（材料学专业论文）凝胶注模法制备多孔羟基磷灰石陶瓷的研究.pdf

摘要 羟基磷灰石( h a ) 陶瓷具有与天然骨相似的化学组成，临床实验已经证明了它是生物 医学应用领域的候选移植材料。具有多孔结构的生物陶瓷，在组织内生长和控制生物降 解率上均有明显的优点。然而，传统方法制备的多孔陶瓷的气孔尺寸及其分布决定于成 孔剂的颗粒尺寸及分布，这将导致多孔陶瓷具有较差的力学性能。凝胶注模法在控制气 孔形貌、结构均匀性和减少缺陷和减小缺陷尺寸上有明显优势，因此该方法已经被认为 是制各均匀显微结构陶瓷的主要方法。 本文首先介绍了羟基磷灰石的性质和结构，并阐述了多孔羟基磷灰石生物陶瓷材料 的国内外研究现状。然后，采用低温自燃烧法制备超细羟基磷灰石粉体，并以该粉体为 原料，用凝胶注模成型法制各了多孔羟基磷灰石陶瓷。通过x 射线衍射( x r d ) 、透射电 子显微镜( t e m ) 、扫描电子显微镜( s e m ) 等现代分析测试技术对粉体和多孔陶瓷的组成 与形貌进行了检测。研究结果表明：低温自燃烧法制备羟基磷灰石粉体工艺可以得到分 散良好的粒径为2 0 n m - - 8 0 n m 的h a 粉体。在1 2 0 0 下，通过控制保温时间可以成功地 控制多孔陶瓷的气孔尺寸和气孔率，且其强度随着气孔尺寸和气孔率的增大而减小。单 体浓度1 5 w t 的试样在1 2 0 0 。c 下烧结的抗折强度为0 0 6 2 6 m p a ，抗压强度为8 3 6 2m p a ， 其开气孔率为3 9 5 9 v o l 。 最后，研究了各个工艺参数对粉体尺寸、料浆流变性和多孔陶瓷显微结构的影响， 进而得到制粉时最佳络合剂乙二醇c a 2 + 物质的量比为1 1 ，n ( h 2 0 ) 1 1 ( c a 2 + ) 为3 0 ， p h 值为2 3 ，煅烧温度为8 0 0 。c ；制浆时最佳水粉料质量比为1 5 1 ，球磨时间为5 h ， 分散剂浓度为2 w t ，p h 值为1 0 ；坯体须经过从9 0 湿度2 5 。c 温度到低湿度8 0 。c 温度 的第一系列干燥制度。 关键词：羟基磷灰石，多孔陶瓷，凝胶注模法，低温自燃烧法，显微结构，纳米材料 a b s t r a c t h y d r o x y a p a t i t e ( h a ) c e r a m i c sh a sc h e m i c a lc o m p o s i t i o n sc l o s e l yr e s e m b l i n gt h a to f m i n e r a lp h a s eo fn a t u r a lb o n e m a n yi n v i v oe x p e r i m e n t sh a v ec o n f i r m e dt h eh aa sa p o t e n t i a li m p l a n t m a t e r i a lf o rb i o m e d i c a la p p l i c a t i o n s t of a b r i c a t eab i o c e r a m i cw i t hp o r o u s c o n f i g u r a t i o n ，t h ee v i d e n c eo ft i s s u e si n g r o w t ha n db i o l o g i c a lr e s p o n s e sp r o v i d eo b v i o u s a d v a n t a g e si nt i s s u e i m p l a n tf i x a t i o na n d c o n t r o l l e db i o d e g r a d a t i o nr a t e t h ep o r es i z eo rp o r e s i z ed i s t r i b u t i o ni sd i r e c t l yr e l a t e dt ot h ep a r t i c l es i z eo rp a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o no f i n t r o d u c e d p o l y m e r i cp o w d e r sb yt r a d i t i o n a lm e t h o d s t h i sl e a d st o t h ep o o rm e c h a n i c a lp r o p e r t i e sf o r t h ep o r o u sc e r a m i c s s e v e r a la d v a n t a g e sc a nu s u a l l yb eo b t a i n e df o rg e l - c a s t i n gr o u t es u c ha s c o n t r o l l e dp o r eg e o m e t r y , s t r u c t u r a lu n i f o r m i t y , a n dm i n i m u md e f e