（材料学专业论文）水性丙烯酸树脂薄膜包衣材料的研究.pdf

山东大学硕士学位论文 摘要 该论文采用乳液聚合方法直接合成以水为分散介质的肠( 胃) 溶型丙烯酸树 脂，研究分析了在聚合的过程中，乳化荆、引发剂、分子量调节剂、p h 值缓冲 剂的种类、用量的影响，以及反应温度、搅拌速度、加料方式的影响。找到了一 条合理的聚合工艺。同时研究了肠( 胃) 溶型丙烯酸树脂的薄膜包衣过程。 本文研制出了用作药物包衣材料的水性聚丙烯酸酯乳液，来代替国外进e l 产 品及国产的以有机溶剂为介质的药用包衣材料，大大降低了该行业的环境污染程 度。 药物包衣是目前防止药物受光、热、潮等的影响而变质或掩盖药物不良味道， 防止药物有效成分挥发的最主要方法。高分子材料中丙烯酸类聚合物是常用的包 衣材料。是甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸、丙烯酸酯等单体按一定的配比 聚合而成的聚合物。 早期的聚丙烯酸酯包衣材料均须以醇、酮等有机溶剂为介质，环境污染程度 大，国外从9 0 年代初期开始研制水分散聚合物乳液药物包衣材料，并很快实现 了工业化生产，从而大大降低了环境污染程度。而国内至今只能生产条状或片状 聚丙烯酸酯，必须以有机溶剂为介质，而且溶解缓慢，品种也比较单一，只有胃 溶型和肠溶型品种，没有溶胀型和缓释型产品，市场己逐渐被国外进口水性包衣 械斟敷占奄。 该论文的创新点是以乳液聚合方法直接制备用于药物包衣的肠溶型和胃溶 型聚丙烯酸酯，该乳液加入适当敷荆，可直接用于药物包衣。也可经喷雾干燥制 备出精细分散的粉状树脂，用于传统的以有机溶剂为介质的药物包衣；并易于再 分散于水中，用于水性包衣，有效解决了水性乳液存放、包装、运输过程中存在 的不稳定问题。并大大降低乳液聚合及包衣过程中的有机溶剂污染。 关键词： 聚丙烯酸酯水性乳液聚合薄膜包衣 山东大学硕士学位论文 a b s t r a c t i nt h i s p a p e r w e g i v e e m u l s i o n p o l y m e r i z a t i o np r o c e s s 。o f i n t e s t i n e s ( s t o m a c h ) a c r y l i ca c i dr e s i n ，a n dd i s c u s st h ef a c t o r s s u c ha st h ed o s a g e ，s p e c i e so f e m u l s i f i e r , i n i t i a t i v e ，m o l e c u l a rw e i g h tm o d u l a t o r ，p hb u f f e r , r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ， s p e e do fs t i r o ff e e d i n g ，t h ew a yo fd r o p w ef i n dap r o p e rp r o c e s s ，f i n dap r o p e r p r o c e s s ，s t u d yi t sf i l m c o a t i n gw a y t h i sp a p e ri sr e l a t e dt oe m u l s i o np o l y m e r i z a t i o no fm e t h a c r y l a t e so ra c r y l a t e sf o r p h a r m a c e u t i c a lc o a t i n g w h i c hw eo f t e nc a l l e da c r y l i ca c i dr e s i n t h em a i nu s eo fp h a r m a c e u t i c a lc o a t i n gi s t op r o t e c td o s a g ef r o ml i g h tb e a t m o i s t u r ea n dt oc o v e rd i s l i k et a s t ea n dt ok e e pt h ee f f e c t i v ei n g r e d i e n t s ，a c r y l i c a c i dr e s i ni so f t e nu s e d f o r p h a r m a c e u t i c a l c o a t i n g ，i t i st h e c o p o l y m e r o f m e t h y l a c r y l a t eo ra c r y l a t ea c r y l i ca c i da n dm e t h a c r y l i c a c i da tt h ec e r t a i nr a t e t h ee a r l ya c r y l i ca c i dr e s i ni su s u a l l yp r o d u c e db yb u l kp o l y m e r i z a t i o na tt h e p r e s e n to f o r g a n i cs o l v e n t