（环境科学与工程专业论文）纳滤技术处理氨噻肟酸水解母液的研究.pdf

摘要 纳滤技术处理氨噻肟酸水解母液的研究 摘要 氨噻肟酸( a t m a a ) 是一种常用的医药中间体，有近十几种药物的 合成直接依赖于高质量氨噻肟酸的生产。目前，国内氨噻肟酸的生产已经 进入成熟期，制药企业之间的竞争也进入白热化状态，同时随着国家对环 境保护的日益关注，环境成本对制药行业来说成为不容忽视的难题。只有 不断改进工艺技术，完善设备，提高自身竞争力，企业才能在激烈的市场 竞争中存活下来。 本文从氨噻肟酸生产工艺出发，在充分研究各种技术路线的基础上， 考虑到不论采用何种合成工艺，生产过程中都存在固液分离的过程，则必 然有部分产品残留在母液中。针对母液中氨噻肟酸的浪费，提出采用纳滤 技术对母液进行浓缩分离，并结晶得到目标产品。同时，纳滤处理能够有 效减少母液中的污染成分，降低后续水处理工艺的难度。 研究分别以氨噻肟酸制备液和实际生产母液为原料液，测定了 d k l8 1 2 纳滤膜运行的稳定性。考察不同操作条件对纳滤过程的影响，得 到纳滤膜的透过通量随着压力升高而变大，随着温度的升高而增加。综合 考虑膜稳定性、渗透通量以及能耗问题，选择合适的操作条件为常温下 0 6 m p a 。实际生产母液经过6 倍浓缩后，降温结晶可回收约6 0 的产品， 同时渗透液中c o d 去除率可达6 0 。选择不同清洗液和清洗时间，对使 用后被污染的膜进行清洗。得到p h 2 3 的柠檬酸水溶液和p h 9 1 0 的n a o h 北京化工大学硕上学位论文 溶液清洗能够有效恢复膜通量。 在实验的基础上，对纳滤技术在氨噻肟酸实际生产中应用进行经济评 估，并建立了该过程的特征参数模型，并计算得到膜的结构参数。在实际 情况和合理的预计下，纳滤工艺的初始投入可在一年内收回，年收益增加 约1 6 5 万元。模型的建立能对生产过程及效果进行有效的估计和预测，对 纳滤技术的工业化提供指导和依据。 在本研究的基础上，今后对氨噻肟酸生产母液纳滤浓缩技术的研究可 以从新型膜的研发、纳滤过程的稳定性以及生产自动化等方面入手，进一 步对膜过程进行开发。 关键词：氨噻肟酸，纳滤工艺，浓缩结晶，水解母液，纳滤模型 i i s t u d yo fc o n c e n t r a t i n gt h e h y d r o l y s i s m o t h e rl i q u o rb y n a n o f i l t r a t i o n a b s t r a c t 2 - ( 2 a m i n o 一4 一t h i a z o l y l ) 2 一m e t h o x y i m i n o a c e t i ca c i d ( a t m a a ) i sa n i m p o r t a n tp h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e s ，w h i c h i s w i d e l y u s e di nt h e s y n t h e s i so fn e wh i g he f f i c i e n c ya n t i b i o t i c s ，s u c ha sc e p h a l o r i d n u m ad o z e n o rm o r e d r u g sp r o d u c t i o ni sd i r e c t l y d e p e n d e n t o np r o d u c t i n g t h e h i g h q u a l i t ya t m a a r e c e n t l y , s i n c ea t m a a sp r o d u c t i o nh a se n t e r e di n t o i t sm a t u r i t yi nc h i n a ，p r o d u c t i o ne f f i c i e n c yi st h ek e yt ob ec o m p e t i t i v ea m o n g m a n u f a c t u r e r sa n dt h ec o m p e t i t i o nh a si n t e n s i f i e d a tt h em e a n t i m e ，w i t h i n c r e a s i n ga t t e n d i n g t ot h ee n v i r o n m e n t a lp r o t e c t i o n ，e n v i r o n m e n t a lc o s t s h o u l dn o tb ei g n o r e df o rt h ep h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y o n l yb yc o n t i n u o u s l y o p t i m i z i n gt e c h n o l o g y , i m p r o v i n ge q u i p m e n t t h ep h a r m a c e u t i c a lc o m p a n y c a ns u r v i v ei nt h ef i e r c em a r k e tc o m p e t i t i o n b a s e do nf u l l s t u d yv a r i o u st e c h n o l o g yr o u t e s ，t h i sp a p e rw a ss t a r t e d f r o mt h ep r o d u c t i o np r o c e s so fa t m a a i tw