c t s d e f e c ts i z e ，e t c ，a n d w h i c hm e t h o d o l o g yh a sl o n gb e e nc o n s i d e r e da sam a j o rp r o c e s s i n gf o rp r o d u c t i o no f c e r a m i c sw i t ham o r eu n i f o r mm i c r o s t r u c t u r e f i r s t ，t h ep r o p e r t i e sa n dt h ec r y s t a ls t r u c t u r eo fh y d r o x y a p a t i t ew e r ei n t r o d u c e d ，a n dt h e d o m e s t i ca n df o r e i g ns i t u a t i o n so ft h er e s e a r c ha b o u th y d r o x y a p a t i t ec e r a m i c sw e r er e v i e w e d t h e n ，t h eu l t r a f i n eh y d r o x y a p a t i t ep o w d e rw a sp r e p a r e db yl o w - t e m p e r a t u r ec o m b u s t i o n s y n t h e s i s ( l c s ) u s i n gt h ep o w d e r , t h eh y d r o x y a p a t i t ep o r o u sc e r a m i c sw a sp r e p a r e db y g e l c a s t i n gr o u t e c h a r a c t e r so ft h ep o w d e r sa n dp o r o u s c e r a m i c sw e r es t u d i e db yx r d ，t e m ， a n ds e m t h er e s u l t ss h o wt h a tt h ed i a m e t e r so fh y d r o x y a p a t i t ep o w d e r sp r e p a r e db yl c s a r e2 0 - 8 0n l n t h ep o r o u sc e r a m i cs i n t e r e da t1 2 0 0 w i t has u c c e s s f u lc o n t r o lo fp o r es i z e a n dp o r o s i t yc h a r a c t e r sc a nb eo b t a i nb yc o n t r o l l i n gh o l d i n gt i m e t h es t r e n g t ho ft h ep o r o u s h y d r o x y a p a t i t ec e r a m i cd e c r e a s e dw i t hi n c r e a s e dp o r es i z ea n dp o r o s i t y t h ef l e x u r a l a n d c o m p r e s s i o ns t r e n g t ho fs p e c i m e ns i n t e r e da t1 2 0 0 cf o r2 hs h o w e da v a l u eo f0 0 6 2 6 m p a a n d8 3 6 2m p a ，w i t hap o r o s i t yo f3 9 5 9 v 0 1 f i n a l l y , t h ee f f e c to ft e c h n o l o g i c a lp a r a m e t e r so nt h es i z eo fp o w d e r s ，f l u i d i t yo ft h e c e r a m i cs l i p sa n dm i c r o s t r u c t u r eo ft h ep o r o u sc e r a m i cw e r ei n v e s t i g a t e d ，a n dm a n yo p t i m u m p a r a m e t e r sw e r eo b t a i n e d ，w h i c hi st h a tt h eo p t i m u mn ( g l y c 0 1 ) c a 2 + i s1 1 ，t h en ( h 2 0 ) n ( c a 2 + ) i s3 0 ，t h ev a l u eo fp hi s2 3 t h et e m p e r a t u r et oc a l c i n ei s8 0 0 a tt h ep h a s eo ft h e p o w d e