s u c ha sa l c o h o l ，s u c hp r o c e s si sc o m p a n i e db ye n v i r o n m e n t d e s t r o y f r o ml a s tc e n t u r y9 0 m a n yf o r e i g n c o u n t r i e sb e g a nt od e v e l o pa q u e o u s a c r y l i ca c i dr e s i n f o rp h a r m a c e u t i c a lc o a t i n g a n dn o wi ti s i n d u s t r i a l i z e d ，b u ti n c h i n a ，t h ed e v e l o p m e n to fa q u e o u sa c r y l i ca c i dr e s i nf o rp h a r m a c e u t i c a lc o a t i n gi s l a g g e d w i t hr e f e rt ot h ep r e s e n tp r o c e s so f a q u e o u sa c r y l i ca c i dr e s i nf o rp h a r m a c e u t i c a l c o a t i n g ，w ed e v e l o p as e r i e so f e m u l s i o n p o l y m e r i z a t i o n f o ra c r y l i ca c i dr e s i n k e y w o r d s ： a c r y l i ca c i dr e s i n a q u e o u s e m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n f i l m c o a t i n g 1 1 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导卜，独立进 行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何 其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人 承担。 论文作者签名： 日期：2 q 盟垒生月 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查随 和借阅：本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编席 学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：导师签名：日期：2 q q 垒生垒旦目 山东大学硕士学位论文 1 文献综述 1 1 前言 乳液聚合( e m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n ) 技术的研究有9 0 多年的历史了。一般 公认最早见于文献的是德国b a y e r 公司的h h o f m a n n 始于1 9 0 9 年的工作，他 在一篇专利中公布了关于烯类单体以水乳液的形式进行聚合的研究成果，这是乳 液聚合的萌芽。但该乳液聚合合成技术从上个世纪三十年代才开始工业化。四十 年代，在乳液聚合研究中比较有代表性的是h a r k i n s 、s m i t h 及e w a r t 的工作。 h a r k i n s 2 4 1 定性地阐明了在水中溶解度很低的单体的乳液聚合反应机理及物理概 念。后来，s m i t h 和e w a r t l 5 。 在h a r k i n s 理论的基础上，建立了定量的理论，确 定3 - 孚l 胶粒数目与乳化剂及引发剂浓度之间的定量关系，并将乳液聚合过程分为 三个阶段：乳胶粒生成阶段、乳胶粒长大阶段和聚合完成阶段。从此，乳液聚合 的经典理论得以建立，出现了乳液聚合的研究高潮，有很多学者投入其中的研究， 修正和发展了此理论，建立了关于乳液聚合的数学模型，并且取得了不少的理论 成果【8 o 在自由基聚合反应的四种实施方法中，乳液聚合和本体聚合、溶液聚合及悬 浮聚合相比有其可贵的、独特的优点。在乳液聚合体系的乳胶粒中的温度分布均 匀，反应速率高，分子量也高，而且大多数乳液聚合过程都以水作介质，避免了 采用昂贵的溶剂以及回收溶剂的麻烦，同时减少了引起火灾和污染的可能性。再 者，在某些可以直接利用合成乳液的情况下，如水乳漆、黏合剂、皮革、纸张、 织物处理剂以及乳液泡膜橡胶等，采用乳液聚合尤为必要。 药物制剂是药品用于临床的最终形态，由于多数药物自身存在不良气味，许 多药物制剂都需要进行包衣，包衣还能够使药物防潮、避光、隔绝空气，增加药 物的稳定性，并可以改善药物外观，使其便于识别。对于易受胃液及酶的破坏， 对胃有刺激性和必须在肠道中吸收的，还需要制成肠溶包衣片。随着药剂学的发 展，科学地选取药物包衣材料和工艺还能够控制药物的释放速度和释放部位，能 够改变或改善药物的生物药剂学特性以及弥补药物本身的物理化学缺陷，药物包 山东大学硕士学位论文 衣不仅是一门工艺，更是一门科学。