好；价格低。 上述离心法和一次膜滤过法及旋转式血浆分离都是无选择性地除去所有的 血浆成分，其中可能只含有l m g 与病因有关的血浆成分，但不得不废弃2 10 9 蛋 白质( 如血浆蛋白为7 1 0 0 m 1 ) ，交换3 升，即失去2 1 万倍有生理作用的物质， 这显然既不经济，亦不利于患者生理状态的维持盯1 。 为了克服上述缺点，本实验主要研究血浆成分分离。此种方法可将患者自己 4 东华大学硕士研究生学位论文 的蛋白质回输体内，减少置换液，节省了大量费用，并维持患者生理内环境的稳 定。主要经过两次过滤，第一次滤过时用上述非选择性膜血浆分离器分离血浆和 细胞成分。然后将血浆通过第二次过滤，二次分离器膜孔比前者小( 膜孔径在 o 21 tm 以下) ，使高分子免疫球蛋白被选择性除去。以蛋白质为主题的健康成分 与细胞一同输回体内，这种选择性滤过法可节省大量血浆置换液，并保留人体所 需要的健康成分。 血浆成分分离在双滤法血浆置换和回收自体有用血浆中具有重要的意义。血 浆成分分离的目的，是清除或至少降低血浆中的致病物质，回收富含白蛋白的自 体血浆，这样既可以降低成本，无需输入他人冷冻血浆，又避免肝炎等疾病的传 染。日本的k u r a r a y 、s e n k o 、t e i j i n 等公司生产的血浆成分分离膜都有几种类型， 分别针对血浆中不同的致病物质而设计。血浆成分分离膜的孔径一般在 0 0 1 - - 0 2 9 m 之间，因要求清除的目标物质不同和膜材料不同而有区别，一般膜孔 径不同，对不同蛋白质的截留率不同，另外可以通过对膜改性，达到特异选择性 筛分不同血浆蛋白。血浆成分分离膜的总体要求是能够尽量多回收富含白蛋白的 自体血浆，同时有效清除血浆中致病物质【l0 1 。 膜滤过从一次滤过发展到二次滤过是一大进展。在具体的操作方法上要体 现二次分离的连续性、有效性，因此在技术上要有相应的改进。选择最佳膜滤过 器，应主要从以下几个方面考虑【7 j ： 1 膜面积，面积大则分离速度快。 2 膜的性质，包括膜的孔径大小，膜的理化性质。 3 血浆中溶质分子大小、立体结构、电荷性质与电荷量 4 滤过压，跨膜压力( t ) 升高时，在一定范围内，分离速度呈直线增快； 超过此极限，由于细胞及血浆成分堵塞膜孔，分离速度反而下降。 一般的病理性因子都是高分子物质，多数致病性自身抗体和循环免疫复合物 分子量都大于l o 万道尔顿( i g g ) ，有些达到9 0 万道尔顿( i g m ) ，血清蛋白的分 子量6 9 万。病理物质的分子量越大，清除时选择性越好，清除越充分，自蛋白 亦能充分吸收【7 1 。 5 东华大学硕士研究生学位论文 1 。3 血浆分离用膜材料 膜是膜分离技术的核心，膜材料的化学性能和膜的结构、对膜分离过程起着 决定性的影响。 一般而论，凡能成膜的天然高分子和合成高分子材料，无机材料都可制成分 离膜，但真正成为工业化的膜材料并不多，这主要决定于膜的一些特定要求，如 分离效率和分离速度等，还与膜的制备技术有很大的关系。 尽管膜分离技术已在工业中获得广泛的应用，但对膜材料的认识尚不够，如 膜材料的化学结构对膜分离的影响，化学结构与透过特性的关系等，仅能作定性 的描述，尚不能建立定量的关系n 。 有多种高分子材料可以制成中空纤维膜用于血浆分离，主要有：醋酸纤维素 ( c a ) 、聚乙烯醇( p v a ) 、聚甲基丙烯酸甲酯( p m m a ) 、聚砜( p s ) 、聚乙烯 ( p e ) 和聚丙烯( p p ) 【3 1 。 