rw a sc r e a t e d ；t h eo p t i m u mm ( h 2 0 ) m ( p o w d e r ) i s1 5 1 ，t h et i m eo fm i l l i n gi s5 h ，t h e c o n c e n t r a t i o no fd i s p e r s a n ti s2 w t ，t h ev a l u eo fp hi s1 0w h e nt h es l u r r yw a sc r a n k e do u t t h ew a t e r i s hc e r a m i c e m b r y o e sm u s tb ed r i e du n d e ras e r i e so fs y s t e mf r o mt h eh u m i d i t yo f 9 0 a n dt h et e m p e r a t u r eo f2 5 t ot h el o wh u m i d i t ya n dt h et e m p e r a t u r eo f8 0 k e yw o r d s ：h y d r o x y a p a t i t e ；p o r o u sc e r a m i c ；l o w - t e m p e r a t u r e c o m b u s t i o ns y n t h e s i s ； g e l - - c a s t i n g ；m i c r o s t r u c t u r e ；n a n o - m a t e r i a l s 论文独创性声明 本人声明：本人所呈交的学位论文是在导师的指导下，独立进行 研究工作所取得的成果。除论文中已经注明引用的内容外，对论文的 研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本论 文中不包含任何未加明确注明的其他个人或集体已经公开发表的成 果。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 专叼知以年f 月呼日 论文知识产权权属声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归 属学校。学校享有以任何方式发表、复制、公开阅览、借阅以及申请 专利等权利。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的 学术论文或成果时，署名单位仍然为长安大学。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名： 导师签名： 专蜩 伺觋 渺垆年堂月z ，牛日 杉年譬月乙华日 长安大学硕士学位论文 第一章绪论 1 1 生物材料 生物材料( b i o m a t e r i a l s ) 是用于与生命系统接触和发生相互作用，并能对其细胞、 组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材 料。生物材料是材料科学领域中正在发展的多种学科相互交叉渗透的领域，其研究内容 涉及材料科学、生命科学、化学、生物学、解剖学、病理学、临床医学、药物学等学科， 同时还涉及工程技术和管理科学的范畴。生物材料有人工合成材料和天然材料，由单一 材料、复合材料以及由活体细胞或天然组织与无生命的材料结合而成的杂化材料【。 生物材料种类繁多，到目前为止，被详细研究过的生物材料已经超过一千种，在医 学临床上广泛应用的也有几十种，涉及材料学科各个领域。依据不同的分类标准，可以 分为不同的类型。如根据材料的生物性能，可分为生物惰性材料、生物医用高分子材料、 生物医用复合材料、生物衍生材料、生物医用无机非金属材料或称为生物陶瓷。 长期以来，人们一直致力于研究能够使损伤、病变组织或器官再生和恢复功能的材 料。上世纪6 0 年代 - - 8 0 年代，在对工业化材料进行生物相容性研究的基础上，开发了 第一代生物材料及产品，并在临床应用，例如体内固定用的骨钉、人工关节、人工心脏 瓣膜、人工血管、人工晶体、人工肾等。所使用的材料有石膏、各种金属、橡胶以及棉 花等物品，这一代生物材料具有一个普遍的共性就是“生物惰性 【2 1 。 自2 0 世纪8 0 年代以来，生物材料取得了快速发展，研究重点逐渐由生物惰性转向 生物活性材料。这是一类能在材料界面上诱发特殊生物反应的材料，这种反应导致组织 与材料之间形成键合。第二代生物材料的发展是建立在医学、材料科学( 尤其是高分子 材料学) 、生物化学、物理学及大型物理测试技术发展的基础之上的。在上个世纪8 0 年 代中期，生物活性玻璃、生物陶瓷、玻璃陶瓷及其复合物等多种生物活性材料开始应 用于整形外科和牙科。到了9 0 年代，生物活性材料已经在中耳的修复与骨组织的替代 上发挥着越来越重要的作用。第二代生物材料的另一个优势在于材料具有可控降解性1 3 j 。 这类材料与第一代材料一样，研究的思路仍然是努力改善除了本身的力学、生化性能， 以使其能够在生理环境下长期存在，替代、模拟生物组织的功能。 2 0 世纪9 0 年代后期，开始研究能在分子水平上刺激细胞产生特殊应答反应的第三 代生物材料。