其关键是包衣材料的选取。 药用薄膜包衣材料必须具有如下特点： ( 1 ) 无生理毒性，物理化学性质稳定； ( 2 ) 能形成坚韧连续的薄膜，且包衣后的剂型对光、热、湿度稳定； ( 3 ) 易于服用，无味，无嗅、无色，与主药无相互作用： ( 4 ) 在一定p h 下或一定物理条件下能够溶解或渗透： ( 5 ) 溶解性好或能均匀悬浮混合于介质中，且包衣过程中不易粘连。 包衣材料种类繁多，如蔗糖、各种胶浆、高分子材料等。早期多采用淀粉、 蔗糖等材料，即所谓的糖衣材料，其包衣制剂即传统的糖衣片，该类包衣材料因 价格低廉，至今仍在药物包衣只占统治地位。但糖衣材料存在以下弱点： ( 1 ) 衣膜比较脆，存放期较短； ( 2 ) 易吸潮、易开裂，从而失去保护作用； ( 3 ) 由于糖衣膜很厚，包农工序比较长。 新兴的高分子包衣材料可以在药物片剂或胶囊表面形成坚韧的极薄的 弹性膜，又能在口服一定时间或一定部位，尤其是在一定p h 值下崩解，已 逐渐代替了易吸潮、易破裂而且需较厚的包衣膜的糖衣材料。一般高分子包 衣膜的厚度仅为传统包衣膜的1 - 2 ，面其作用则远远超过糖衣膜。其中，丙 烯酸类聚合物是最常用的包衣材料。该类材料安全无毒，在体内不被酶破坏， 不吸收也不参与代谢，成膜性好，而成为最常用的高分子薄膜包衣材料。 高分子材料的发展，特别是纤维素类及丙烯酸树脂类高分子材料国内开发成 功，为中药片剂推广应用提供了良好的条件。国产肠溶丙烯酸树脂i i 、i i i 号可 混合用作肠溶中药片的包衣，来代替肠溶糖衣片。i i 号树脂外观较差，但具有包 衣过程中不易粘连的优点；i i i 号树脂易成膜，光泽较好，但包衣过程中易粘连， 应用中通常将两者按一定比例混合【9 】，可取长补短，收到很好效果。 肠溶丙烯酸树脂i i 号还可同羟丙基甲基纤维素( h p m c ) 配合，用于中药胃 溶薄膜片的包衣，提高了膜农的抗湿性。 薄膜包衣的优越性主要表现在以下几个方面： l 省e 够防潮，避光，隔绝空气，以增加药物的稳定性，使药物的疗效更稳定。 2 能够控制药物的释放部位，控制药物的扩散、释放速度，从而减少毒副反 山东大学硕士学位论文 应。 3 缩短工艺时间，过程和物料可以实施标准化，降低成本，提高生产效率。 4 药片增重少，体积小，便于患者吞服。 5 包衣后能够保持片芯字或刻痕的清晰，有利于识别和分剂量服食。 6 包衣层极薄，溶解迅速，药物容易起疗效。 7 包衣后使药片的外观优雅，并有遮掩苦味或异味作用，使药片口味怡人。 1 2 药用聚丙烯酸酯及其薄膜包农材料 通常，将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物等在药剂中常用的薄膜包 衣材料统称为聚丙烯酸酯。通常，将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物等 在药剂中常用的薄膜包衣材料统称为聚丙烯酸酯【1 0 - h 。 药用聚聚丙烯酸酯是甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸、丙烯酸酯等单体 按一定的配比聚合而成的聚合物。其分子量在1 0 万2 0 万左右，由于化学结构 及活性基团的不同，而具有各种溶解性能的产品，如胃溶型、肠溶型、胃肠溶胀 型等产品，均能包衣成膜。 长期以来，糖衣片一直是片剂最普通的包衣形式，但糖衣存在很多不足，如 生产周期长，需要长时间的湿热操作、对不稳定的主药增加了不利因素。糖衣占 片重的3 0 5 0 ，糖农片易潮解、发霉、变质和粘连等。因此上世纪5 0 年代以后， 随着新型高分子材料的出现，薄膜包农工艺取得了很大的进展。通过实践证明薄 膜包衣具有以下特点：包衣时间短，操作简便，干燥速度快，包农后片重增加极 少，可大量减少刺激胃粘膜的滑石粉用量；片剂可以不用染料或少用染料：薄膜 包衣i l l 制剂可抗湿、抗热，提高质量。薄膜包衣应用范围广，可用于片、丸、颗 粒和散剂，也可用于异型片、胶囊、丸、中药及合成药、抗菌素等制剂。薄膜材 料的品种极多，可达到胃溶、肠溶、缓释等各种剂型，为提高制剂疗效减少毒副 作用，提供基础材料。 近l o 多年来，国内试制了一批新的成膜材料，主要有纤维素系列产品及丙 烯酸树脂系列产品。丙烯酸聚合( e u d r a g i t ) 是类常用的制剂薄膜包衣材料甜。 其中号胃溶型丙烯酸树脂已经被列入国家科委“八五”科研重点推广项目，其主 要e t 标要改变原有糖农工艺及提高颗粒、丸等质量，使药物制剂技术水平提高1 个档次，与国外美、德、日本等国制剂接轨。因此如果将新型薄膜材料应用于各 1 山东大学硕士学位论文 种制剂将得到极大的社会和经济效益。号胃溶型丙烯酸树脂属阳离子型共聚 物，在一定p h 下能溶解或溶胀，故有抗湿性，尤其适合于吸湿性强的药物。胃 溶型丙烯酸树脂是无毒的药用辅料，经高分子共聚反应合成，产品性能与国外相 仿。其成膜性、膜吸湿性、透气量、抗拉强度等性能均比纤维素衍生物类包衣材 料优越。合成工艺共聚率达9 8 以上。胃溶型丙烯酸树脂号成模性好，致密性 强，能抵御酶的作用，不被吸收，不参与代谢，抗湿性好，能在胃液中迅速溶解， 是较为理想的薄膜包农材料。 我们合成的胃溶型丙烯酸号树脂是以水为分散介质的丙烯酸乳液，其乳液 性能相当于德国r o h m 公司的r u r d g i te3 0 d ，但其生产流程大大缩短，生产成本 大大下降。