它们的化学性质、物理性质及制备特点如下： 1 3 1c a 中空纤维膜 由于纤维素是由有序的糖单元在酶催化下形成的半结晶性高聚物。要制成 微孔膜，首先要使不溶的纤维素成为能溶解或熔融的纤维素衍生物。通常的方法 是用纤维素与醋酸在高氯酸或硫酸催化作用下进行酯化反应，而产生出可溶性的 醋酸纤维素。c a 膜既可以通过湿法也可通过干法制备b 3 。 醋酸纤维素因酯化度高低而分为三醋酸纤维素( y 2 7 0 ，简称c t a ) 和二醋 酸纤维素( y = 2 2 0 2 7 0 ，简称c a ) 。棉短绒经蒸煮和精制后成含q 一纤维素9 8 以 上的浆粕，然后在冰醋酸的存在下，使纤维素与醋酸酐作用而生成三醋酸纤维素 u 引，反应式如下： 【c 6 h 7 0 2 ( o i - i ) 3 n + 3 n ( c h 3 c o ) 2 0 一 c 6 h 7 0 2 ( o c o c h 3 ) 3 n + 3 n c h 3 c o o h 三醋酸纤维素经水解可制得二醋酸纤维素等n 。 1 3 2p v a 中空纤维膜 p v a 膜的制备采用的是溶剂法。日本k u r a r a y 公司采用p v a 制成三种不同规 6 东华大学硕士研究生学位论文 格的血浆分离膜。膜的内径范围为3 3 0 - - - 4 0 0 1 m a ，壁厚为1 2 5 2 0 0 p m ，最大孔径为 0 0 舢m 1 5 9 m 驯。 1 3 3p m m a 中空纤维膜 与p v a 膜制备方法类似，p m m a 膜同样是通过溶剂法制备的。研究表明， p m m a 作为医用材料对血小板和补给系统的活化要比c a 膜小，是很有前途的血 浆分离膜材料。目前，t o y a l ( 日本) 公司开发的p m m a 膜，其内径为3 7 0 1 x m ， 壁厚达8 5 “m ，最大孔径为0 5 “m 。p m m a 膜在使用过程其尺寸会略有变化n 町。 1 3 4p s 中空纤维膜 将p s 树脂加入n 、n 一二甲基甲酰胺溶剂及一些增塑剂配制出的溶液进行湿 法纺丝，以水作凝固浴，再经后处理即可获得p s 中空纤维。从p s 的分子结构上 看，非极性基团的存在使的材料表面较为疏水，但血浆蛋白却很少在p s 表面吸 附，这对降低血浆与材料的相互作用，提高材料的血液相溶性十分有利。由于p s 分子结构中还具有芳环结构，不仅提高了膜的机械强度和尺寸稳定性，而且还增 加了膜的耐热性能，对高温进行灭菌处理的膜来说非常重要。在我国，目前亦正 在研究p s 膜在血浆分离中的应用4 。 1 3 5p p 和p e 中空纤维膜 p p 和p e 是易结晶的线形高分子材料，其制备方法是通过熔融纺丝、拉伸成 膜的。 聚丙烯是典型的膜裂材料。聚丙烯膜径拉伸时无定形区能裂成微孔，孔的形 状沿拉伸方向呈狭缝状，孔在拉伸方向长度约为2 0 0 4 0 0 n m ，横向长度为 2 0 - 4 0 n m 。中科院北京化学所对聚丙烯膜进行拉伸，使膜含有狭缝状微孔；而东 华大学则对聚丙烯中空纤维膜进行双向( 轴向和径向) 拉伸，使孔的形状接近圆 形。聚丙烯膜可作为微孔滤膜和气体分离膜( 如人工肺) 。聚丙烯膜的主要缺点 是膜的强度各向异性较明显，脆性较大，聚丙烯膜特有的狭缝状孔在分离过程中 易变形，使较大的微粒或质点容易泄漏而影响分离效率。 7 东华大学硕士研究生学位论文 乙烯因聚合方法不同、可分别制得低密度聚乙烯和高密度聚乙烯两类，前 者因为高度岐化的结构、实际上不是线状聚合物；后者仅有少量链段岐化、为线 状聚合物。 