这一代生物材料是一类具有促进人体自身修复和再生作用的生物医学复合 材料，它是以对生物体内各种细胞组织、生长因子、生长抑制激素( g r i h ) 及生长机 第一章绪论 制等结构和性能的了解为基础来建立生物材料的概念【4 1 。基于细胞系分子水平的第三代 生物材料将在产生最小损伤的前提下，为原位组织再生和修复提供了科学基础。目前第 三代生物材料的研究正在兴起，例如组织工程支架材料和原位组织再生材料。 1 1 1 生物陶瓷与骨组织工程 用于机体病变、破坏或磨损部件的修复和重建的陶瓷，称为生物陶瓷( b i o c e r a m i c s ) 。 由于生物陶瓷无毒，与活体有良好的生物相容性和生物耐腐蚀性，化学稳定性高，耐高 温而便于用各种方法消毒，因此受到广泛重视。根据材料和生物体内组织发生的界面反 应类型，可将生物陶瓷分为三类：惰性生物陶瓷，如舢2 0 3 、s i 3 n 4 ；表面活性材料，如 n a 2 0 c a o c a f 2 p 2 0 5 s i 0 2 系统生物陶瓷、羟基磷灰石c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o i - - i ) 2 ；可吸收生物陶 瓷，如c a 3 ( p 0 4 ) 2 p 1 。 从十九世纪末的探索到今天的广泛临床应用，生物陶瓷的发展经历了几个阶段。首 先早在1 8 9 2 年，可吸收陶瓷熟石膏在试验和临床中使用。随后的研究表明，熟石 膏可以作为骨缺损的修补材料，但也存在失败的例子。陶瓷作为骨移植材料使用具有重 要意义的研究是s m j l h 在6 0 年代开始的。他报告了由4 8 多孔铝酸盐陶瓷和环氧树脂 组成的c e r o s i u m 陶瓷，该材料的物理性能接近于骨，但移植试验没有成功【6 , 7 1 。 虽然c e r o s i u m 陶瓷最终被证实不适于骨替代材料，但是刺激了研究者对多孔陶瓷 的兴趣，并由此而发展了惰性生物材料。惰性生物材料在宿主体内能维持其物理和力学 性能，它们应当是无毒、不致癌、不过敏、不发生炎症的，在宿主体内能终生保持生物 功能。但是植入材料和机体之间不能形成有效的化学键合，种植体与周围组织之间只能 形成一层很薄的过渡层，因此，当这种材料制备的种植体植入人体一段时间后容易发生 脱落、松动，同时，随着种植体植入时间的延长，过渡层中将产生一种纤维状胶原，这 种纤维状胶原长入生物材料将导致材料表面腐蚀，从而导致种植体失效【8 】。 7 0 年代，在接近惰性生物陶瓷发展的同时，生物材料研究的第二个方向出现了，这 就是可控表面活性陶瓷的发现。表面活性生物陶瓷材料植入人体，能够引导种植体和生 物组织之间形成化学键合，且过渡层厚度较高，植入材料和生物组织之间的结合强度较 好。h e n c h 等在1 9 7 2 年发现了特殊的玻璃成分，这种玻璃成分能够提供表面活性的二 氧化硅、磷酸盐基团和在组织界面上提供碱性的氧化钙。其中以成分为4 5 s 1 0 2 ， 2 4 5 c a o ，2 4 5 n a 2 0 和6 p 2 0 5 的生物玻璃( b i o g l a s s ) 应用最广泛而有效。几年后 报道了羟基磷灰石( h a ) 也有同样的界面行为，能与硬组织形成化学连接，是骨组织 2 长安人学硕士学位论文 再生的优良基体、骨缺损的良好填充材料。1 9 8 3 年，临床使用不可吸收的h a 再造牙槽 脊首次获得成功【9 , 1 0 】。 随着陶瓷烧结技术的改进，研究者们重新对密实和多孔的钙的磷酸盐用作骨性种植 体的潜力加以评估。1 9 7 1 年，b h a s k a r 1 1 l 把孔径为1 0 0 p m 。2 0 0 比m 的三钙磷酸盐植入鼠的 胫骨，结果证实，三钙磷酸盐种植体是能够生物降解的，无明显的炎症。这种可再吸收 生物陶瓷材料植入人体后，经过一段时间将被逐步降解和吸收，并由新生组织替代。这 种材料生物活性最强，能够促进种植体和周围组织之间的化学键合，但是由于该材料的 降解使得种植体和组织之间只能保持一层很薄的过渡层，从而导致种植体与组织之间的 界面结合强度较低。目前广泛应用的可吸收生物陶瓷材料为磷酸三钙，它是理想的生物 硬组织替代材料，是研制新一代具有高诱导成骨能力的复合人工骨或杂化人工骨的基 础，是目前生物医学工程和材料科学工作者研究的重点领域之一。 随着干细胞移植、克隆技术和生物材料的发展，组织工程的概念应运而生。“组织 工程( t i s s u ee n g i n e e r i n g ) 最初是2 0 世纪8 0 年代由美国学者1 a n g e r 和v a c a n t i l l 2 】提出 的。1 9 8 7 年美国国家科学基金会正式提出“组织工程”定义，它是生命科学和工程学相 结合的产物，主要致力于组织和器官的形成和再生【1 3 1 4 1 。组织工程学是应用生命科学和 工程学的原理及其技术，以生物材料为载体，研究开发、设计构建或重建具有生理功能 的组织和器官，然后移植到人体，成为具有修复、维持或改善受损组织功能的生物替代 物的一门新兴交叉学科。骨组织工程学作为此学科的一个重要组成部分，是目前最有前 途和可行性的一个领域，在基础研究领域和临床应用等方面均取得了很大进展。 