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硕士论文金刚烷胺的合成 摘要 金刚烷具有独特的物理和化学性质，可以应用在精细化工、医药制造等多种领域， 文章综述了金刚烷可能发生的化学反应，如卤化、羟基化、氧化、硝化等；同时探讨 了金刚烷化学反应的机理，为金刚烷在精细化工领域的深层次应用打下基础。 金刚烷的衍生物金刚烷胺又名三环【3 ，3 ，l ，p7 】癸胺，在医药方面有广泛的应用。 最主要应用于抗病毒方面。金刚烷及其衍生物的主要用途是在医药上用于制造各种特 效药物。利用金刚烷的脂溶性可合成多种特效新药，如金刚烷胺( a m a n t a d i n e ) 的盐 酸盐是临床应用较久的抗病毒药物，可用于预防治疗甲型流感病毒引起的上呼吸道疾 病，也可用于治疗脑血管障碍症和老年痴呆症；具有金刚烷骨架的头孢菌素是一种新 型抗菌剂，可提高药物在血中的浓度和吸收性，其药理性能优于青霉素。 文中对金刚烷和金刚烷胺的各种应用做了简单介绍，综述了金刚烷胺的各种合成 方法及特点，对金刚烷的硝化方法进行了多种尝试，如用粘土类催化剂，离子交换树 脂催化剂，金属氧化物及金属盐催化剂，硝硫混酸硝化，溴化等等。最后用硝硫混酸 在二氯甲烷溶剂，2 5 条件下，对金刚烷进行了氧化反应生成金刚烷醇硝酸酯，反应 有较高的转化率和产率，产率达9 0 0 , 6 。后再用尿素与金刚烷醇硝酸酯氨解取代生成金 刚烷胺，这一步的反应结果不很理想，产率只有5 0 ，但它为合成金刚烷胺提供了一 条全新的工艺路线。 关键词：金刚烷，金刚烷胺，抗病毒药，硝化，氧化 硕十论文金刚烷胺的合成 a b s t r a c t t h em j a m a n t a n eh a ss p e c i a lp h y s i c a la n dc h e m i c a lp r o p e r t i e s i tc a r la p p l yi na r e a so f r e f i n e dc h e m i s t r ya n dm e d i c i n ep r o d u c t i o n t h ea d a n a a n t a n e sp o o rr e a c t i v i t ym a k e si t d i f f i c u l tt op u ti n t op r a c t i c a lu s e t h ep r o b a b l er e a c t i o n so ft h ea d s m a n t a n e ，f o re x a m p l e h a l o g e n a t i o n , a l c o h o l i z a t i o n , n i t r a t i o n aa n do x i d a t i o n , a r cs u m m a r i z e d t h em e c h a n i s mo f a d a m a n t a n e sc h e m i c a lr e a c t i o n s , w h i c hm a k et h ef u r t h e ra p p l i c a t i o no ft h ea d a m a n t i n e e , o m et r u e ，i sa l s od i s c u s s e d t h ea m a n t a d i n e ，t h ed e r i v a t i v eo f a d a m a n t a n e ，a l s on a m e st r i c y c l e 3 3 1 1 。7 ) d e c a n e 一1 一a m i n e ，a n di sw i d l ya p p l i c a t e di nm e d i c i n e ，m o s tm a i n l yo nt h ea n t i - v i r a la s p e c t t h e a d a m a n t a n ea n di t st h ed e r i v a t i v e sa r em a i n l yu s d e do nt h em e d i c i n et om a k es p e c i a le f f e c t m e d i c i n e t h ep r o p e r t yo f f a td i s s o l u t i o no f a d a m a n t i n em a k e si tc a l lb ee a s l yt os y n t h e s i z e m a n yn e wk i n g so fm e d i c i n ef r o ma d a m a n t a n e a m a n t a d i n es y m m e t r e li su s e da sa n t i v i r a lm e d i c i n ef o ral o n gt i m ei nc