a sc o n s i d e r e dt h a tw h a t e v e rt h e t y p e o fs y n t h e t i cp r o c e s sw a s ，i tc o n t a i n e dt h ep r o c e s so fs o l i d l i q u i d s e p a r a t i o ns ot h a taf e wo fp r o d u c t sw e r er e m a i n e di nt h em o t h e rl i q u o r f o r t h ew a s t eo fa t m a a ，s e p a r a t i n ga n dc o n c e n t r a t i n gt h em o t h e rl i q u o rb y n a n o f i l t r a t i o nt e c h n o l o g yw e r ep r o p o s e d a t m a ac a nb e o b t a i n e db y i i i 北京化工大学硕士学位论文 f u r t h e rc r y s t a l l i z a t i o na f t e rc o n c e n t r e t i o n m e a n w h i l e ，t h ep o l l u t i n gs u b s t a n c e s w o u l db e r e m a r k l yr e d u c e d a n o t h e rb e n e f t o fa t m a ar e c o v e r yi s d e c r e a s i n gt h ed i f f i c u l t yo fs u b s e q u e n tw a t e rt r e a t m e n t t h es t a b i l i t yo ft h ed k l812n a n o f i l t r a t i o nm e m b r a n ew a sd e t e r m i n e df o r d e a l i n g w i t ht h e p r e p a r a t i o n s o fa t m a aa n da c t u a lm o t h e r l i q u o r ， r e s p e c t i v e l y i tw a se x a m i n e dt h a tt h ei m p a c to fd i f f e r e n to p e r a t i n gc o n d i t i o n s o nt h en a n o f i l t r a t i o n p r o c e s s i tw a so b t a i n e d t h a tn a n o f i t r a t i o n m e m b r a n ep e r m e a t ef l u xw a s i n c r e a s i n gb yt h er i s eo ft e m p e r a t u r ea n d p r e s s u r e i tw a sc o n s i d e r e dc o m p r e h e n s i v e l ya b o u tt h ef i l ms t a b i l i t y , t h e p e n e t r a t i o no ft h ef l u xa n de n e r g yi s s u e s t h ea p p r o p r i a t eo p e r a t i n gc o n d i t i o n s w e r et h en o r m a lt e m p e r a t u r ea n dp r e s s u r eo f0 6 m p a i nt h ea c t u a lp r o d u c t i o n ， a f t e rt h ec o n c e n t r a t e dt h em o t h e rl i q u o rc a nb er e c y c l e da b o u t6 0 t h o u g h c o o l i n gc r y s t a l l i z a t i o n ，w h i l e t h e p e r m e a t ec o d r e m o v a l e f f i c i e n c y w a su pt o6 0 t h ec l e a n i n gf l u i da n dc l e a n i n gt i m ew a sc h o s e t h e m e m b r a n ef l u xc a nb ee f f e c t i v e l yr e s t o r e db yt h ec i t r i ca c i da tp h 2 3a n d t h en a o hs o l u t i o na tp h 9 10 t h eo p e r a t i n gc o n d i t i o n sw e r ea tt h ep r e s s u r e o f0 3 - 0 4m p aa n dt e m p e r a t u r ec o n t r o l l e dr a n g eo f2 0 3 0 t h ee c o n o m i ca s s e s s m e n to ft h ea p p l i c a t i o no fn a n o f i l t r a t i o nt e c h n o l o g y i nt h ea t m a