该胃溶型树脂含丙烯酸比例较大，丙烯酸酯的作用如同内增塑剂，链 段的运动相对容易，大分子的柔性增强。使之易于成膜和更加柔顺，一般不需要 加增塑剂。它具有如下的优点： 1 溶于胃液中，因此包衣药物给药后在体内立即释放； 2 甫抗唾液溶解，可掩饰不愉快气味，病人容易接受； 3 清形成无色透明、光滑平整的膜层，片芯表面的刻字商标清晰可见； 4 加入色料能形成不透明的均匀膜，可改善外观； 。 5 一般在p h i 2 5 溶解，p h 5 8 溶胀，亲水性辅料加入可增加渗透性，引起 片芯快速崩解，因此，对患胃酸过少者也不会影响药效； 6 可防止受热影响，延长储存期。 我们研制的胃溶型丙烯酸树脂水乳液经稀释，并加入滑石粉、钛白粉、色素、 硬脂酸镁等敷料混合均匀后，可以直接用于胃溶型药物制剂的薄膜包衣。 目前市场上的西药片剂或胆囊小丸大多需要进行包衣，据不完全估计，高分 子包衣材料的市场需求量为约6 0 0 0 吨年，折合成3 0 的水分散体，则达2 0 0 0 0 吨年。预计到2 0 0 5 年，薄膜包衣材料的市场需求量将达到1 5 0 0 0 吨年，因此水 溶性胃溶型丙烯酸树脂的薄膜包衣的推广应用和产业化前景将非常广阔。水性包 衣工艺避免了有机溶媒的环境污染、毒性、不安全和成本高等问题，是薄膜包衣 的重要发展方向。 1 - 2 1 聚丙烯酸酯类薄膜包衣材料 山东大学硕士学位论文 聚丙烯酸酯包括两类共聚物：一是甲基丙烯酸共聚物，二是甲基丙烯酸甲酯 共聚物。 聚阿烯酸酯的类型 国产树脂溶解p h德国r o h m ( 药厂) 主要共聚单体 树脂 肠溶型1 号树脂 5 5 e u d r a g i tl 3 0 d甲基丙烯酸丙烯酸丁酯+ ( 1 ：1 ) 乳胶液 肠溶型i i 号树脂 6 0 e u d r a g i tl 1 0 0 甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯( 1 ： 】) 肠溶型m 号树脂 7 0 e u d r a g i ts 1 0 0 甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯( 2 ： 1 ) 胃溶型聚丙烯酸1 0 5 0 e u d r a g i te 1 0 0 甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸二 酯甲胺基乙酯 茸溶型树腊乳胶不溶 e u d r a g i te 3 0 d 甲基丙烯酸甲酯丙烯酸j 酯t 液 高渗透，口树脂”不溶 e u d r a g i tr l l 0 0 甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸氯 化二甲胺基乙酯( 1 0 ：1 ) 低渗透型树脂”不溶 e u d r a g i tr s l 0 0 甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸氯 化三甲胺基乙酯( 2 0 ：1 ) * r o h m 药厂树脂为丙烯酸乙酯”研制中 它的主要制备方法主要包括： 甲基丙烯酸、甲基丙烯酸脂和丙烯酸脂等单体光、热、辐射或引发剂条件下 均容易共聚，反应中有大量的热放出。一般多采用过硫酸盐引发，是最终成品要 求，分别采用乳液聚合、溶液聚合和本体聚合等方法制各。 e u d r a g i tl s e u d r a g i te 3 0 d 等各种聚丙烯酸酯乳胶液均采用乳液共聚方法， 乳化剂多为十二烷基硫酸钠，引发剂为过硫酸钟，反应温度为9 0 9 5 。c ，反应 时间为6 0 m i n 以上，共聚产物为粒度5 0 2 0 0 纳米的低黏度乳白色液体，固含量 为3 0 左右。 e u d r a g i te ，e u d r a g i tl s 一般采用溶液聚合，溶剂为乙醇或水- 乙醇溶液，引 发剂为过硫酸钾，反应温度为6 0 7 0 。直至无树脂从低浓度乙醇溶液中析出 结束反应。所得产品为白色条状或粉末状固体。 渗透型树脂e u d r a g i tr l r s 采用本体聚合，低温反应，以过氧化物为引发剂， 反应中必须迅速出去聚合热，以避免聚合物的支化和交联，共聚物经热熔后挤压 5 山东大学硕士学位论文 并冷却成4 2 m m 大小的透明颗粒残余单体和引发剂通过洗涤和热熔过程除去。 聚丙烯酸酯用作薄膜包衣材料的时间尚不长，但因其与天然薄膜材料相比具 有工时短、成本降低、操作方便等优点，故发展很快。在国外已有药用薄膜的系 列产品，主要由德国罗姆药厂生产，其他如f t 本等国家也有生产，产品的总称为 e u d r a g i t 。国内也有类似产品。但种类和规格很不齐全。聚丙烯酸酯是由丙烯酸、 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯分别搭配相互共聚而成，按聚合物的不同配比和不 同用途，分别有e u d r a g i te ，e u d r a g i tl s ，e u d r a g i tr l r s 等。e u d r a g i t e 为甲基丙 烯酸酯和他的二甲氨基乙酯的共聚物，其中的叔胺基遇酸成盐，故能溶于酸性胃 液中，属胃溶性包衣材料。e u d r a g i tl s 在p h 为6 8 以上的缓冲液中才能逐渐溶 解，可作为肠溶衣材料。