l i n i c a lt ot r e a tt h ed i s e a s eo fu p p e rr e s p i r a t o r yt r a c t i n f e c t i o nc a u s e db yf l uv i r u s ，a n da l s ou s e dt ot r e a tt h eb l o o dv e s s e lo fb r a i nb a r r i e r s i c k n e s sa n do l da g ed e m e n t i a t h ee e p h a i o s p o r i nt h a th a sa d a m a n t i n es k e l e t o ni so n ek i n d o fn e wa n t i b i o t i c s , w h i c hm a ye n h a n c et h em e d i c i n ed e n s i t ya n dt h ea b s o r p t i v eq u a l i t yi n b l o o d ，a n di t sp h a r m a c o l o g yp e r f o r m a n c es u r p a s s e st h ep e n i c i l l i n t h es i m p l ei n t r o d u c t i o no fa p p l i c a t i o na n dc h a r a c t e r i s t i c so fa d a m a n t a n ea n d a m a n t a d i n eh a v eb e e nm a d ea n ds y n t h e t i cm e t h o d so fl - a m i n o a d a m a n t a n eh a v eb e e n r e v i e w e d t h en i t r a t i o no fa d a m a n t i n ea r ec a r r i e do ni nm a n ym e t h o d ss u c ha ss o i lt y p e c a t a l y s t ，t h ei o ne x c h a n g er e s i nc a t a l y s t ，t h em e t a lo x i d ec o m p o u n da n dt h em e t a ls a l t c a t a l y s t ，n i t r i c s u l f u r i ca c i dm i x t u r en i t r a t i o n , a n db r o m i n eh a l o g e n a t i o na n de t e t h e o x i d a t i o no f a d a m a n t a n eb yn i t r i c s u l f u r i ca c i dm i x t u r en i t r a t i o ny i e l d1 - n i t r a t e a d a m a n t a n e i nh i 曲c o n v e r s i o nr a t ea n dt h ey i e l di s9 0 i nm e t h y l e n ec h l o r i d ea t2 5 。c l a t t e rc a r r i e d o nt h ea m i n a t i o ns u b s t i t u t i o nt op r o d u c et h ea m a n t a d i n e ，t h er e s u l to ft h i ss t e pw a sn o t v e r yi d e a l ，t h ey i e l dw a so n l y5 0 i ti san e ww a yo fs y n t h e s i s i n ga m a n t a d i n e k e yw o r d s ：a d a m a n t a n e ，a m a n t a d i n e ，a n t i - v i r a lm e d i c i n e ，n i t r a t i o n ，o x i d a t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 研究生签名： 伊7 年7 月占日 学位论文使用授权声明 卣京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： w 7 年芦日 硕士论文金刚烷胺的合成 1 文献综述 1 1 金刚烷化学的发展 金刚烷最初是由捷克人l a n d a 从石油馏分中分离出来的。1 9 4 1 年p r e l o g 等人采 用关环法首次合成了金刚烷。1 9 5 7 年s c h l e y e r 报道的环状烃催化异构化合成金刚烷 的方法为金刚烷的工业化生产奠定了基础。 