国产载药微球栓塞治疗原发性肝癌-PPT课件.ppt

国产载药微球栓塞治疗原发性肝癌3例,1,.,2019/11/1,病例1,2,.,2019/12/12,病史,体检发现肝占位，逐渐增大7年余2016-12-7东莞第八人民医院上腹部CT平扫及增强结果：肝硬化，肝癌，不除外肝内多发转移AFP56757.60ug/L,3,.,2019/12/12,术前CT（2016-12-7）,4,.,2019/12/12,术前CT（2016-12-7）,5,.,2019/12/12,术前CT（2016-12-7）,6,.,2019/12/12,TACE(2016-12-13),7,.,2019/12/12,TACE(2016-12-13),8,.,2019/12/12,术后AFP变化,2016-12-1156757.60ug/L2016-12-1634047.90ug/L,9,.,2019/12/12,复查CT（2017-1-13）,10,.,2019/12/12,复查CT（2017-1-13）,11,.,2019/12/12,复查PET-CT（2017-2-15）,12,.,2019/12/12,再次复查AFP的变化,2017-1-16516ug/L2017-2-2711ug/L,13,.,2019/12/12,再次TACE（2017-2-28）,14,.,2019/12/12,再次TACE（2017-2-28）,15,.,2019/12/12,再次复查AFP的变化,2017-3-19.2ug/L,16,.,2019/12/12,病例2,17,.,2019/12/12,病史,中年男性，46岁2年前发现肝左右叶交界处肝癌，予以切除，1年后复发，先后行三次TACE，病灶不能完全灭活2016-12-23行第四次TACE时，使用载药微球行栓塞治疗该患者AFP一直处于正常范围,18,.,2019/12/12,切除前CT,复发后第一次TACE,第二次TACE的同时，行右肺单发转移行支气管动脉化疗栓塞,第二次TACE,19,.,2019/12/12,第三次TACE前的CT复查和DSA造影,20,.,2019/12/12,第四次TACE前上腹部增强CT复查,21,.,2019/12/12,载药微球栓塞过程,22,.,2019/12/12,第四次TACE后3个月复查CT,23,.,2019/12/12,病例3,24,.,2019/12/12,病史,中年男性，49岁查体发现肝右叶占位AFP282.7ug/L,25,.,2019/12/12,第一次TACE,第一次TACE栓塞后,一月后复查,一月后复查,26,.,2019/12/12,第二次TACE,第二次TACE栓塞后复查,第二次TACE后2月复查,第二次TACE后2月复查,27,.,2019/12/12,第三次TACE,第三次TACE栓塞后,第三次TACE术后3月复查,第三次TACE术后3月复查,28,.,2019/12/12,病史,第三次TACE术后AFP持续降至21.8ug/L,29,.,2019/12/12,第四次TACE复查,30,.,2019/12/12,第四次TACE复查PET-CT,第四次TACE后AFP持续升高，最高达228ug/L,PET未发现肝外转移病灶，决定改方案以栓塞微球治疗,31,.,2019/12/12,第五次TACE使用载药微球后进行肿瘤血管栓塞,32,.,2019/12/12,病史,第五次TACE后AFP再次下降至16.50ug/L一月后再次查AFP稳定，12.5ug/L目前还在随访中,33,.,2019/12/12,经肝动脉化疗栓塞术（TACE）的带药形式,TACE,化疗药物，碘油乳剂或颗粒栓塞剂,栓塞微球等,34,.,2019/12/12,35,Leeetal.“Doxorubicin-LoadedQuadraSphereMicrospheres:PlasmaPharmacokineticsandIntratumoralDrugConcentrationinanAnimalModelofLiverCancer.”CardiovascInterventRadiol2010;33(3):57682.vanMalensteinHetal.“ARandomizedPhaseIIStudyofDrug-ElutingBeadsversusTransarterialChemoembolizationforUnresectableHapetocellularCarcinoma.”Onkologie2011;34:368-76.Malagarietal2014.“ChemoembolizationofHepatocellularCarcinomawithHepasphere:SafetyandEfficacyStudy”CardiovascInterventRadiol(2014)37:165175,35,.,2019/12/12,药物洗脱TACE(deTACE),Guptaetal.“HepaticArterialEmbolizationwithDoxorubicin-LoadedSuperabsorbentPolymerMicrospheresinaRabbitLiverTumorModel.”CardiovascInterventRadiol2011;34(5):1021-30.vanMalensteinetal.“ARandomizedPhaseIIStudyofDrug-ElutingBeadsversusTransarterialChemoembolizationforUnresectableHapetocellularCarcinoma.”Onkologie2011;34:368-76.Bilbaoetal.