e u d r a g i tr l r s 是丙烯酸酯和甲基丙烯酸季胺盐酯的共 聚物，在胃肠液里均不溶解，但由于季胺盐的存在，是形成的薄膜具有渗透性， 能让药物陆续渗透出来，大多用于缓释和控释片剂。 1 2 2 聚丙烯酸酯的性质 聚丙烯酸酯的理化性质与其应用性密切相关，选择薄膜包衣材料应首先考虑 其理化性质的优劣。 1 2 2 1 溶解性 聚丙烯酸酯易溶于乙醇、丙酮、氯仿等极性有机溶剂中，但在水中的溶解性 则取决于分子结构中的侧链基团和水溶液的p h 值。 肠溶型树脂作为阴离子聚合物，结构中的羧基在酸性环境中不发生解离，大 分子呈卷曲状态。随溶液p h 升高，羧基逐渐解离，卷曲分子伸展而发生溶剂化。 溶液p h 越高，溶解速度越快，分子中羧基比例越大，需要在更高的p h 环境中 溶解。胃崩型和渗透型树脂的酯基和季胺盐基在酸性或碱性环境中均不解离，故 不溶解。胃溶型树脂在酸性环境中溶解取决于其叔胺碱性基团的质子化。 1 2 2 2 最低成膜温度( m f t ) 最低成膜温度是树脂乳胶液在加热干燥条件下，形成连续性薄膜的温度。在 m f t 以下，聚合物粒子不能发生熔合变形成膜。在含丙烯酸酯的树脂中，丙烯 酸酯比例越高，m f t 越低。 m f t 太高的树脂不适用于药物的薄膜包衣，一般包衣树脂的m f t 降低至 山东大学硕士学位论文 1 5 2 5 。c ，对薄膜衣形成有利。对于刚性较强的树脂可以加入一定量的增塑剂来 降低m f t ，增塑剂的种类不同对树脂m f t 的影响亦不相同。 1 2 2 3 渗透性 渗透型树脂在水中不溶，但季胺盐有很强的亲水性，使其具有一定的水渗透 溶胀作用，季胺盐基团比例越多，渗透性越大。 1 2 2 4 力学性能 除e u d r a g i te 3 0 d 和e u d r a g i tl 3 0 d 外，其他树脂很少能形成具有一定拉伸强 度及柔韧的独立薄膜，其拉伸强度一般小于5 千克平方毫米，断裂伸长在1 4 以下。不同性质的树脂混合应用以及加入适宜的增塑剂能改变薄膜的力学性能。 1 2 2 5 玻璃化温度 肠溶型树脂( e u d r a g i tl s ) 完全由甲基丙烯酸及其甲酯单体共聚两成。由 于结构中0 【位置的甲基使大分子链段运动受阻，呈现较强的刚性，t g 在1 6 0 。c 以上。胃溶型和胃崩型树脂含丙烯酸酯比例较大，丙烯酸酯的作用如同内增素剂， 链段的运动相对容易，大分子的柔性增强。尤其使丙烯酸丁酯的存在，使之更易 成膜和更加柔顺，t g 在8 左右。渗透型树脂中的丙烯酸乙酯比胃溶型中的丙 烯酸丁酯的增塑性差一些，故其t g 在5 5 。c 左右。虽然三类树脂均能成膜，但 t 窖高的树脂所形成的膜脆性较大。 1 2 3 制备方法 甲基丙烯酸、甲基丙烯酸脂和丙烯酸脂等单体光、热、辐射或引发剂条件下 均容易共聚，反应中有大量的热放出。般多采用过硫酸盐引发，是最终成品要 求，分别采用乳液聚合、溶液聚合和本体聚合等方法制备。 渗透型树脂e u d r a g i tr l r s 采用本体聚合，低温反应，以过氧化物为引发剂， 反应中必须迅速出去聚合热，以避免聚合物的支化和交联，共聚物经热熔后挤压 并冷却成4 x 2 m m 大小的透明颗粒残余单体和引发剂通过洗涤和热熔过程除去。 e u d r a g i tl s e u d r a g i te 3 0 d 等各种聚丙烯酸酯乳胶液均采用乳液共聚方法， 乳化剂多为十二烷基硫酸钠，引发剂为过硫酸钾，反应温度为9 0 9 5 。c ，反应 时间为6 0 m i n 以上，共聚产物为粒度5 0 2 0 0 纳米的低黏度乳白色液体，固含量 为3 0 左右。 7 山东大学硕士学位论文 e u d r a g i te ，e u d r a g i tl s 一般采用溶液聚合，溶剂为乙醇或水一乙醇溶液，引 发剂为过硫酸钾，反应温度为6 0 7 0 。c 。直至无树脂从低浓度乙醇溶液中析出 结束反应。所得产品为白色条状或粉末状固体。 i 2 4 聚丙烯酸酯的应用 1 2 - 1 7 l 聚丙烯酸酯之所以能够在药片上形成薄膜衣，主要依赖分子中酯基与药片表 面分子的带电负性原子形成氢键结合、分子链对药片隙缝的渗透以及包衣液中其 他成分的吸附。大分子中酯基碳链越长，大分子聚合度越大，薄膜衣对药片的黏 附性越强，薄膜具有更好的力学性能。根据聚丙烯酸酯的性质和体液p h 值变化， 选择适宜的包衣材料可以达到预期目的。 1 2 4 1 胃溶型树脂【1 8 - 2 0 ( 重点研究) 国外产品主要有e u d r a g i t e l 0 0 ，国产胃溶型号聚丙烯酸酯与之相当。分子 结构中带有可与酸成盐的叔胺基团，能溶于乙醇、丙酮、二氯甲烷等，配成1 2 5 ( 质量比) 溶液使用，由于t g 和m f t 均较低，包衣时可以不加或少加增塑剂。 胃溶型树脂具有如下特点： 1 溶于胃液中，因此包衣药物给药后在体内立即释放； 2 能抗唾液溶解，可掩盖不愉快气味，病人容易接受； 3 能形成无色透明、光滑平整的膜层，片心表面的刻字商标清晰可见； 4 加入色料能形成不透明的均匀膜，可改善外观： 5 一般p h l 2 5 溶解，p h 5 8 溶胀，亲水性辅料加入可增加渗透性，引起 片心快速崩解，因此对患胃酸过少者也不会影响药效： 6 可防止受湿热影响，延长贮藏期。 