金刚烷的制备方法【l l 主要有关环法、传统三氯化铝异构化法、出光法和超强酸法 4 种。关环法是合成金剐烷的最早方法，由于反应复杂、步骤多、收率低，难以实现 工业化生产，逐渐被其它方法所取代。传统三氯化铝异构化法是1 2 删以石油加工副产 的双环戊二烯( d c p d ) 为原料，先氢化制得四氢二聚环戊二烯，再在无水三氯化铝 存在下发生异构化反应制得金刚烷。该法由于工艺过程简单，原料来源丰富，大大促 进了金刚烷的研究进展。出光法1 6 是以稀土交换的y 型沸石( r e y ) 上负载p t 、r e 、 c o 、n i 等金属制备的沸石为催化剂，将四氢二聚环戊二烯异构化制得金刚烷。该法 具有催化剂用量少，活性高，寿命长，容易再生，产物收率高，分离、提纯容易，不 腐蚀设备等优点，是目前工业上生产金刚烷主要方法。超强酸法是以h f s b f 3 、 b ( o s 0 2 c f 3 ) 3 c f 3 、c h 2 s o a h s b f 5 等液体超强酸为催化剂来制得金刚烷。该法具有 高活性、高选择性等优点，但由于液体超强酸具有极强的腐蚀性，且目前大规模生产 超强酸的条件还不成熟，因此这一方法在近期内尚难实现工业化生产。在金刚烷的制 备方法中，传统的三氯化铝异构化法经过不断改进，在一定时期内仍将存在，出光法 具有很大的发展潜力，超强酸法则为今后这一领域的研究指明了方向，开发固体超强 酸合成金刚烷将具有诱人的前景。 近年来p 悛现它在航空领域、高分子材料领域、石油加工领域均有重要用途，尤 其是在精细化工领域，金刚烷可用来制备高级润滑剂、照相感光材料、表面活性剂、 杀虫剂、催化剂等多种产品，因此被誉为下一代精细化工原料。国外学者预言，未来 将出现一门新的分支学科金刚烷化学。 金刚烷的衍生物可作为负氢离子转移催化剂。将金刚烷的羧基或氨基衍生物与硫 酸制成的复合催化剂用于汽油的烷基化过程，可使烯烃异构化产率提高5 - 1 2 ，在 聚酯、聚醚、聚砜等聚合物的主链或侧链引入金刚烷骨架，可以改善聚合物的性能， 提高聚合物的耐热性、抗氧化性、强度、定向稳定性、耐光辐射、抗溶剂和抗水解能 力，并能降低聚合物的收缩系数和密度，制得具有特殊功能的高分子新型材料。如 1 金刚烷基或3 ，5 二甲基1 金刚烷基丙烯酸甲酯和其它乙烯基单体的共聚物可用作 光纤的芯材；由金刚烷制得的1 ，3 二甲基金刚烷5 ，7 二醇与各种脂肪酸形成的二酯 类，具有优异的耐热抗氧化性及低温流动性，可用作飞机引擎的润滑油和工作油。烷 硕士论文金刚烷胺的合成 基金刚烷羧酸的各种高级醇酯或二乙二醇酯与烷基金刚烷醇的各种脂肪酸酯混合可 得到热稳定性、氧化稳定性和低温流动性均好的润滑油。全氟金刚烷可作为水压机液 压油和变压器油。溴代金刚烷可作抗磨损和烧结添加剂。m 异丙基金刚烷可用作内燃 机车润滑油和炼油使用，1 氯代金刚烷可用作工作油和传动油，烷基金刚烷的二聚体 和聚丁烯混合可用作牵引传动油；金刚烷和升华染料用于聚酯织物的转移印花，具有 很高的给色量。用含金刚烷的分散液处理织物，可使织物具有耐水性和耐油性；金刚 烷及其前身桥式四氢双环戊二烯可作为升华载体。加入香料可制备理想的芳香剂，香 味持久，用途广泛。金刚烷与环癸烷等组合，再加入少许极性化合物，可提高保香性 能。加入防虫成分( 如l 一香芹酮、里那醇、茴香脑等) 可生产织物用防虫剂，加入杀 虫剂，除草剂、肥料等可制成多种长效农药和肥料。金刚烷苯酚重氮化物是一类性能 优良的氧化还原剂。金刚烷乙酰苯胺衍生物作为彩色感光材料使用，具有良好的效果。 随着我国石油化工工业的发展，国内将有更加有丰富的c 5 资源和双环戊二烯， 金刚烷的开发和利用将为c s 馏分的综合利用【8 1 开辟一条很好的途径。而目前我国金 刚烷的生产厂家只有东北制药总厂、浙江宁波天洋海运燃料有限公司、浙江金华市迪 尔化学合成有限公司以及泸州凯斯特化学工业公司等少数厂家，产量远远不能满足国 内实际生产的需要，开发利用前景广阔f 9 】。 金刚烷衍生物主要包括一位的溴代金刚烷，金刚烷胺，硝基金刚烷，金刚烷醇 等等。该类衍生物在医药、农药及染料合成中有着广泛的用途，并且已形成了相当大 的规模。在国内外的制药行业，金刚烷的衍生物产品用量已经达到2 0 0 0 吨年。金刚 烷系列产品将会成为新一代精细化工原料【i o 】。 1 2 金刚烷的物理性质 金刚烷( a d a m a n t a n e ，简写为a d m ) 是一种高度对称的笼状烃，学名为三环 【3 3 1 1 3 7 】癸烷( 见图1 1 所示) ，分子式c l o h l 6 0 由于其基本碳素骨架是由三个具有 椅式构像特征的环己烷构成的环状四面体，类似于金刚石的一个晶格单元，因此被称 为金刚烷。金刚烷具有结构高度对称性，同时具有良好的热稳定性、润滑性和亲油性， 且无毒无味。 1 3 图1 1 金刚烷结构 金刚烷为无色易升华的晶体，密度1 0 7k g c m - 3 。c c 键的键角1 0 9 5 0 。