低密度聚乙烯在常温下不能溶于普通的溶剂，仅在高温下溶于十氢化萘等溶剂 中。曾有作者利用热致相分离技术制成不对称微滤膜，但尚未工业化生产。低密 度聚乙烯无纺织物不起毛，但强度和耐温性较差，常作为超滤膜的低档支撑材料。 高密度聚乙烯在接近熔点温度烧结成不同孔径板材或管材，可作为分离膜的支 撑材料n 5 1 。 由于p p 、p e 中空纤维膜表面是强疏水的，其对极性基团的排斥力会给亲水性 的血浆蛋白的通过带来某种困难，并导致材料血液相溶性下降。为提高和改善膜 的分离效果，可用改性的方法增加表面的亲水性能。 从目前开发的血浆分离膜的尺寸特点上看，虽然大部分血浆分离膜是在血液 透析膜的基础上发展起来的，但与血液透析相比，血浆分离膜具有内径尺寸大 ( 3 0 0 , - 4 0 9 m ) ；管壁厚( 约1 0 0 1 t m ) ，平均孔径大( 0 1 1 岬) 等特点，可以满 足各种血液蛋白的通过。血透膜的内径仅为2 0 0 1 a m ，管壁厚5 0 9 m 。二者有很大 的差别。各种血浆分离膜的研制成功。为研制分离率高，血液相溶性好的血浆分 离器提供了多种选择6 1 。 1 4 试验用聚醚砜材料及其性能评价 上述材料作为血浆分离用的中空纤维，其生物相溶性尚存在一些问题。因此， 研制和开发生物相容性优异、分离性能良好的新型膜材料制成的膜血浆分离器， 仍是目前的发展趋势。另外，作为一种医疗器械，使用的安全性是最基本的要求。 有人用p e s 膜做动物试验，结果表明，动物体征稳定，存活状况良好，未出现凝 血现象，使用安全i l 。 本试验是以聚醚砜为材料研制血浆分离用的中空纤维膜。研究表明，聚醚砜 中空纤维膜进行血浆分离时，白细胞、血小板和凝血因子的变化都在临床可接受 的范围之内【l ”。聚醚砜中空纤维膜分离蛋白质的性能还与操作条件直接相关，与 膜组件的结构形式，流动特性有关。并且时间、跨膜压和平均剪切速率对截留率 8 东华大学硕士研究生学位论文 都有一定的影响【l o 】。 p e s 中空纤维膜血浆采集滤器作为一种医疗器械，组成其核心部分的中空纤 维膜材料的安全性和血液相容性是最基本的要求。在前期的研究工作中，本课题 组曾对p e s 材料的生物学性能作了系统的研究和评价，包括毒性、溶血性、热原 性、豚鼠过敏性、材料细胞培养等一系列实验，结果表明，p e s 是一种安全、无 毒、无刺激的生物材料【1 8 】。 1 4 1 血液相容性评价 溶血试验是血液相容性评价经典的试验方法，也是血液相容性评价方法中唯 一国家标准方法。主要目的是检测试验材料对血液红细胞的溶血作用。该方法敏 感、可靠，数字量化较为直观。表l 是溶血试验结果，阴性对照管吸光度及阳性 对照管吸光度均符合试验要求，该材料的溶血率为0 4 0 ，其溶血率小于5 。 结果表明该材料符合医用材料溶血实验要求【1 9 1 。 表l 材料溶血实验结果 聚醚砜0 0 2 0 o 0 1 0o 0 0 5 阴性木o 0 0 5 o 0 1 20 0 1 0 阳性o 6 6 5 0 7 2 00 6 8 5 0 0 0 1 70 4 0 0 0 0 9 0 0 6 9 0 0 半采用成都医科大学i i 型医用聚氨酯材料作为阴性对照啪1 阳性对照材料为工业用聚氯乙烯胶管( 内径4 r a m ) 同时有人从多方面评价了p e s 膜材的血液相容性，结果表明，p e s 等不含 亲核基团的膜材料对补体的激活和导致白细胞一过性减少现象( 血浆分离开始后， 白细胞迅速下降) ，比带有羟基的醋酸纤维素类和聚乙烯醇膜材料要弱得多，即 9 东华大学硕士研究生学位论文 p e s 膜的生物相容性比目前常用的商品血浆分离膜材料要好【1 7 】。 