“ComparativeStudyofFourDifferentSphericalEmbolicParticlesinanAnimalModel:AMorphologicandHistologicEvaluation.”JVascIntervRadiol2008;19(11):1625-38.,36,.,2019/12/12,37,精准的靶向性（Targeted）可以做到靶向性栓塞良好的吸收性（Absorbing）吸收以水为基质的液体，膨胀2-4倍不等高度的随形性（Conforming）载药微球可以像模子一样填充在不同的血管腔内，哪怕是血管分叉处真正的载药性（Eluting）不是简单的吸附，混合，通过离子交换载药，能够保证长时间的药物持续缓慢释放，而全身毒副作用小,载药微球栓塞机理,37,.,2019/12/12,38,研究发现，载药微球不会在血管近端或者远端发生聚集，在体内栓塞的血管直径与其粒径大小一致。,38,.,2019/12/12,39,注射前需要水合水合时产品能较好吸收水基溶液，吸收部分药液吸收能力为64倍自己的体积，吸收后以球形的方式膨胀，直径为原来的2-4倍(以hepasphere栓塞微球为例）膨胀的大小受控于水基溶液的离子浓度,39,.,2019/12/12,40,在人体组织上得到的证实：与血管内皮严密接触并随形，从而达到完全性栓塞的效果,Klassetal2014.ANTICANCERRESEARCH34:3597-3606(2014),40,.,2019/12/12,41,*Bilbaoetal.“ComparativeStudyofFourDifferentSphericalEmbolicParticlesinanAnimalModel:AMorphologicandHistologicEvaluation.”JVascIntervRadiol2008;19(11):1625-38.,载药微球与肿瘤血管表面接触越紧密，那么抗癌药物缓释到肿瘤内部的效果越好,PhotoscourtesyofKeigoOsuga,41,.,2019/12/12,42,药物加载：载药不是简单的将药物和微球混合载药不是简单的像海绵一样将药物吸入药物释放：缓释作用：稳定、可复制性、有效浓度能保持一定时间局部药物浓度高，血药浓度低,42,.,2019/12/12,43,具有如下两种药物加载方式：机械吸收正负电荷结合释放：14天以上的缓慢释放肿瘤局部药物浓度高，全身血药浓度低,43,.,2019/12/12,44,电荷结合：阿霉素加载与洗脱是经由可逆的离子交换机制完成的HepaSphere中带负电荷的丙烯酸酯与盐酸阿霉素中带正电荷的质子胺相结合而完成载药过程,44,.,2019/12/12,CalliSpheres,原材料：聚乙烯醇（PVA）表面光滑，完美球形生理盐水浸泡，无需溶胀粒径稳定，便于术前评估良好的生物相容性,CalliSpheres可载药栓塞微球,45,.,2019/12/12,物理性状远超栓塞颗粒,表面光滑，大小均一，完美圆形微球,显微镜下示意图,PVA原材料,PVA栓塞颗粒,CalliSpheres可载药栓塞微球,46,.,2019/12/12,导管顺应性好,47,.,2019/12/12,栓塞效果佳,适形嵌合血管,栓塞精确持久,48,.,2019/12/12,CalliSpheres载药过程,A,C,B,D,49,.,2019/12/12,载药机理,由于CalliSpheres是一个网状结构的微球，其载药方式主要有以下几种：离子交换（主要的）氢键,50,.,2019/12/12,阿霉素Doxorubicin,吡柔比星Pirarubicin,米托蒽醌Mitoxantrone,伊立替康Irinotecan,拓扑替康Topotecan,a.分子结构中都含有自由氨基；b.都是以其盐酸盐的形式销售和使用,药物分子含有正电荷,载药机理,51,.,2019/12/12,载药机理,微球为什么可以吸附药物分子？,正电药物分子置换Na离子形成新离子键,52,.,2019/12/12,载药机理,微球为什么可以吸附药物分子？,自有的专利技术通过利用含负电荷的有机小分子基团为微球引入负电荷，利用正离子交换机理实现对带正电荷抗肿瘤药物的吸附,+,+,NaCl,可逆过程，动态平衡,53,.,2019/12/12,药物吸附速度与微球大小有关，微球越小，吸附越快,载药速度快,吸附量（mg）,载药时间（min）,54,.,2019/12/12,药物吸附速度与配药浓度有关，配药浓度越高，吸附越快,CalliSpheres：300500m,载药速度快,吸附量（mg）,载药时间（min）,55,.,2019/12/12,加载吡柔比星,载药量（mg）,载药时间（min）,CalliSpheres:300500m，加药量80mg,56,.,2019/12/12,57,时间(h),浓度(g/g),THP和ADM在心脏中的浓度变化,IguchiHetal.CancerChemotherPharmacol.1985;15(2):132-40,57,.,2019/12/12,ADM,THP,介入治疗组织分布,局部介入治疗时，THP的靶向性强,CancerResearch.1993;53:1550-4,58,.,2019/12/12,吸附阿霉素微球的20天invitro释放曲线,阿霉素盐酸盐DoxorubicinHydrochloride,药物缓释时间久,100300微米微球，加药量60mg/瓶，在37oC磷酸盐缓冲液（PBS，与血浆盐的浓度相似）中阿霉素的释放半衰期（50%）为20天左右,59,.,2019/12/12,微球表征：,在上述PBS中释放31天后表征：,体外缓释31天后微球表征,4倍显微镜观察,60,.,2019/12/12,药物缓释时间久（体内）,兔实验，CalliSpheres可载药栓塞微球加载4mg阿霉素，定期取肝脏，对病理肝组织进行切片，采用免疫荧光法观察栓塞微球周边肝脏组织内阿霉素的荧光强度相比cTACE组，CalliSpheres组外周血中峰浓度最低，体内平均滞留时间和分布T1/2时间最久。说明CalliSpheres可载药栓塞微球加载的阿霉素进入外周血中浓度低，在体内缓释时间久,数据来源：北大医院邹英华,Parameters,Cmax,AUC(0-t),MRT(0-t),T1/2,Units,DEB-TACE,cTACE,ng/ml,39.8