，c c 键的 硕士论文 金刚烷胺的合成 键长为0 1 5 4n n l ，与金刚石的c c 键长极接近，由于金刚烷的特殊的空间结构恰恰是 金刚石结构单元的一部分，这种结构的高度对称性使其能够在晶格中紧密堆积，因此 金刚烷的结构具有相当的稳定性，熔点达2 0 5 - - - 2 1 0 ，但这种结构一旦被打破，熔点 将显著降低。例如，由烷基取代生成的非对称取代产物1 一甲基金刚烷熔点只有1 0 4 ， 而l 一乙基金刚烷的熔点只有- - 5 2 。金刚烷良好的亲油性使其可以溶解于烃类溶剂。 金刚烷的另一个显著特征是金刚烷的空间结构，这种由三个椅式构象组成的对称 的笼状结构，赋予了金刚烷特殊的应用前景。可以设想将这种笼状结构作为特定物质 的反应场所，能够得到特定尺寸的反应产物。金刚烷这种特殊的化学结构和不寻常的 特性，使它可以用来合成各种不同金刚烷衍生物。有些已被应用于新型高聚物，高级 润滑油，合成人造血，医药、农川化学品及军事等方面，成为很有前途的精细化工原 料i l l l ，引起人们的极大兴趣，从而对它的性质、合成方法及应用进行了大量的研究工 作【1 2 1 。关于金刚烷及其衍生物的开发应用已有文章报导【”1 。 1 3 金刚烷的化学性质 金刚烷可以看成是三个椅式构象结构的环已烷组成，具有与烷烃一样的化学性 质，主要起取代反应。金刚烷是刚性的多元环体系，是一种对称性相当高的笼型化合 物，由于结构的高度对称性，分子骨架的应变能小，热稳定性高。所以金刚烷具有良 好的热稳定性、润滑性和亲油性，且无毒无味金刚烷分子中l ，3 ，5 ，7 _ 四个叔碳原子 上的氢原子具有较强的化学反应能力，可以生成一系列的取代衍生物，每个新形成的 化合物同时具有金刚烷和引进基团的双重性能。其它的仲碳氢原子在一定条件下也可 以被取代，因此可以形成一系列的取代衍生物。金刚烷分子中的氢原子可以同时或分 别被取代，而且允许引进相同或不同的基团，使得分子的可设计性很强，是一种合成 精化产品的极佳原料。 金刚烷分子中1 ，3 ，5 ，7 四个桥头叔碳原子上的氢原子具有较强的化学反应活性，易 被亲核试剂取代，生成各种取代衍生物，显示出叔碳原子反应特性，同样，有利于 形成碳正离子的因素也有利于形成自由基。所以金刚烷主要发生叔碳原子上的亲核取 代反应和氧化反应。 1 4 金刚烷发生化学反应时两种可能的反应机理 金刚烷中含有两种碳原予即叔碳原子和仲碳原子，决定了金刚烷化学的反应特性 主要通过与这两种碳原予相连的氢原子而体现出来。桥碳原子上氢的反应活性比单纯 的叔碳原子上氢的反应活性低，不容易发生取代反应，原因在于由三个不同空间角度 的环结构组成的化合物，而金刚烷高度对称的结构使得桥碳原子与相连的三个原子能 够形成独特的半平面结构i l5 1 ，令s p 2 杂化成为可能，从而在一定的条件下可以发生取 1 硕士论文 金刚烷胺的合成 代反应。金刚烷桥碳原子的氢活化取代机理可以运用s e t ( s i n g l e e l e c t r o nt r a n s f e r ) 理论解释【1 6 l 。s e t 理论不同于描述一般亲电取代过程的3 中心2 电子理论，如果将3 中心2 电子模型看作是分子球内相互作用的话，s e t 模型就是球外氧化过程。其过程 见图1 2 所示。 僭罅h e 詈 3 c - 2 es l r c t u m s 蟛善+ 一旦附j b 图1 2 桥碳原子的活化机理 是雌n 面m d 炒l t s m p o d u 吣 m a y f r o m h o r h 1 o s s f l 舯g l l l a l i o n 对于金刚烷桥碳原子的氢原子取代可以分别用图1 3 的两个独立过程分别描述， 其中a 为亲电取代取代过程，b 为s e t 氧化过程。两种过程都能成功解释取代机理， 只是因e + 的不同选择而更适合用于某个过程。 脖h 胡寺 图1 3 金刚烷桥碳原子的反应机理 n u n u = h a i , o c h 3e t c 臀 = p卜飑 硕士论文金刚烷胺的合成 1 5 金刚烷及其衍生物的应用 1 5 1 在医药方面的应用 由于分子结构的高度对称性，金刚烷具有极好的亲油性和低毒性，表现出独特 的药理作用。金刚烷胶已经在临床治疗上用作抗病毒药物，可预防a 型流感、治疗 震颤性麻痹症等，我国目前已经能生产金刚烷胶盐酸盐，并在临床治疗上应用金刚 烷肉桂基对二氮己环衍生物有良好的扩张脑血管功能；1 ，2 _ 二基金刚烷、金刚烷基 羰基葡精胶3 乳酸醚、金刚基羰基咪唑衍生物等都具有良好的抗肿瘤作用；全氟金 刚烷毒性低，从人体中排出的速度比其它全氟化合物快得多，是合成人造血的理想组 分：1 - 苯氧基金刚烷基氨基酸类可用于减肥药物；金刚酮肟酯用于消炎药物的研究 也取得了大的突破。 由于金刚烷及由氢化双环戊二烯向金刚烷转化过程的中间产物内t m n 都具有 升华性和低毒性能，可以把它和其它药物混合，用于携带其它药物。如制造出理想的 空气清爽剂，其香味持久；也可用于升华防锈剂、升华防霉剂、升华印染剂、升华纤 维整理剂以及农业用的长效杀虫剂、长效肥料、长效除锈剂等。2 ，4 ，6 - - - - 甲基金刚烷、 二聚烷基金刚烷和聚丁烯的混合物、环已基1 ，3 二甲基金刚烷等可用作内燃机牵引系 统的润滑油。