骨组织工程涉及种子细胞、支架材料、体外构建、体内骨修复重建等多个方面。其 中支架材料对骨缺损的修复有着重要影响，在骨组织工程学的研究中，寻找理想的支架 材料是一大热点。理想的骨组织工程支架材料应具有以下特点：( 1 ) 能完全降解，降解 速度必须与植入的种子细胞再生速度相匹配；( 2 ) 良好的生物相容性；( 3 ) 可制成孔隙 率在9 0 以上的三维立体多孔结构，并能承受一定的应力；( 4 ) 能维持种子细胞的结构 和表型，并有利于种子细胞的黏附增殖，诱导骨组织形成【1 5 】。 目前骨组织工程支架材料主要有两类：一类是人工合成材料，采用人工技术加工合 成，包括无机材料、高分子有机合成材料和复合材料，如钙磷陶瓷、生物活性玻璃等； 另一类是天然生物衍生材料，由天然生物组织经一系列理化方法处理而得到，包括天然 骨衍生物、胶原材料和珊瑚骨衍生材料【1 6 1 。虽然对骨组织工程支架材料的研究甚多，进 展也快，但未找到一种理想的材料。 3 第一章绪论 1 1 2 钙磷系生物陶瓷及其应用 钙磷系生物陶瓷是生物骨修复和替代材料的重点研究方向之一，这是由于该系统有 一重要的化合物羟基磷灰石( h a ) 。从骨的结构上看，人体骨骼中的主要无机成分 是m 1 0 ( r 0 4 ) 6 ( o h ) 2 ，其中m 主要是c a ，r 主要是p ，其晶体结构完整，为细长针状结 构。人工合成的h a 陶瓷酷似人骨和牙齿的无机质的组成和结构，它是由h a 粉体经过 成型、烧结而制成的c a p 原子比为1 6 7 的h a 陶瓷。羟基磷灰石晶体属六方晶系，在 合成过程中，一部分结构水在8 0 0 左右以o h 的形式进入磷灰石结构中，形成h a 。 羟基磷灰石植入人体后，无排异反应、无毒，具有良好的生物活性和生物相容性，并且 能与骨形成强的活性连接，诱导新骨形成和生长，可广泛应用于生物应组织的修复和替 换，是人体骨骼最理想的替代材料。纯的h a 陶瓷力学性能较其他生物活性陶瓷为优， 如纯h a ( 1 0 0 ) 陶瓷块体的断裂强度优于含杂质相的h a 陶瓷( 1 3 t c p ，8 7 h a ) 。 纯h a 陶瓷在体液中的耐疲劳性能，优于含杂质相( 玻璃) 的h a 陶瓷【1 7 1 。因此从2 0 世纪7 0 年代开始，国际上很多研究者对h a 的制备、结构和性能及其在医学上的应用， 进行了较为系统的研究，并取得一些成果。 磷酸三钙( t c p ) 是磷钙系统中另一个重要的化合物，广泛应用于制备烧结型生物 陶瓷。t c p 存在p 型( 低温型) 和口型( 高温型) 两个变体，夕t c p 为六方晶系的晶体， 口t c p 是单斜晶系的晶体。p t c p 是生物降解和生物吸收型磷酸钙生物活性陶瓷材料， 它与骨结合好也无排异反应。夕t c p 在水溶液中的溶解度较h a 大，能缓慢地被体液降 解、吸收，具有良好的生物相容性和骨诱导能力，当其植入人体后，能在体内降解，降 解下来的c a 、p 进入活体循环系统形成新生骨，目前，它是比较理想的生物硬组织替代 材料，是研制新一代具有高诱导成骨能力的复合人工骨或杂化骨的基础。a t c p 一般 与其他成分作生物用骨水泥材料的原料，它可以在一定条件下通过水化形成生物材料， 其水化产物为羟基磷灰石【1 8 】。 硬组织的植入体的形态是影响力学和生物学性能的重要因素，用作硬组织的钙磷陶 瓷材料的形态有粉末型、颗粒型、致密块体型和多孔块体型四类。根据使用的部位、手 术的不同要求，选择相应形态的钙磷陶瓷。通过焙烧可直接得到钙磷陶瓷粉末，粉末形 式可以用来填充空位、治疗处理或组织再生；颗粒型料可通过造粒而方便制得；致密块 体型的钙磷陶瓷通过静压成型后烧结得到，致密块体型的钙磷陶瓷如h a 较其他形态具 有更好的力学强度，但材料本身无空隙或空隙小，植入机体后宿主血管、组织不能长入 材料，不能达到良好的“生物固定”结合，不足以达到修复缺损的目的；多孔型陶瓷具 4 长安大学硕士学位论文 有类似自然骨的形态，有利于组织的长入，而且还为携载骨诱导物质( 骨形态发生蛋白， b m p ) 和药物( 消炎、防感染或抗癌药物) 提供空间。 1 9 8 4 年h a l d e m a n 和m o o r e 以不同的钙的磷酸盐作为干粉植入缺陷范围为 0 5 c m 一1 0 c m 的1 7 只兔子体内。7 0 年代中期，j a r c h o 等把1 0 0 密实的陶瓷以栓子或粒 子的形态植入狗的股骨中的一个直径为4 5 m m 的缺陷。1 9 8 0 年，d u c h e y n e 等应用多孔 金属种植体进行研究。1 9 9 7 年，k a d i y a l a 等将多孔磷酸钙制成圆筒状，接种大量骨髓干 细胞后植入自体同源大鼠体内【1 9 1 。 国内在钙磷陶瓷的合成与临床应用等方面也进行了广泛而深入的研究，取得了较为 显著的成绩。2 0 0 0 年重庆医科大学附属第一医院骨科的安洪等【捌，通过临床应用多孔 双相羟基磷灰石( c p c ) 人工骨对4 9 例不同情况骨缺损植入颗粒状或片、块状c p c 。 随访3 0 个月，腔洞型骨缺损者术后3 个月愈合，小关节融合术者术后4 7 个月愈合， 骨不连者术后5 7 个月愈合，全部病例手术局部无炎症反应。 