GCP0117临床试验研究背景介绍PPT课件.pptx

GCP0117临床试验研究背景介绍,1,研究背景,自1999年4月28日起，西妥昔单抗经美国命名委员会批准作为C225的名称。2000年5月8日，西妥昔单抗获得其国际非专利名称。西妥昔单抗由Bristol-MyersSquibb,ImCloneSystemsIncorporated和MerckKGaA共同研发。,2,研究背景,自2003年，西妥昔单抗已在全球77个国家被批准用于伊立替康联合或单药治疗晚期转移性结直肠癌（mCRC）。2008年6月被欧洲药品管理局批准用于与化疗联合治疗EGFr-表达阳性，K-ras野生型的mCRC患者，以及单药用于含奥沙利铂和伊立替康方案治疗失败后和无法耐受伊立替康治疗的患者。,3,主要研究目的,评价与FOLFOX-4方案相比，西妥昔单抗联合FOLFOX-4的一线治疗方案是否能延长中国K-ras野生型mCRC患者的PFS时间。,4,FOLFOX-4方案西妥昔单抗K-ras野生型,5,FOLFOX-4方案,FOLFOX-4方案即奥沙利铂联合输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸奥沙利铂，商品名乐沙定，是一种用于转移性结直肠癌患者一线治疗中的常见抗肿瘤药物。5-氟尿嘧啶是一种用于治疗多种癌症的市售细胞毒药物，并已被批准用于CRC的治疗,6,西妥昔单抗Cetuximab,商品名：爱必妥西妥昔单抗是第一个获得批准的靶向作用于表皮生长因子受体（EGFr）的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体。作用原理：能阻止EGFr与其天然配体结合，打断细胞自泌性无限增殖的恶性循环，抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制内皮细胞增生和新生血管形成，抑制癌细胞侵袭、转移，增强细胞毒药物、电离辐射的抗癌作用。,7,EGFr在恶性肿瘤中的意义：,超量表达正常EGFr或异常EGFr导致成纤维细胞恶性转化；很多上皮来源的恶性肿瘤或细胞株中有EGFr高水平表达；EGFr高水平表达在某些肿瘤与临床不良预后相关。,8,K-ras基因,K-ras蛋白处于EGFr信号通路的下游。在生理情况下，EGFr信号通路活化后。K-ras蛋白短暂激活，其后迅速失活，K-ras激活/失活效应是受控的。而K-ras基因突变时，可以导致EGFr信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖。,9,K-ras基因,K-ras基因分为野生型（正常状态）和突变型（异常状态）K-ras突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不受上游EGFr的信号影响，所以对抗EGFr治疗效果差。因此，只有K-ras野生型的mCRC患者才能从西妥昔单抗治疗中获益。,10,K-ras基因检测的意义,在结直肠癌中,K-ras基因检测已成为EGFr单克隆抗体治疗转移性结直肠癌的主要疗效预测标志物。,11,西妥昔单抗不良反应,西妥昔单抗耐受性好，不良反应大多可耐受。皮肤反应：表现为痤疮样皮疹，常出现于面部、上胸部和背部，偶尔也出现在四肢，停止治疗后易于消退，没有后遗症。变态反应/超敏反应：2.5%的患者出现3级或4级超敏反应，特征表现为速发的气道梗阻（支气管痉挛、喘鸣和声嘶）、荨麻疹和/或低血压。,12,其他反应：还有白细胞计数下降、呼吸困难等。少数患者可能发生严重过敏反应、输液反应、败血症、肺间质疾病、肾衰、肺栓塞和脱水等。,13,西妥昔单抗引起的皮肤病变可能使患者更易发生继发感染（如，金黄