全氟金刚烷可作水压机液压油和变压器油，溴代金刚烷可作抗磨损和抗 腐蚀添加剂。 在烷基汽油的生产中，如果用氨基烷化金刚烷作助催化剂，烯烃的标准异构化 率可提高5 1 0 。 1 5 2 在高分子化合物中的应用 金刚烷及其各种低分子衍生物的基团还可以接到聚酯、聚碳酸酯、聚酸胺、聚酰 亚胺、聚氯酯。聚砜、聚磺酸盐、乙烯高聚物、环氧树脂等高分子化合物的主链或侧 链上，形成新型的、性能优异的高分子化物，如把金刚烷基引进丙烯酸酯或甲基丙烯 酸酯类高分子化合物中，可制成具有优良光学特性的化合物，可用于有机玻璃的涂料、 光学纤维、感光材料或增感剂等，其特点是透明、耐热、抗氧化、耐化学品和有机溶 剂的腐蚀，玻璃转化点高，脱模后收缩率低，坚韧耐用。为更高层次、具有高附加值 的塑料光学材料的开发提供了条件。 1 5 3 金刚烷在电子材料方面的应用 金刚烷在电子材料方面的应用中，不是做为绝缘体而是做为导电性聚合物来应用 的。如金刚烷乙炔可望作为半导体和记录材料，金刚烷基苯并恶唑的预聚物在电极上 聚合为导电性的聚合物包膜，可以防止电极的电化学腐蚀，以提高电极的寿命。 硕士论文 金刚烷胺的合成 此外，许多金刚烷衍生物属高能量高密度物质( h d e m ) ，国外预言，金刚烷化 学极有可能改变高能量高密度材料的生产方法，为航天和航空领域的发展做出惊人贡 献。 随着金刚烷化学的发展，它的优异的理化性能以及各种金刚烷材料的开发和应 用，越来越引起领域人士的重视，随着科研工作深入和合成工艺进一步改进，金刚烷 作为新一代精细化工基础原料必将为人类做出巨大的贡献。而金刚烷化学也将象苯化 学那样在有机化学中占有重要的篇章。 1 6 金刚烷胺的概述 1 6 1 金剐烷胺的历史由来 金刚烷胺是美国批准的第一种抗病毒药，1 9 6 4 年【1 7 l d a v i s 首先发现其抗病毒作 用，并相继载入英国药典、美国药典、日本药典和中国药典。国内于1 9 7 1 年开始生产。 金刚烷胺具有抗病毒的性质。经口服给药用以治疗和预防甲型流感和治疗帕金森神经 障碍，也可用于治疗带状疱疹和带状疱疹后的神经痛。目前，金刚烷胺已广泛应用于 抗流感，并被认为金刚烷胺在起病4 8h 内给药能够减轻a 型流感病毒的症状。 在国外，金刚烷胺用于预防和治疗流感，主要剂型为单方片剂和胶囊剂；用于治 疗帕金森神经障碍症的除单方片剂和胶囊剂外，还有硫酸金刚烷胺输液。国内单方金 刚烷胺片剂和胶囊剂主要用于帕金森氏症【l s - 2 0 1 ，占有相当大的市场份额。 1 6 2 金刚烷胺的生产现状 原料药生产厂家的变化1 2 l 】 我国的金刚烷胺是1 9 7 1 年首先由东北制药总厂开发上市的。1 9 9 3 年浙江迪耳药业 有限公司( 金华第二制药厂) 获得金刚烷胺生产批文号，产品投产并上市。浙江康裕 药业1 9 9 8 年投产金刚烷胺，2 0 0 0 年获得金刚烷胺的生产批文号。我国金刚烷胺的产量 在1 9 9 2 - 1 9 9 5 年间在3 0 - - 4 0 吨左右，没有太大变化。随着1 9 9 5 、1 9 9 6 年含金刚烷胺的复 方制剂陆续上市并迅速打开市场，金刚烷胺原料药的产量也迅速增长，由1 9 9 6 年的8 4 吨增加至1 | 1 9 9 9 年的2 2 6 吨，2 0 0 0 年达至u 3 2 0 吨以上( 见表1 1 所列) 。 金刚烷胺原料药的市场结构 长期以来，感冒是困扰人们的最常见的疾病之一，也是世界上最著名的不治之症 之一。到目前为止，人类还无法完全阻止感冒的发病和传染。在各种疾病中，感冒是 最常见的多发病。与此对应的是，感冒药的服用者也最多，他们构成了规模巨大的感 冒药市场。感冒药市场是中国o t c 药品竞争最为激烈的领域。据统计，2 0 0 3 年中国 o t c 药品消费总额约3 0 0 亿元，而感冒药占近1 5 的份额，年消费额约4 0 亿元，而且 年增长速度在2 0 以上。诱人的市场空间吸引众多医药企业纷纷涉足，争抢市场蛋糕。 6 硕士论文金刚烷胺的合成 目前我国6 0 0 0 多家制药企业中，有l o o o 多家在生产不同种类的感冒药，激烈的市场竞 争使各感冒药生产企业在广告方面不惜投入重金，促销手段也多种多样，被消费者所 熟知的感冒药品种至少有二三十种。但调查显示，占据着感冒药市场绝大部分份额的 只是感康、泰诺、日夜百服咛、新康泰克、白加黑等几个品牌，而且这几个品牌的销 量以较大的优势领先于其它品牌。 国内金刚烷胺原料药主要用于复方抗感冒制剂，约占总量的7 7 ，由于供应出口 量统计不全，实际出口量约3 0 吨。金刚烷胺单方制剂产量较稳定，年消耗金刚烷胺原 料1 0 吨左右。金刚烷胺兽用药市场呈逐年增长趋势( 见表1 2 所列) 。 金刚烷胺制剂产品的生产情况 a 抗感冒复方制剂 由于受康泰克、康得等含p p a 抗感冒产品退出市场的影响，含金刚烷胺的抗感冒 药在2 0 0 0 年生产规模基础上将继续有较大的增长。2 0 0 1 年总产量达2 0 2 5 亿粒左右， 消耗金刚烷胺原料2 0 0 2 5 0 吨( 见表1 3 所列) 。 除此以外，较有影响力的含金刚烷胺复方抗感冒药还有：北京双鹤的扑感灵、陕 西白鹿药业的感克、四川蜀中药业的盖克、湖北宜药集团的感力克、四川圣科药业的 轻克等。