1 2 4 2 肠溶型树脂 2 1 - 2 4 1 ( 重点研究) 肠溶型树脂主要有e u d r a g i tl 1 0 0 、s 1 0 0 、e u d r a g i tl 3 0 d 、肠溶型i 、i i 、 i i i 号聚丙烯酸酯，它们的结构特点是分子中均带有羧基与碱成盐而溶解，用做肠 溶包衣材料形成无色透明薄膜，但脆性较大。 e u d r a g i tl 3 0 d 和i 号聚丙烯酸酯乳胶液均为水分散体，不使用有机溶液， r 山东大学硕士学位论文 无爆炸易燃现象，成本较低。其中水相仅仅是一种分散剂而不是溶剂，在成膜过 程中水分几乎完全蒸发掉。但使用水分散体的片心质量要求较高，片面应光滑并 具有一定的硬度。当水与片面接触时，由于渗透易产生孔隙而不易成膜，且不易 强烈搅拌。 e u d r a g i tl 1 0 0 、s 1 0 0 、e u d r a g i tl 3 0 d 、肠溶型i i 、i i i 号聚丙烯酸酯均为白色 易流动细粉，其中的区别在于甲基丙烯酸与其酯的比例不同，易溶于丙酮、乙醇 等极性有机溶剂中，不溶于酸及水中。出于分子中不具有柔性链，t g 和m f t 较 高，故包衣配方中需加入大量的增塑剂与t g 和m f t 较低的树脂混合使用。 肠溶型树脂可做片心的隔离衣，提高糖衣片的质量。又可做肠溶衣材料与同 类材料以不同比例混合，可调节药物的溶出速率，从而达到缓释制剂的要求。 1 2 4 3 胃崩型树脂 2 5 - 2 7 l ( 研究较少) 胃崩型树脂主要包括胃崩型聚丙烯酸酯乳胶液和e u d r a g i te 3 0 d ，均为水分 散体，是新型的包衣材料，可避免因使用有机溶剂而引起的火灾及爆炸，其成本 低廉。形成的薄膜能耐唾液，可掩盖药物的不适味道。不溶于水和消化液中，但 能膨胀并且具有渗透性。加入水溶性薄膜的渗透性，从而得到不同的释药速度。 薄膜的渗透性与p h 无关，故药物的释放在消化道中不受体液及酶的影响，并可 着色成不透明的均与薄膜，可印字，可缩短操作工时，增强贮存稳定性。 1 2 。4 。4 胃肠两溶型材料 2 8 - 3 1 1 ( 研究较少) 这类材料是以甲基丙烯酸、甲基乙烯吡啶和丙烯酸甲酯共聚物面成的一种片 剂薄膜包衣剂。对空气、湿、热、光稳定。在p h 为4 o 7 4 的水中不溶，但在 p h 4 0 以下和p h 7 4 以上的水中由于吡啶胺盐的质子化和羧基的解离而溶解，可 溶于乙酸乙酯氯仿中，溶液的黏度低而伸展性良好，防潮力强。所得薄膜包衣片 剂崩解性好。 1 2 4 5 渗透性树腊【3 2 - 3 5 ( 研究较少) 渗透性树脂的主要品种是：e u d r a g i tr l l 0 0 和r s l 0 0 ，目前国内没有，聚合物 中由于含有的季胺盐又很强的亲水性，使其具有一定的渗透性。由于t g 和m f t 不是很高，包衣配方中添加1 0 以下的增塑剂即可。 山东大学硕士学位论文 e u d r a g i tr l l 0 0 和r s l 0 0 的区别仅在其中季胺盐基含量不同，r l 中季胺盐 含量5 ，属高渗透型，r s 为2 5 ，属低渗透型。两者均为无色透明的颗粒状 固体，不溶于水，含干料至少9 7 ，可溶于丙酮、甲醇、二氯甲烷等。 e u d r a g i tr l l 0 0 和r s l 0 0 均形成无色透明略带脆性的薄膜，在水、人工消化 液和适宜的缓冲液中能膨胀并具渗透性。薄膜的渗透性可加入其他辅料来调节， 以控制胃中或肠中的药物释放量，加入增塑剂可增强膜的弹性，加入滑石粉成色 料可减少薄膜粘连并使其光滑等。 1 3 药剂学中的包衣技术 包衣是药剂学中最常用的技术之一，它涉及物理化学、化学工程学、液体力 学、高分子材料学等学科。近几十年来，随着新材料、新技术、新机械的不断产 生，包衣技术发展迅速，形成了一整套较为完整的理论和操作经验，在药剂学中 占有重要地位。 包农一般应用于固体形态制剂，根据包衣物料不同可以分为粉末包衣、微丸 包衣、颗粒包衣、片剂包衣、胶囊包衣；根据包衣材料不同分为糖包衣、半薄膜 包衣、薄膜包农( 以种类繁多的高分子材料为基础，包括肠溶包衣、薄膜包衣( 以 种类繁多的高分子材料为基础，包括肠溶包衣) 、特殊材料包衣( 如硬脂酸、石 蜡、多聚糖) ；根据包衣技术不同分为喷雾包衣、浸蘸包衣、干压包衣、静电包 衣、层压包衣，其中以喷雾包衣应用最为广泛，其原理是将包衣液喷成雾状液滴 覆盖在物料( 粉末、颗粒、片剂) 表面，并迅速干燥形成衣层：根据包农目的不 同分为水溶性包衣、胃溶性包衣、不溶性包衣、缓释包衣、肠溶包衣。 包衣的作用包括： ( 1 ) 防潮、避光、隔绝空气以增加药物稳定性； ( 2 ) 掩盖不良嗅味，减少刺激； ( 3 ) 改善外观，便于识别： ( 4 ) 控制药物释放部位，如在胃液中易被破坏者使其在肠中释放； ( 5 ) 控制药物扩散、释放速度； ( 6 ) 克服配伍禁忌等。包衣材料一般应具有如下要求： ( 7 ) 无毒、无化学惰性，在热、光、水分、空气中稳定，不与包衣药物发 生反应； 1 0 山东大学硕士学位论文 ( 8 ) 能溶解成均匀分散在适于包衣的分散介质中； ( 9 ) 能形成连续、牢固、光滑的衣层，有抗裂性并具良好的隔水、隔湿、 遮光、不透气作用； ( 1 0 ) 其溶解性应满足一定要求，有时需不受p h 影响，有时只能在某特定 p h 范围内溶解。同时具有以上特点的一种材料还不多见，故多倾向于使用混合 包衣材料，以取长补短。 