1 4 2 分离效率 血浆分离效率是评价血浆分离膜分离功能的又一个重要技术指标n 8 2 。 它是分离出的血浆占入口血液中血浆总量的比例，与血浆滤过速度密切相 关，同时也受膜孔大小、膜孔隙率、血球容积率( h c t ) 、跨膜压力( n 仰) 和血 液流速等因素的影响。血浆滤过速度大，则采集一定量血浆所用的时间就少。血 球容积率( h c t ) 增大，血液的粘滞度也增大，血浆滤过速度减小，但因总血浆 量小，故分离效率增高。随着跨膜压力( t ) 的升高，血浆流速会增大，但增 大趋势逐渐变缓。g u p t a 等u 引，研究小面积血浆分离时发现，当跨膜压力( t m p ) 超过临界跨膜压( p 缸n ) 时，就会出现溶血。p 仃n 还与血液流速v b 相关联：v b 大，p 仃n 也增大。有研究表明，p e s 中空纤维膜血浆分离器v b = 5 0 m l m i n 时，p n n 约为5 0 m m h g ；而v b = 1 5 0 m l m i n ，p n n 约为1 5 0 m m h g 。一般膜式血浆分离的跨膜压力 ( t m p ) 最大允许范围不能超过1 0 0m m h g 。 表2 血浆分离器分离效率比较1 2 2 j 1 2 5 l 1 4 3 膜材料的安全性 p e s 中空纤维膜血浆采集滤器作为种医疗器械，组成其核心部分的中空纤 维膜材料的安全性和血液相容性是最基本的要求。课题组曾对p e s 材料的生物学 性能作了系统的研究和评价，包括毒性、溶血性、热原性、过敏性、材料细胞培 养等一系列实验，结果表明，p e s 是一种安全、无毒、无刺激的生物材料。 据报道，中空纤维膜分离得到的血浆中血小板数比离心法得到的血浆中血小 板数少一个数量级，由于血浆中的血小板数太少，用显微镜计数法没有检测到血小 板；离心法得到的血浆中血红蛋白含量远大于纤维膜滤得的血浆中该项指标。而两 1 0 东华大学硕士研究生学位论文 种方法得到的血浆中总蛋白的含量相近【2 6 1 ，这表明，膜滤法的血浆质量高于离心 法的血浆质量。 1 5 血浆分离器的规格及操作要求 血浆分离器的尺寸规格通常包括中空纤维的有效长度，纤维根数和有效膜面 积。在设计上还要考虑封口材料的密封性及安全性和外壳材料的坚固耐用性。随 着许多新型中空纤维膜材料的开发成功，应用这些材料制成的各种血浆分离器的 相继问世，这些膜组件无论在有效性和安全性方面，都显示了令人满意的临床标 准【2 7 1 。 血浆分离器中膜的尺寸规格的选定主要是依据材料的种类及不同的应用目 的。中空纤维的有效长度均在1 5 0 3 0 0 m m 之间，膜的有效面积大多在o 5 m 2 左 右。从分离器的设计特点上看，血浆分离器多设计成圆柱形，既缩小了分离器占 有的空间，又增大了膜的有效面积。同时，由于圆柱形外壳抗挤压性较高，可使 外壳内的中空纤维得到有效的保护【2 7 】。 表3 部分血浆分离器的主要尺寸规格及特点汹1 东华大学硕上研究生学位论文 在血液和血浆分离器都己确定的条件下，操作条件的选择十分重要。在进行 血浆分离操作过程中，操作条件主要考虑是血液，血浆的最佳流动速率，最大膜 透压及血液的流动动向。在血浆分离操作中，膜透压通常低于5 0 m m h g ，且通量 较高。业已证明，当膜透压超过5 0 m m h g 后，不仅不会导致筛分功能的提高，反 而会引起溶血，导致分离条件恶化，因此维持较低的膜透压条件在血浆分离操作 中是很关