这些企业的年产量在1 0 0 0 万n 1 亿粒不等。 b 单方制剂 1 9 8 9 - 1 9 9 6 年间各地方批准的金刚烷胺单方制剂生产企业达3 0 余家，剂型包括冲 剂、糖浆剂、胶囊剂和片剂。目前，这些企业的金刚烷胺制剂产品大部分都已停产， 只有北京制药厂、北京生物化学制药厂、北京威格尔药业有限公司、上海利生制药厂 等仍有产品销售。 1 6 3 金刚烷胺产品的市场前景 含金刚烷胺的复方抗感染制剂稳定增长 目前，含金刚烷胺的复方抗感冒制剂有近十种，但只有快克和感康成为有影响力 的品牌产品。由于2 0 0 0 年春季的流感高峰和2 0 0 0 年月含p p a 药物被禁止使用，使用 这类制剂产品在2 0 0 0 年的销售和生产大幅增长。受中药类抗感冒制剂强劲势头和抗流 感疫苗的推广的影响，以后这类复方制剂将出现稳定小幅增长的成熟趋势，预计增长 速度将低于我国药品市场1 2 的增长速度。 金刚烷胺单方制剂市场增长空间不大 金刚烷胺单方制剂主要用于帕金森神经障碍症。金刚烷胺对抗震颤麻痹有确切疗 效，已被列入国家基本医疗保险目录的乙类。但由于副作用较大，主要用于重症治疗， 而且多巴胺及其复方制剂不断开发，近年来金刚烷胺单方制剂增长缓慢。 金刚烷胺兽药迅速增长。 硕士论文 金刚烷胺的合成 由于很多科研院所及企业正积极开发金刚烷胺兽用制剂，如水溶性金刚烷胺等，因此 兽用药市场虽然较小，但却呈现快速增长的势头。 金刚烷胺原料药出口一直保持平稳的数量，预计将来也不会有大幅增长。 金刚烷胺原料药由于受以上因素制约，在2 0 0 0 年全国产销量增长到3 2 0 吨左右，以 后进入到平稳的增长期。 表1 1 金刚烷胺的历年产量及供应出口量 一业蒜一量搠，一：o o o 年2 0 1 翥灏 1 6 4 金刚烷胺系列产品的发展建议 金刚烷胺的制剂企业应积极开拓国外市场，以寻求更广阔的发展空间。特别是要 硕士论文金刚烷胺的合成 积极开拓东南亚易爆发甲型流感的地区，如在香港，金刚烷胺制剂曾被官方指定用于 预防和治疗甲型流感；在同本金刚烷胺制剂被列入公费医疗药品目录。 金刚乙胺由于相对金刚烷胺具有毒性低，疗效更高的特点。在欧美发达国家已广 泛被开发为替代金刚烷胺的新型抗流感病毒药物，有逐渐取代金刚烷胺之势。东北制 药总厂和康裕药业都有金刚乙胺原料出口，两家企业的金刚乙胺原料药和制剂产品国 内批文正在申报中。可预见不久的将来金刚乙胺原料和复方制剂的开发会出现一个新 高潮。 1 7 金刚烷胺的合成方法 1 7 1 金刚烷胺及其中间体已有的合成路线1 2 2 创 实验路线示意图如下：( 如图1 扣1 8 所示) 磨击西一应 c l a y c o p 图1 5 图1 6 阳 n o z a 3 3 7 8 图1 7 磨 磨 应 固 硕士论文 金刚烷胺的合成 图1 8 上述合成路线中，图1 4 所示方法中所用原料通常是通过过量的溴制各的，不仅溴 价格较贵，溴的腐蚀性也较强而且难以回收污染严重，但却是目前主要的工业化生产 技术；路线图1 5 反应要求条件很温和，但转化率不高，在室温条件下只有近5 0 ， 但固体酸在硝化过程中可以回收减少污染，有优化工艺的价值；路线图1 6 催化剂易 于回收，但转化率并不高，只有近4 0 但产物很纯净；路线1 7 虽然较为符合绿色化 学要求，但反应条件较为苛刻，难以实现工业化。路线图1 8 中用到乙腈，在酸性条 件下，有可能生成剧毒的氢氰酸，而且反应过程是三步反应，不利于环境，也不利于 反应产率的提高。也试过用乙酸酐硝酸硝化生成硝基金刚烷，硝酸钠硫酸硝化生成 硝基金刚烷【2 7 1 ，发烟硫酸磺化生成金刚烷醇【2 8 】，磺酸型树脂硝酸硝化【2 9 1 等，结果都 不很理想甚至不反应。 1 7 2 其他的合成金刚烷相关衍生物的方法： 金刚烷和尿素在h n 0 3 a c o h 溶液中可以生成脲基金刚烷。( 如图1 9 所示) 。 c o l ：n 睫k 玎q 0 3 1 o a c 图1 9 金刚烷和乙腈在硝酸存在下，用环己烷作溶剂，也可生成n - ( 1 - 金刚烷基) 乙酰胺。 ( 如图1 1 0 所示) 。 赌詈舀 舀 虬 国 硕士论文 金刚烷胺的合成 氧化反应中，臭氧对环烷或多环烷能发生选择性氧化，通常氧化叔碳氢，特别是 桥头氢，这是近年来发现的重要方法，此方法选择性较高【3 0 】。( 如图1 1 1 所示) 。 利用臭氧氧化饱和烃使其生成醇是一种简单而直接的金刚烷轻基化的方法，但是 由于臭氧在有机溶剂中的溶解度很低，使其在实际应用中存在很大的困难。c o h e n 和 k e i n a r 等1 3 1 , 1 7 利用硅胶作为臭氧载体，先将金刚烷与硅胶混溶，之后于7 5 通入臭 氧至饱和，随后缓慢升温至室温，可以得到1 金刚烷醇，产率、转化率均超过9 9 ， 并且产物纯净，没有2 金刚烷醇等副产物。 图1 1 l 用浓硫酸的三氟乙酸酐溶液和金刚烷反应，被氧化生成1 金刚烷醇1 3 2 】和2 金刚 烷醇3 3 1 。( 如图1 1 2 所示) 。 9 8 h 2 s o r ( 图1 1 2 硝化反应：金刚烷与按一定比例的硝酸一冰醋酸的溶 图1 1 3 所示) 。 + h n 0 3 一h o a c 甓 图1 1 3 卤代反应：在f e s 0 4 的h 2 s 0 4 溶液中，金刚烷和溴反应 溴代产物其中含有9 7 5 的1 溴代金刚烷( 如图1 f e s 0 4 一h 2 s 0 4 + b r 2 3 0 - 4 0 坦。f 尹 硕士论文 金刚烷胺的合成 图1 1 4 1 7 3 各种实验中可能生成的金刚烷衍生物的物理化学性质 。 1 溴金刚烷【蚓 分子式c i o h l 5 b r ，分子量2 1 5 1 3 ，熔点1 1 6 1 1 8 1 2 ，白色结晶。不溶于水，溶于 乙醇，或呈浅褐色或米色。溴代金刚烷可作抗磨损和烧结添加剂。 1 金刚烷醇 熔点2 8 8 5 2 9 0 c ，易升华。分子量1 5 2 2 ，白色结晶产物嘲。 2 - 金刚烷酮 熔点2 8 2 2 8 3 * ( 2 ，白色结晶态，分子量1 5 0 2 ，一般以金刚烷氧化的副产物出现【3 6 1 。 1 8 本论文的选题意义 首先，金刚烷胺有广阔的应用市场，因为感冒是最常见的多发病，与此对应的是， 感冒药的服用者也最多，他们构成了规模巨大的感冒药市场。而金刚烷胺一个主要用 途就是作为感冒的原料药而存在，金刚烷胺原料药用于复方抗感冒制剂、单方制剂用 量均比较稳定，兽药用市场用量也正逐年增长。这使得金刚烷胺的生产有稳定的发展， 因此研究和开发金刚烷胺的新的成本更低的和高效可行的生产工艺很有必要。 其次，如文章中之前所述，目前的最主要的工业生产工艺是由溴代金刚烷再经过 与脲反应生成金刚烷胺。此反应生成溴代金刚烷过程中，有大量的溴挥花损失，而且 在小试实验室里想充分利用溴并控制其挥花不容易，所以容易造成严重的环境污染和 对人体的深度伤害，且溴对设备严重腐蚀。过量的溴也难以回收，造成严重的原料浪 费，在后面要用亚硫酸钠对溴进行中和，使生产成本升高。在其他的如乙酸酐硝化， 树脂硝化，金属盐参与的硝化，及如用粘土类催化剂，离子交换树脂催化剂，金属氧 化物及金属盐催化剂，硝硫混酸硝化等，但反应的结果均不理想。在用乙酸或乙酸酐 作硝化剂组成时生成了相对较多的副产物。而树脂作催化剂对反应的效果甚微，几乎 不反应。金属盐催化剂也没有很好的效果，粘土类有微量的硝基产物产生，但并不理 想。而且实验中也探索了磺化反应的，但反应的结果产生了微量的金刚烷醇，而没有 磺化产物。因此探索较为高效的合适的催化硝化或氧化金刚烷的工艺条件成为了课题 的关键。 本课题开始是设想对金刚烷进行硝化，而硝化过程选择已经很成熟的也相对方便 和低成本的硝硫混酸硝化方式，生成的硝基金刚烷再进行催化加氢还原反应即可生成 金刚烷胺。如果反应可以进行，在优化工艺的条件下有望成为最低成本而且高效可行 的金刚烷胺的工业生产方法。 1 2 硕士论文金刚烷胺的合成 但实际的反应结果发现，硝硫混酸对金刚烷的硝化并没有那么顺利，相反只是生 成微量的金刚烷醇。即使配成完全无水条件，在很苛刻的硝硫混酸硝化条件下，其仍 然生成的只有微量的醇，转化率产率均不高。因此，找到更为有效的用硝硫混酸合成 中间体以进一步氨解生成金刚烷胺的成为了问题的关键。 硕士论文 金刚烷胺的合成 赔丧哙 硕十论文金刚烷胺的合成 将金刚烷研磨碎加入预先干燥好的烧瓶中，搅拌中慢慢滴加溴素，缓慢升温，严 格控制温度1h 内从5 0 升高到7 0 ，之后控制反应为回流状态6h ，最终温度达 1 1 0 1 2 ( 随反应物的变化其沸点逐渐升高) ，反应后放黄过夜。第二天，逐渐升温到 4 5 ，滴加由亚硫酸氢钠配制成的7 的溶液，以除去过剩的溴，过滤，滤饼水洗至 p h 为7 ，自然干燥，得溴代金刚烷，粗产物总重为1 3 7g 。 产物气谱检测结果为转化率7 1 ，选择性达到9 9 以上。反应中，金刚烷要研 磨碎，使反应物尽可能充分接触，否则反应生成的产率较低，只有3 0 左右。 2 3 加入c c l 4 作溶剂 按上述反应步骤，另外加入加入四氯化碳作溶剂，以使金刚烷和溴充分均匀接触， 保持反应处于回流状态反应6h 。 分析结果显示没有金刚烷胺生成。 因为溴代反应需要较高温度，而四氯化碳存在条件下的回流温度达不到反应需要 的条件，反应并没有生成金刚烷胺产物。 对于溴代金刚烷的生成反应，目前是工业应用生产金刚烷胺的最主要途径，因此 提高金刚烷溴代反应的生成产率和反应中尽可能降低溴的用量对金刚烷胺的大量工 业生产很有价值。对图1 1 4 中所示的实验方案，它提供了一个金刚烷溴化可能的合 成路线，而且产率较高，因此对金刚烷溴化可以作进一步深入研究。 2 4 由溴代金刚烷合成金刚烷胺 图2 2 直接固体加热 将1 0 9 溴代金刚烷与4 5g 尿素混合，直接加热。到1 8 0 时，反应开始，有明 显的反应现象，就是突然膨胀，温度猛升至2 3 0 2 4 0 。反应结束后，自然降温，加 入浓盐酸过量使充分溶解，后加入过量的氢氧化钠，使呈碱性，移入蒸馏罐，进行水 蒸气蒸馏，后滤干得金刚烷胺4 0g 。 分析结果显示：转化率6 5 ，产率5 0 。反应过程中，瓶底有变黑的焦化现象， 原因是反应温度很高而反应物接触不够充分，搅拌时有固体物质变粘抱团现象发生。 