2 0 0 3 年解放军第1 5 0 中心医院骨科的张德辉【2 1 】等采用自固化磷酸钙人工骨修复腰 椎结核病灶清除术后形成的骨缺损8 例，疗效满意。根据缺损大小选择c p c 粉剂，吸 干椎体骨缺损处的渗液，将糊状c p c 填塞入骨缺损病灶中，用干纱布覆盖压紧塑形， 待其固后，逐层关闭切口。术后无过敏、毒性反应，无高热，术后切口愈合良好，原结 核中毒症状、腰部钝痛及腰椎活动受限等现象消失，无慢性腰背痛发生。随访血钙、血 磷及血沉均在正常范围内；x 光片显示植入的c p c 与周围骨质直接结合，骨缺损解剖 形状基本恢复，与术前相比较，病椎椎体高度无丢失，病变节段椎间隙无明显狭窄，脊 柱无成角畸形。 2 0 0 5 年舟山市人民医院的沈万祥等【矧采用粉末型的载药磷酸钙人工骨治疗慢性骨 髓炎，采用粉末型载药磷酸钙人工骨直接置入髓腔，不仅简化操作过程，省略了载药磷 酸钙人工骨用固化液搅拌调匀过程，且置入粉末状人工骨要比置入糊状人工骨更便捷； 而且不造成磷酸钙人工骨的浪费，人工骨的搅拌调匀过程可造成人工骨在容器内的残 留，另外糊状人工骨置入髓腔后，可因骨髓腔的渗血造成进一步稀释而流失。采用粉末 状载药磷酸钙人工骨直接置入，然后在其表面覆盖明胶海绵隔离了磷酸钙与软组织的界 面，阻止了磷酸钙的外溢，并保证磷酸钙原位固化，术后x 光检查未发现磷酸钙人工骨 外流现象。 2 0 0 5 年上海市第二医科大学附属新华医院口腔科的周瑞庆等【2 3 】采用多孔块状p 磷 酸三钙修复齿槽裂。在齿槽裂的修复手术中，运用局部黏骨膜瓣形成袋状受植囊，同时 5 第一章绪论 关闭鼻、唇、腭间的软组织裂隙，恢复解剖形态；去除裂隙两侧上颌突的骨皮质；采用 多孔块状卢磷酸三钙，根据裂隙大小、形状及与健侧的对称性，修整人工骨，植入裂隙。 健侧基本接近。术后3 - 6 个月随访，x 光片显示人工骨外周逐渐出现缺损、破裂分离， 面积缩小，被正常骨组织取代，显示有降解发生。术后1 5 年随访，x 光片可见植入人 工骨基本被自体骨取代。所以用多孔块状夕磷酸三钙修复齿槽裂，具有恢复形态准确、 修复创伤小的优点；植入物质相容性好，具有骨诱导性，可降解，能被自体骨完全取代， 且无不良反应。 钙磷系生物陶瓷在骨组织工程技术中的应用，已经显示了它自身的优越性，不同形 态和功能的钙磷生物陶瓷的制备一般必须先合成一定成分和粒度的粉体原料，再经压制 成型和烧结。一般来说，在成分和工艺一定的情况下，粉末的细化会引起烧结体组织中 晶粒的细化，从而使得烧结体的强韧性得到较大的提高。高效能的钙磷生物陶瓷的基本 要求是高密度和细晶粒，只有高密度才能保证陶瓷的强度；同时，陶瓷粉体的晶粒越细， 其生物活性越高。为了提高钙磷陶瓷材料的性能，需要对陶瓷粉体的成分和粒度等特征 进行严格的控制。 1 1 3 羟基磷灰石 存在于自然骨中的磷灰石称为骨磷灰石，是一种晶体结构不完善的羟基磷灰石。羟 基磷灰石( h y d r o x y a p a t i t e ，简称h a ) 是一种微溶于水的弱碱性的磷酸钙盐，它是脊椎 动物骨和齿的主要无机成分，在人骨中约占7 2 ，齿骨中则高达9 7 ，其生物相容性 及活性良好，对人体无毒副作用。 1 羟基磷灰石的组成和晶体结构 羟基磷灰石的理论组成为c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 ，钙磷比为1 6 7 ，但由于受到制备过程的 影响，其真正的组成是相当复杂的。h a 晶体为六方晶系，属l 6 p c 对称型和p 6 3 m 空 间群，其结构为六角柱体，晶胞特征可用a 、b 、c 三个向量来表示。与c 轴垂直的面是 一个六边形，a 、b 轴夹角1 2 0 。，其晶胞参数为a - - b = 9 4 3 - 9 3 8 a ，c = 6 8 8 - 6 8 6a ， z = 2 ，单位晶胞含有1 0 个c a 2 + 、6 个p 0 4 3 和2 个o h 。 各族晶面的显露与【p 0 4 】四面体的结晶方位密切相关。【p 0 4 】四面体在c 轴方向成层 分布，c a 2 + 位于上、下两层6 个四面体中间，c a 2 + 与阴离子形成两种结构，分别称为c a ( i ) 原子和c a ( i i ) 原子。c a ( i ) 原子配位数为9 ，位于上、下两层6 个四面体之 间，与这6 个 p 0 4 】四面体中的九个角顶上的0 2 。连接，其中3 个0 距离较远。这种连接 6 k 室 学聊上# 位论立 使整个结构形成平行c 轴的通道，o h 基团填充在通道中，与卜下层6 个c a 2 + 组成【0 h c a 6 】 八面体，配位八面体e 的c a 即c a ( 】i ) 原子，它与周围4 个 p 0 4 】四面体中的6 个o 及1 个o h - 基团连接。这种阳离子配位八面体与上f 两层6 个络阴离子( c a p 6 0 m ) 相 连接，构成绕c 轴呈六次对称分布的六边环。c a ( i i ) 原予沿c 轴每隔6 0 。重复出现， o h c 砧 八面体的三次对称轴与晶轴c 相重合，八面体顶角平分线与m 1 0 1 0 面族相交 6 0 。，与a 1 1 2 0 面族垂直。