aa c t u a lp r o d u c t i o nw a sc a r r i e d o u to nt h eb a s i so ft h e e x p e r i m e n t s t h em o d e lo ft h ec h a r a c t e r i s t i cp a r a m e t e r si nt h ep r o c e s sw a s a l s ob u i l t t h ei n i t i a li n v e s t m e n to fn a n o f i l t r a t i o np r o c e s sc a nb e r e c o v e r e dw i t h i nay e a r t h ea n n u a lr e v e n u ew a si n c r e a s e da p p r o x i m a t e l y i v 摘要 1 6 5m i l l i o n i tw a sc o n f i r m e dt h a tt h ep r o c e s sw a sf e a s i b i l i t yi nt h ee c o n o m i c t h e b u i l d i n g o ft h em o d e lc a ne s t i m a t ea n df o r e c a s tt h e p r o d u c t i o n p r o c e s sa n dt h ee f f e c t o fi t i tw a s g u i d a n c e a n db a s i sf o rt h e i n d u s t r i a l i z a t i o no fn a n o f i l t r a t i o nt e c h n o l o g y i nt h ef u t u r e ，t h e s t u d yo ft h ea t m a ap r o d u c t i o nm o t h e rl i q u o r n a n o f i t r a t i o nt e c h n o l o g yc a nb es t a r t e df r o mt h er e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to f n e w m e m b r a n e ，t h es t a b i l i t yo fn a n o f i l t r a t i o np r o c e s sa n dp r o d u c t i o n a u t o m a t i o n k e y w o r d s ： 2 一( 2 - a m i n o 一4 - t h i a z o l y l ) - 2 一m e t h o x y i m i n o a c e t i c a c i d ， n a n o f i l t r a t i o n ，c o n c e n t r a t i o na n dc r y s t a l l i z a t i o n ，h y d r o l y s i sm o t h e rl i q u o r , n a n o f i l t r a t i o nm o d e l v v i 目录 目录 第一章绪论1 1 1 氨噻肟酸的简介1 1 2 氨噻肟酸的合成工艺2 1 2 1 乙酰乙酸乙酯法2 1 2 2 乙酰乙酸甲酯法3 1 2 34 一氯乙酰乙酸乙酯法3 1 2 4 乙酰乙酸乙酯一锅煮法4 1 2 5 改进亚硝化合成法4 1 2 6 现有技术的分析5 1 3 膜分离技术及其应用现状5 1 3 1 膜分离技术简介5 1 3 2 常用膜分离技术的应用7 1 3 3 膜污染与膜清洗1 3 1 3 4 膜分离技术的前景1 4 1 4 本文研究内容15 第二章氨噻肟酸的纳滤浓缩1 7 2 1 前言一1 7 2 2 纳滤浓缩实验1 7 2 2 1 实验材料与设备1 7 2 2 2 纳滤膜性能测试l8 2 2 3 浓缩实验方法1 9 2 2 4 测定项目及方法1 9 2 3 结果与讨论一2 0 2 3 1 纳滤膜性能的测定结果2 0 2 3 2 纳滤工艺条件的研究2 l 2 2 3 氨噻肟酸在水中的介稳区2 6 v i i 北京化工大学硕士学位论文 2 2 4 浓缩倍数对截留率的影响2 6 2 2 5 不同工艺条件对c o d 去除率的影响2 7 2 2 6 不同工艺条件对产品结晶收率的影响2 8 2 4 膜清洗及效果：2 9 2 5 小结一3 0 第三章纳滤在氨噻肟酸工业生产中的应用和经济评价3 3 3 1 前言一3 3 3 2 氨噻肟酸实际生产中酸化母液的纳滤分离一3 3 3 2 1 实际生产中酸化母液的纳滤实验3 3 3 2 2 实际生产中母液纳滤实验结果与讨论3 3 3 3 实际生产中纳滤膜的清洗一3 8 3 4 纳滤在氨噻肟酸实际生产中的经济评价3 8 3 4 1 设备投资分析3 9 3 4 2 运行成本分析4 0 3 4 3 产出收益分析4 0 3j、结415 第四章氨噻肟酸的纳滤浓缩模型的建立4 3 4 1 前言一4 3 4 2 纳滤模型建立的理论基础4 4 4 2 1 非平衡热力学模型4 4 4 2 2 细孔模型4 5 4 2 3 电荷模型一4 6 4 2 4 静电位阻模型4 6 4 3 氨噻肟酸纳滤模型的建立一4 7 4 3 1 建立纳滤模型的基本过程4 7 4 - 3 2 卷式纳滤膜的组件构造4 7 4 3 3 建立纳滤模型的假设4 8 4 3 4 氨噻肟酸分子半径的计算4 9 4 3 5 氨噻肟酸纳滤模型的建立4 9 4 4 小结5 5 第五章结论与展望5 7 v i 目录 参考文献5 