片剂包衣应用最广泛，它常采用锅包衣和埋管式包衣( 高效包衣机包衣) ， 后者应用于薄膜包衣效果更佳。粒径粒小的物料如微丸和粉末的包衣采用流化床 包衣较合适。薄膜包衣比糖包衣有许多优点： ( 1 ) 不需要底衣层； ( 2 ) 坚固，耐破碎和开裂： ( 3 ) 可以印字，也不影母句片芯刻字； ( 4 ) 可以有效保护产品不受光线、空气与水分的影响； ( 5 ) 对崩解时间无不利影响： ( 6 ) 产品美观： ( 7 ) 为使用非水性包衣提供了机会； ( 8 ) 过程和物料可以标准化。现在研发的制剂新产品包衣一般采用薄膜包 衣，薄膜包衣处方的基本组成包括成膜剂( 包衣材料) 、溶剂、增塑剂、着色剂， 还可以添加致孔剂、不溶性填料等。 ( 9 ) 缩短时间，降低物料成本： ( 1 0 ) 重薄膜量无明显增加：包衣处方组成对包衣成败很关键。目前常用的 薄膜包衣材料水溶性的包括羟丙基甲基纤维素( h p m c ) 、羟丙基纤维素( h p c ) 、 聚乙二醇( p e g ) 、聚乙烯吡咯烷酮( p v p ) ，肠溶性材料包括肠溶型丙烯酸树 脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯( h p m c p ) 、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯 ( c a p ) 、虫胶，不溶性材料包括乙基纤维素( e c ) 、玉米朊。 包衣有如此多的优点使许多药品采用了包衣技术，包衣目的的不同又使包衣 材料和技术有较大差别。研究的进展和市场的需求使包衣技术和材料形成了一个 很大的市场，产生了制备各种包衣和提供技术服务的专业公司，包衣也成为药剂 研究人员在开发新制剂时重点考虑的技术手段。 山东大学硕士学位论文 1 4 现有市场现状及研究应用前景| 3 6 - 4 1 】 目前国内市场上药用高分子包衣材料主要是以有机溶剂为介质的i 、i i 、 i i i 和i v 号聚丙烯酸酯，其中前三种为肠溶型树脂，i v 号树脂为胃溶型树脂， 它们均由本体聚合或以有机溶剂为介质进行溶液聚合，干燥而得到的片状或 丝状固体产品，均需以乙醇、异丙醇或丙酮为溶剂进行药物包衣，由于有机 溶剂的挥发，不仅造成严重的环境污染，易燃、易爆，而且所配有机溶液粘 度大，浓度低，操作体积大，因此，其应用受到严重制约。发展以水为分散 介质的水性高分子包衣材料既符合可持续发展战略的要求，又节约了能源， 具有明显的经济、社会和环境效益。 由于水性高分子包衣材料不使用或少使用有机溶剂，不会造成环境污染等， 而日益受到重视。尤其是乳液聚合方法直接制备的水性聚聚丙烯酸酯包衣材料， 其聚合产品可直接用于药物包农，无需再分散过程，工艺简单，成本低，无环境 污染。国外从9 0 年代初期开始研制水性聚合物乳液药物包衣材料1 4 2 出】，最早生 产药用聚聚丙烯酸酯的德国罗姆( r o h m ) 药厂，现以推出系列产品。如e u d r a g i t l 3 0 d ，e u d r a g i tr l 3 0 d ，e u d r a g i tl 1 0 0 ，e u d r a g i ts 1 0 0 、e u d r a g i te 3 0 d 、e u d r a g i t r l l 0 0 、e u d r a g i tr s l 0 0 。而且，他们已将其生产的水性丙烯酸酯类药物薄膜包 衣材料推向市场。而国内至今只能生产丝状或片状聚丙烯酸酯，并且必须以有机 溶剂为介质，溶解过程缓慢，品种比较单一。国内市场逐渐被国外进口水性包衣 材料占有。 但是，国外生产的胃溶型聚丙烯酸酯包衣材料系采用本体聚合或以有机溶剂 为介质的溶液聚合方法生产后，再以水进行分散。抽提掉有机溶剂得到的。这样， 在生产过程中并没有避免使用污染程度很大的有机溶剂，且生产流程较长，生产 成本很高，虽然其性能优良，但其综合成本远远高于传统的糖衣材料，因此，难 以在国内市场推广应用4 5 4 引。 目前市场上的西药片剂或胶囊小丸大多需要进行包衣。近年来，中药制 剂的开发研究发展很快，人们已逐渐摆脱了喝难以下咽的中药汤的习惯。入 世以后，由于中药制剂具有独立知识产权，其制剂开发研究将会大大加快， 而中药大多具有不良的味道，很多有效成分易挥发，对其进行包衣则更为必 要，因此我国高分子包衣材料的市场需求将有一个迅猛发展的过程，预计到 1 2 山东大学硕士学位论文 2 0 0 8 年，市场需求量将达到3 5 0 0 0 吨年。因此水性药物包衣材料的推广应 用和产业化前景非常广阔。 i 5 所研究课题的目的意义 该论文在现有聚合工艺的基础上，以乳液聚合方法，直接合成以水为分 散介质的聚丙烯酸酯乳液，分别生产系列胃溶型和肠溶型药物包衣水性乳 液。其有效成分可达3 0 以上，操作体积大大缩小，而且乳液粘度小，尤其 环境污染程度大大降低。产品可直接用于药物水性包衣，生产过程和包衣过 程均不采用有机溶剂，生产流程大大缩短，其综合成本可与糖衣媲美。该论 文的创新点是以乳液聚合方法直接制备用于药物包衣的肠溶型和胃溶型聚丙烯 酸酯，该乳液加入适当敷料，可直接用于药物包衣。也可经喷雾干燥制备出精缅 分散的粉状树脂，用于传统的以有机溶剂为介质的药物包衣；并易于再分散于水 中，用于水性包衣，有效解决了水性乳液存放、包装、运输过程中存在的不稳定 问题。并大大降低乳液聚合及包衣过程中的有机溶剂污染。 