络阴离子( c a l 6 0 _ , 4 ) 同各族晶面上连接的稳定性与络阴离 子顶角上的o o 及八面体i o h c a d n $ 上t 掬c a 2 + 的连接数目相关。连接数目多，则稳定 性好，连接数目少，则该面族的稳定性相对较差。c a ( i ) 原予和c a ( i i ) 原子的摩 尔比为2 3 羟基磷灰石常以六方柱晶体出现。 h a 微晶表面具有几种可能的表面状态1 2 , , 2 s i ：( 1 ) 当o h 。位于晶体表面时，o h 与2 个c a ( 1 i ) 离子相连，当h a 在水溶液中时，这个表面o h 位置至少在某一瞬间空缺， 由于2 个c a ( i i ) 离子带正电荷，形成了一个吸附位置，这个位置能吸附p o 一3 或大分 子上的磷酸根基团或羧基基团。( 2 ) 当。离予位于晶体的表面时，由于c a ( i ) 与6 个带负电电荷的o 原子相连，当h a 在水溶液中，表面的c a ( i ) 位置在某一瞬间空 缺时，就在c a ( i ) 位置形成较强的吸附位置，能吸附s 一、k + 等阳离子及蛋白质分 子的基团，而在c a ( i i ) 位置则形成一个较弱的吸附位置。( 3 ) p 0 4 3 - 位于晶体的表面 时h 2 0 通过氢键与p 0 4 3 - 离子结合。 ? r 、! _ e 。”! 。 、 ” “ 图1 1 羟基磷灰石的晶体结构 第一章绪论 2 羟基磷灰石的物理化学性质 人体骨骼中的主要无机成分羟基磷灰石，其理论密度较大，为3 1 5 6 9 c m 3 , 折射率为 1 6 4 - - 1 6 5 ，莫氏硬度为5 ，微溶于水，呈弱碱性( p h = 7 - - 9 ) ，易溶于酸而难溶于碱 2 6 1 。 由于h a 结构中沿六方轴存在一爪隧道 ，离子交换能力强，因此结构中含有少量c 0 3 、 f 、m g “、n a + 及柠檬酸等离子。其中c a ：+ 很容易被s r 、b a 、c d 、p b 、m g 、n a 、k 、h 等元素置换p 也可以被c 0 3 二、v 、a s 、s 、s i 、g e 、c r 、b 等元素替代。o h 。也常被c 0 3 各、 f 、c l 、o 、b 0 2 、b r 等元素或基团置换，并且置换速度非常快。 纯h a 强度低、韧性差( 断裂韧性( i o c ) 不超过1 0 m p a m 1 2 ) ，而且在潮湿的 环境中w e i b u u 因子较低( n = 5 - 1 2 ) ，抗弯强度、抗压强度和拉伸强度分别为3 8 2 5 0 m p a 、1 2 0 - - - - 9 0 0 m p a 和3 8 - 3 0 0 m p a 。杨氏模量( e ) 在3 5 - - 1 2 0 g p a 的范围内，维 氏硬度( h v ) 在3 0 g p a 和7 0 g p a 之间，在1 0 0 0 - 1 1 0 0 。c 表现出超塑性，作为人工种 植体其使用可靠性较差。所以到目前为止，h a 陶瓷还不能用作承载种植体，它在医学 上的应用仅限于小的非承载种植体、粉末、涂层和低承载的多孔种植体。作为骨组织工 程的支架材料，力学性质是非常重要的，但材料的力学性质受诸多因素的影响。p i l l i a r 等报道，当多孔聚磷酸钙孔径比较均匀，孔的直径处于1 0 6 - 1 5 0 t m 时，其最大可承受 压强为2 4 1 m p a 。而植入人体的骨组织工程支架材料需要其能承受压强为5 0 - 8 0 m p a 。 另外多孔聚磷酸钙生物陶瓷的力学性质与烧成温度直接相关的。当煅烧温度为5 8 5 时， 形成的聚磷酸钙生物陶瓷是无定形的；当煅烧温度为6 0 0 时，形成的聚磷酸钙生物陶 瓷是结晶型的。羟基磷灰石的形成过程中，一部分结构水在8 0 0 左右以羟基的形式进 入磷灰石的结构中，形成h a 。由于o h 。被包围在c a 的八面体中间，与c a 2 + 形成紧密化 学键合，化学键的断裂及重新组合需要很大的能量，因此1 3 1 0 高温情况下，o h 仍然 存在。p o r t e r 等研究发现，结晶型聚磷酸钙生物陶瓷的力学强度是无定形的1 5 倍。致 密h a 陶瓷的机械性能取决于h a 粉末中钙磷比、气孔率和杂质。随着h a 中钙磷比的 增加，强度提高。在钙磷比为1 6 7 时，达到最大值；当钙磷比大于1 6 7 时，强度突然 降低。这是由于当钙磷比大于1 6 7 时，在烧结过程中容易产生氧化钙。氧化钙吸收水分 形成c a ( 0 h ) 2 并最终形成c a c 0 3 ，导致材料强度降低，甚至会自破坏旧。 3 羟基磷灰石的生物学性能与骨键合 羟基磷灰石生物陶瓷具有良好的生物相容性和化学稳定性，是典型的生物活性陶 瓷，植入体内后能与骨形成紧密的结合。大量的生物相容性试验证明羟基磷灰石无毒、 无刺激、不致过敏反应、不致突变、不致溶血，不破坏生物组织，并能与骨形成牢固的 8 长安大学硕士学位论文 化学结合，是一种很有应用前景的人工骨和人工口腔材料；羟基磷灰石能吸附葡萄糖， 有利于防止牙龈炎，被用于牙膏添加剂【2 8 1 。 羟基磷灰石陶瓷还能传导骨的生长，即新骨可以从h a 植入体与原骨结合处沿植入 体表面或贯通性孔隙攀附生长。