DPP4与β细胞功能探讨.ppt

本幻灯片适用于中小型会议，阐述了安立泽与beta细胞功能的探讨，也提到了磺脲类药物可能对beta细胞的不利影响，本幻灯片纳入了2014年ADASAVOR关于beta细胞功能保护的数据,DPP4抑制剂与细胞功能探讨,137.908,022-2015/08/05,2,目录,2型糖尿病永远的痛：细胞,传统降糖药物无法阻止或逆转细胞功能,沙格列汀对细胞的保护作用,RhodesCJ.Science.2005Jan21;307(5708):380-4.,细胞减少及功能衰竭是2型糖尿病的核心病理生理缺陷,正常,2型糖尿病,单纯性肥胖,YonedaS,etal.JClinEndocrinolMetab.2013May;98(5):2053-61.,随着T2DM疾病进展，细胞显著减少,RahierJ,etal.DiabetesObesMetab.2008Nov;10Suppl4:32-42.HenquinJC,etal.Diabetologia.2011Jul;54(7):1720-5.,T2DM患者胰腺细胞显著减少，细胞无显著变化,CryerPE.Endocrinology.2012Mar;153(3):1039-48.,细胞的减少和功能障碍，同时引起高血糖和低血糖风险增加,病理状态(细胞功能障碍)：血糖降低时，胰高糖素释放不会相应增加，导致低血糖风险增加血糖升高时，胰岛素释放不会相应增加，胰高糖素释放不会减少，导致持续高血糖,生理状态(细胞功能正常)：血糖降低时，胰岛素释放减少，胰高糖素释放增加，导致血糖升高，恢复正常血糖升高时，胰岛素释放增加，胰高糖素释放减少，导致血糖降低，恢复正常,细胞减少是否能被阻止？,细胞不足导致高血糖,高血糖导致细胞功能障碍,细胞进一步减少,我们能否阻止细胞减少？,目录,2型糖尿病永远的痛：细胞,传统降糖药物无法阻止或逆转细胞功能,沙格列汀对细胞的保护作用,UKPDSgroup.Diabetes.1995;44(11):1249-58.UKPDSgroup.Lancet.1998;352(9131)854-65.,UKPDS研究：随治疗时间延长，二甲双胍无法阻止细胞功能下降，且血糖逐渐上升,MaedlerK,etal.JClinEndocrinolMetab.2005Jan;90(1):501-6.,促泌剂可能导致细胞调亡,ShinMS,etal.DiabetesTechnolTher.2012Nov;14(11):1033-42.,磺脲类药物治疗时间与细胞功能障碍相关,多变量分析结果显示，在校正糖尿病病程及C肽水平随访时间后，磺脲类药物的治疗时间是唯一与C肽水平下降显著独立相关的因素OR=1.230(95%Cl1.007-1.052),P=0.042,一项纳入504例T2DM患者的回顾性分析，患者起始C肽浓度0.6ng/ml，且至少做过2次C肽检查(检查时间间隔至少2年)，将患者分为2组：C-肽水平下降组(n=259)与C-肽水平未下降组(n=245),王庆美,等.中国糖尿病杂志.2011;19(4):307-10.,动物实验显示：磺脲类药物可能促进胰岛细胞的凋亡，且呈时间-剂量依赖性增加,目录,2型糖尿病永远的痛：细胞,传统降糖药物无法阻止或逆转细胞功能,沙格列汀对细胞的保护作用,DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-705.Idris,DonnellyR,DiabetesObesMetab.2007;9:153-65.BarnettA.IntJClinPract.2006;60:1454-70.,安立泽通过对、细胞双重作用机制，葡萄糖依赖性降糖,胰腺,胃肠道,进食,细胞,细胞,净效应：血糖,GIP,GLP-1,GLP-1,DPP-4酶灭活肠促胰素GLP-1和GIPDPP-4抑制剂抑制DPP-4酶从而延长肠促胰素活性,DPP-4酶,2013EASDPoster43,GLP-1和DPP-4抑制剂可改善棕榈酸酯诱导的胰岛超微结构改变,*P0.05vs其他组RER：粗面内质网,*P0.05vs其他组#P0.05vs对照组、棕榈酸酯,PoucherSM,etal.DiabetesObesMetab.2012Oct;14(10):918-26.,动物实验(小鼠模型)显示：沙格列汀可增加细胞数量和面积,STZ组细胞量下降85%(B组)研究结束时，接受DPP-4抑制剂治疗组细胞量增加23-223%(C-F组)沙格列汀预治疗(D组)和造模后治疗(F)组均有效改善细胞量和面积，表明具有保护和恢复细胞效应,赋形剂STZ50mg/kgSTZ+西格列汀10mg/kg(第1天)STZ+沙格列汀10mg/kg(第1天)STZ+西格列汀10mg/kg(第11天)STZ+沙格列汀10mg/kg(第11天),DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009Sep;32(9):1649-55.,临床研究显示：沙格列汀治疗显著改善胰岛细胞功能,Impactoftreatmentwithsaxagliptinonglycemicstabilityand-cellfunctionintheSAVOR-TIMI-53study.ADA.2014,SAVOR研究：沙格列汀显著降低血糖不稳定性，可能保护细胞功能,HOMA-2：胰岛素分泌指数，用于评估细胞功能,SAVOR研究结果显示，与安慰剂相比，沙格列汀治疗显著降低血糖的不稳定性(OR0.60;95%Cl0.57-0.65;P8.5%。随机加用沙格列汀(5mgQD或阿卡波糖(50mgTID)治疗12个月,细胞减少是T2DM的核心病理生理缺陷，且随疾病进展显著减少传统降糖药如二甲双胍、促泌剂无法阻止细胞