因此，研制成功以后，在今后的几年里必将代替目前市场上以有机溶剂 为分散介质的包衣材料。聚丙烯酸酯类薄膜包衣材料是以后发展的趋势，而且 具有明显的经济、社会和环境效益。 山东大学硕士学位论文 2 实验部分 2 1 原材料 甲基丙烯酸( m a ) ( 工业纯) 甲基丙烯酸i 张( m m a ) ( 工业纯) 甲基丙烯酸二甲氨基z , 酯( a m d m ) ( 工业纯) 十六烷基磺酸钠( 分析纯) o p 乳化剂( 分析纯) n a h c 0 3 ( 分析纯) 引发剂( 分析纯) 硫代乙醇酸辛酯( 分析纯) 去离子水 2 2 实验仪器 j m t - 5 0 a b 胶体磨1 台 糖衣锅b y - 1 0 0 0 型1 台 喷枪p q z 型 l 台 三口玻璃烧瓶1 个 电热恒温水浴锅l 套 无级调速搅拌器1 套 电子天平l 台 托盘天平1 台 冷凝管1 个 量简1 只 烧杯若干 山东大学硕士学位论文 循环式多用真空 磁力搅拌器 2 3 实验步骤 1 套 1 台 2 ，3 1 胃溶型产品 在三口反应瓶中加入1 4 0 m l 去离子水，适量十二烷基硫酸钠或o p 1 0 乳化 剂、分子量调节剂及过硫酸钾引发剂，通氮除氧，升温至7 0 。c 以上，一次性加 入事先混合均匀并已除去阻聚剂的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯 混合单体6 0 9 ，分批于3 h 内滴加完毕，再保温反应2 h ，降温，以2 0 0 目双层尼 龙布过滤，出料。 2 3 2 肠溶型产品 在三口反应瓶中加入1 4 0 m l 去离子水，适量十二烷基硫酸钠或o p 1 0 乳化 剂、分子量调节剂及过硫酸钾引发剂，通氮除氧，升温至7 0 以上，开始从滴 液漏斗中滴加事先混合均匀并已除去阻聚剂的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯混 合单体6 0 9 ，于3 h 内滴加完毕，再保温反应2 h ，降温，以2 0 0 目双层尼龙布过 滤，出料。 产品分子量的测定方法 取以上制备的乳液，采用冷冻破乳法进行破乳，过滤，以冰冷去离子水洗涤 数次，真空干燥。以氯仿为溶剂用乌氏黏度计在3 0 。c 温度下按下式测定分子量： = 4 8 5 1 0 石m o 8 0 其中，【砌为特性黏度，m 为树脂分子量 2 4 实验方案设计 由上述可知，影响水性聚丙烯酸酯的聚合度主要由以下几个因素：水浴的温 度、加入的水量、用做引发剂的过硫酸钾的量和滴加引发剂的时间间隔。所以设 计方案如下： 首先，水浴温度、水量和引发剂的用量保持不变，改变滴加引发剂的时间间 隔，看产物的固含量有何变化。 1 5 山东大学硕士学位论文 其次，水浴温度、水量和滴加引发剂的时间间保持不变，适当改变引发剂的 量，看产物的固含量有何变化。 1 晟后，水浴温度、滴加引发剂的时间间隔和引发剂的用量保持不变，适当改 变水的用量，看固含量有何变化。 通过这些探索性的实验，找出药产物达到一定的聚合度，对水浴的温度、水 量、引发剂的量和滴加引发剂的时间间隔有何具体要求。 6 山东大学硕士学位论文 3 实验结果及讨论 乳液聚合方法具有若干显著的优点。在乳液聚合体系的乳胶粒中的温度分布 均匀，反应速率高，分子量也高，而且大多数乳液聚合过程都以水作介质，避免 了采用昂贵的溶剂以及回收溶剂的麻烦，同时减少了引起火灾和污染的可能性。 乳液( 胶体) 体系的物理状态使其制备过程易于控制。传热和黏度问题，较之本 体聚合，均远不重要。乳液聚合产品在某些方面，可无须再加以分离( 但须经适 当混合操作) 就可直接供使用。乳液聚合是一种独特的方法，它提供一个提高分 子量而不降低聚合速率的方法。由于个特殊的反应机理，乳液聚合具有能够同 时获锝高分子量和高反应速率两者的优点。 3 1 聚合原理 乳液聚合是常用聚合方法，可以同时实现高分子量和高聚合速率，乳液聚合 体系中有三相，一是水相，其中溶有少量乳化剂分子，少量单体分子和引发剂等： 二是油相，即乳化了的单体，珠滴直径为5 0 0 0 - - 1 0 0 0 0 矗，三是胶束相，主要是 胶束和含有增溶的单体的胶束，胶束的直径约5 0 a ，增溶的胶束则膨胀至l o o a 左右。此三相组成都是动态平衡，在聚合过程中不断地变动。一般说来，胶束的 浓度1 0 1 8 个m l 单体珠滴为1 0 1o _ 一1 0 ”个m l 所以胶束的数量远远大于单体珠滴。 水溶性的引发剂分解生成的自由基( 一般约l o 个自由基m l s ) 也是水 溶性的，它在体系中只有3 种可能与单体相遇而引发聚合：是引发水相中的单 体分子，二是进入单体珠滴，三是进入胶束。对水溶性较小的单体而言，自由基 进入胶束的几率远远大于遭遇前两者的几率，故在一般情况下绝大部分自由基进 入胶束。当一个自由基扩散进入一个增溶中以后，就在其中引发聚合生成大分子 链，于是胶束就变成一个被单体溶胀的聚合物乳液胶体颗粒，既乳胶粒。这一机 理称为胶束成核机理。它适用于水溶性较小的单体。而对水溶性较大的单体，如 乙酸乙酯，丙烯酸甲酯和丙烯腈等，在2 8 。c 溶解度均在2 5 ，相当于体系中有 1 0 2 0 个单体分子m l 因水相单体浓度较大，因此引发剂分解生成的自由基往往与 之相遇而发生引发聚合。由于生成的低分子量聚合物在水中的溶解度随分子量的 山东大学硕士学位论文 增大急剧的降低，所以自由基还没来得及增