而它与骨的键合表现在：光学显微镜水平下，新骨与 h a 植入体在界面上直接接触，其间无纤维组织存在；h a 植入体骨界面等于甚至超过 植入体或骨自身的结合强度，如果发生断裂，则往往是发生在陶瓷或骨的内部，而不是 在界面上；界面的高分辨率透射电子显微镜显示，新生骨中盐晶体系由植入体中的晶粒 外延生长形成的。 羟基磷灰石生物陶瓷和骨的键合机制不像生物玻璃那样需要在其表面形成富硅层， 进而形成中间键接带已形成键合。致密h a 陶瓷植入骨内后，由成骨细胞在其表面直接 分化形成骨基质，产生一个宽为3 - - 5 z m 的无定形电子密度带，胶原纤维素长入此区域 和细胞之间，骨盐结晶在这个无定形带中发生。随着矿化成熟，无定形带缩小至0 0 5 - 0 2 z m ，h a 植入体和骨的键合就是通过这个很窄的键合带形成的。由于h a 陶瓷与骨之 间的弹性模量差异很大，所以这个超薄成键带的弹性模量梯度非常高，他对于临床应用 的作用还没有被认识。 i 羟基磷灰石植入肌肉或韧带等软组织后被一薄层结缔组织紧密包绕，无炎症细胞和 微毛细管存在。作穿皮种植时，能在颈部和上皮组织密合，无炎症或感染发生。因此， h a 生物活性陶瓷也适用于穿皮器件及软组织修复。 1 1 4 钙磷系生物陶瓷粉体的制备 目前采用的一些钙磷陶瓷粉体的制备方法，主要有湿法和干法。干法即通过固相反 应合成，可制得结晶较好的粉体，但晶粒尺寸较大，往往有杂相存在，研磨时不仅费时， 而且易粘污，因此在生物陶瓷领域较少采用。湿法工艺即通过溶液反应合成，其装备简 单，易得到组成均匀、粒度细小的陶瓷粉体，所以被广泛使用【2 9 】。因此，制备h a 和夕 t c p 粉体，通常采用湿法。 1 磷酸三钙粉体的制备方法 制备夕t c p 粉体的方法主要有干法、化学共沉淀法、直接沉淀法、醇化合物法等 方法【矧。 ( 1 ) 千法 用磷酸氢钙( c a h p 0 4 2 h 2 0 ) 和碳酸钙( c a c 0 3 ) 在高温下反应生成夕一t c p ，具 9 第一章绪论 体化学反应方程式见式( 1 1 ) 式( 1 5 ) 。 ( 2 ) 化学共沉淀法 将磷酸氢铵( ( n h 4 ) 2 h p 0 4 ) 溶液以一定速度滴加到强烈搅拌状态下的硝酸钙( c a ( n 0 3 ) 2 4 h 2 0 ) 溶液中，使反应体系中的钙磷比为1 5 0 ，调节p h 值，在一定温度下 反应并陈化一段时间后，经过滤、洗涤、烘干、9 0 0 。c 焙烧2 h ，得到1 3 t c p 粉体。 ( 3 ) 直接沉淀法 室温下将氢氧化钙( c a ( o h ) 2 ) 悬浊液按照钙磷比为1 5 0 的比例，滴加到强烈搅 拌状态下的磷酸( h 3 p 0 4 ) 溶液当中。将反应沉淀产物置于烘箱中烘干，然后在9 0 0 煅烧，即得夕t c p 粉体。 ( 4 ) 醇化合物法 方法同制备羟基磷灰石粉体的醇化合物法，可制得夕t c p 粉体。 2 羟基磷灰石粉体的制备方法 制备羟基磷灰石粉体的常用方法有固相反应法、化学沉积法、水热合成法、溶胶 凝胶法、醇化合物法等【3 0 1 。 ( 1 ) 固相反应法 固相反应法( 无氧条件下进行反应) 往往给出化学计量、结晶完整的产品，但是也 要求相对较高的温度和较长的热处理时间，而且制得的粉末的可烧结性较差。制备h a 时，高温下让钙盐与磷酸盐在空气或水蒸气气氛中发生固相反应合成羟基磷灰石。用 c a h p 0 4 2 h 2 0 和c a c 0 3 作原料时，其反应方程式为： c a h p 0 4 2 h 2 0c a h p 0 4 + 2 h 2 0 ( 1 1 ) c a c 0 3 叫c a o + c 0 2t ( 1 2 ) ( 1 3 ) ( 1 4 ) 卢c a 2 p 2 0 7 + 勖d 屿卢c a 3 ( p 0 4 ) 2 ( 1 5 ) 3 卢c a 3 ( p 0 4 ) 2 + 口d + 仍d 翌c a l o ( e 0 4 ) 6 ( on ) 2 ( 1 6 ) ( 2 ) 化学沉积法 这种方法是通过含钙磷的反应物在溶液中反应生成钙磷系沉淀，将沉淀物过滤、洗 涤和干燥而获得精细钙磷系陶瓷粉末。溶液沉淀法的优点是工艺简便可靠，合成物纯度 1 n 长安大学硕士学位论文 高，较其他方法更适合于实验生产。制备h a 时，常采用c a ( n 0 3 ) 2 和( n h 4 ) 2 h p 0 4 为原 料，反应方程式为： 心h 心2 h p 0 4 + n h 4 0 h 一( n h 4 ) 3 p 0 4 + n 2 0 、- 、) 3 ( n h 4 ) 3 p 0 4 + n h 4 0 h _ ( n h 4 ) l o ( p 0 4 ) 3 0 h ( 、s 、) 2 ( n h 4 ) 1 0 ( p 0 4 ) 3 0 h + 1 0 c n 心0 3 ) 2 - c a w ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 + 2 0 n h 4 n 0 3 ( 、9 、) 以上反应按照钙磷比为1 6 7 ( 物质的量比) 的配比，用氨水调节p h 值，在室温下 进行。反应后将沉淀物加热沸腾3 h ，然后将沉淀物离心分离，并用去离子水反复清洗。 将干燥后的粉料压制并于1 2 0 0 。c 下煅烧，然后细磨过2 5 0 目筛，制