硕士论文金刚烷胺的合成 以甲苯为溶剂的氨解反应 为使反应进行的够完全充分，考虑加入甲苯作溶剂，使反应物于液相中进行反应。 于温度1 8 2 条件下回流反应6h ，但反应结果并不理想，转化率只有4 0 。 加入甲苯作溶剂，对反应产生不利的影响，因为甲苯的沸点相对偏低，没有使反 应达到所要求的2 4 0 ，因此换沸点更高的溶剂对反应将产生什么样的影响有待于作 进一步探讨。 固体研磨后进行反应 将1 0g 溴代金刚烷和4 5g 尿素进行混合后研磨碎，加热反应，加热过程中，不 断融化，后至1 8 0 时反应开始，同样有一股气猛冲向冷凝管口，温度升至2 4 0 ， 后反应结束后停止。处理实验得6 0g 金刚烷胺，产率7 0 0 , 4 。 固相的反应需要充分研磨以使反应物充分接触，它可以避免反应过程中局部过热 而焦化，在此实验中，这一点影响很明显，故研磨细碎很有必要。 纯化金刚烷胺 将金刚烷胺用盐酸加热充分溶解，加入与金刚烷胺质量比为0 0 5 ：1 的活性炭 脱色用后过滤，滤液用氢氧化钠调节p h 至碱性，有固体析出，过滤得较纯金刚烷胺。 2 5 小结 由溴代金刚烷合成金刚烷胺的方法，目前仍然是工业上生产金刚烷胺的主要工 艺，可见在工业生产线上，目前来说，它有不可替代的优势。因此在这个基础上如果 可以尽可能改进生产工艺，降低溴素的用量或者找到可以替代溴素的其他含溴物质来 进行卤化反应，这样可以尽可能的降低环境污染，如果同时能够提供更好的反应选择 性和产率，将会产生更好的利润，促进金刚烷胺生产的快速发展。 如上面实验中所述，在现有工艺中，将金刚烷与溴尽可能充分均匀接触将有利于 反应高选择性高产率进行，反应中如果加入溶剂的沸点太低，反应将不能够进行。在 如上所述的氨解实验过程中，将溴代金刚烷和尿素研磨细碎很有必要，它使固体的反 应物能够更快更充分的接触，加速反应进程，从而使反应进行得彻底。另有如图1 1 4 所示的溴代金刚烷的生产方法，它提供了一个催化卤化过程，以高产率得到1 溴代金 刚烷，因此有必要对这一催化卤化生成溴代金刚烷的方法作进一步探索。 硕士论文 金刚烷胺的合成 31 金刚烷醇硝酸酯的合成 3 1 金刚烷的硝化反应 硝化反应 3 7 - 3 9 l 是向有机物分子中引入硝基( - n 0 2 ) 的反应过程，硝化也泛指氮 的氧化物的形成过程。工业上应用较多的是芳烃的硝化，以硝基取代芳环( 舡) 上的 氢，可用通式( 式3 1 ) 表示： 彳严日+ h n 0 3 彳卜d 2 + h 2 0 ( 式3 1 ) 硝化方法主要有以下几种： 常用的硝化剂有各种浓度的硝酸、硝酸和硫酸的混合物( 即混酸) 、硝酸和醋酐 的混合物等。根据被硝化物的性质和所用硝化剂的不同，混酸硝化是很重要的硝化过 程。 ( 1 ) 稀硝酸硝化一般用于含有强的第一类定位基的芳香族化合物的硝化，反应 在不锈钢或搪瓷设备中进行，硝酸约过量1 0 - 6 5 。 ( 2 ) 浓硝酸硝化这种硝化往往要用过量很多倍的硝酸，过量的硝酸必需设法利 用或回收，因而使它的实际应用受到限制。 ( 3 ) 浓硫酸介质中的均相硝化当被硝化物或硝化产物在反应温度下为固体时， 常常将被硝化物溶解于大量浓硫酸中，然后加入硫酸和硝酸的混合物进行硝化。这种 方法只需要使用过量很少的硝酸，一般产率较高，缺点即硫酸用量大。 ( 4 ) 非均相混酸硝化当被硝化物或硝化产物在反应温度下都是液体时，常常采 用非均相混酸硝化的方法，通过强烈的搅拌，使有机相被分散到酸相中而完成硝化反 应。 ( 5 ) 有机溶剂中硝化这种方法的优点是采用不同的溶剂，常常可以改变所得到 的硝基异构产物的比例，避免使用大量硫酸作溶剂，以及使用接近理论量的硝酸。常 用的有机溶剂有乙酸、乙酸酐、二氯乙烷等。 3 2 硝化反应可能的影响因素 3 2 1 混酸硝化动力学i 柏i 由于混酸硝化法具有试剂高活性和低成本等许多优点，因此尽管其存在设备腐蚀 和环境污染等重大缺陷4 ”，迄今为止，始终是工业上广泛采用的硝化方法，为了改进 工艺，仍不断有人研究起反应理论。例如，p a p a y a n n a k o s 和p c t r o l e k a s 以甲苯为硝 化对象，研究了反应温度和混酸浓度与速度常数局和反应活化能e 之间的关系 4 2 1 。 他们指出，活化能与m o l h n 0 3 的变化呈线性关系。计算结果表明，在2 5 0 3 4 7m o l h 2 s 0 4 范围内，每增 j h i 的摩尔百分比的硫酸，活化能降低3 0 6 k j m o i 。 1 7 硕士论文 金刚烷胺的合成 3 2 2 混酸硝化历程 ， 用混酸或浓硝酸硝化时，首先是二氧化氮阳离子与烃分子发生碰撞，由于离子偶 极作用形成碰撞络合物，通过单电子传递生成伊络合物，活化的烃分子脱质子得到硝 化产物。形成o 络合物是反应速度的控制阶段。 3 2 3 溶剂和催化剂对硝化反应的影响 溶剂 在液相中进行的硝化反应，反应中分子的溶剂化，常常会对反应速度及选择性产 生重要影响。往往同一种底物在不同溶剂中进行硝化时，表现出不同的相对硝化速度 率。选择不同的溶剂和硝化试剂不仅会对硝化相对速率产生影响，而且对产物中异构 体分配也有一定影响