9 符号说明6 5 研究成果及发表的学术论文一6 7 致谢6 9 作者和导师简介7 1 北京化工大学硕士学位论文 c o n t e n t s c h a p t e r1i n t r o d u c t i o n 1 1 1i n t r o d u c t i o no f a t m a a 1 1 2s y n t h e s i sp r o c e s so f a t m a a 2 1 2 1e t h y la c e t o a c e t a t es y n t h e t i c i s m 2 1 2 2m e t h y la c e t o a c e t a t es y n t h e t i c i s m 3 1 2 3e t h y l4 - c h l o r o a c e t o a c e t a t es y n t h e t i c i s m 3 1 2 4e t h y la c e t o a c e t a t e “o n ep o t ”s y n t h e t i c i s m 一4 1 2 5i m p r o v en i t r o s a t e ds y n t h e t i c i s m 4 1 2 6a n a l y s i so f e x i s t i n gt e c h n o l o g y 5 1 3m e m b r a n es e p a r a t i o nt e c h n o l o g ya n dt h ea p p l i c a t i o n s 5 1 3 1i n t r o d u c t i o no f m e m b r a n es e p a r a t i o nt e c h n o l o g y 6 1 3 2a p p l i c a t i o n so fc o m m o nm e m b r a n es e p a r a t i o nt e c h n o l o g y 7 1 3 3m e m b r a n ef o u l i n ga n dc l e a n i n g 1 4 1 3 4t h ep r o s p e c to f m e m b r a n es e p a r a t i o nt e c h n o l o g y 1 5 14c o n t e n t so f t h i sa r t i c l e 1 5 c h a p t e r 2n a n o f i l t r a t i o nc o n c e n t r a t i o no f a t m a a 1 7 2 1i n t r o d u c t i o n 一1 7 2 2n a n o f i l t r a t i o nc o n c e n t r a t i o ne x p e r i m e n t s 1 7 2 2 1m a t e r i a l sa n de q u i p m e n t s - 1 7 2 2 2n a n o f i l t r a t i o nm e m b r a n ep e r f o r m a n c et e s t i n g 18 2 2 3c o n c e n t r a t ee x p e r i m e n t a lm e t h o d s 1 9 2 2 4m e a s l l i e m e n ti t e m sa n dm e t h o d s 一1 9 2 3r e s u i t sa n dd i s c u s s i o n 2 0 2 3 1n a n o f i l t r a t i o nm e m b r a n ep e r f o r m a n c e 一2 0 2 3 2n a n o f i l t r a t i o np r o c e s sc o n d i t i o n sr e s e a r c h 2 1 x 目录 2 3 3a t m a am e m s t a b l ez o n ei nt h ew a t e 2 7 2 3 4c o n c e n t r a t i o nf a c t o ri n f l u e n c eo nt h er e t e n t i o nr a t e 2 7 2 3 5d i f f e r e n tp r o c e s sc o n d i t i o n si n f l u e n c eo nc o dr e m o v a lr a t e 2 8 2 3 6d i f f e r e n tp r o c e s sc o n d i t i o n si n f l u e n c eo np r o d u c tc r y s t a l l i z a t i o ny i e l d 2 9 2 4m e m b r a n ec l e a n i n ga n dr e s u l t 3 0 2 5b r i e f s u m m a r y 3 1 c h a p t e r3n a n o f i l t r a t i o na p p l i c a t i o n i na t m a a i n d u s t r i a l p r o d u c t i o na n de c o n o m i ce v a l u a t i o n 3 3 3 1i n t r o d u c t i o n 3 3 3 2t h ea t m a an a n o f i l t r a t i o ns e p a r a t i o ni na c m a l p r o d u c t i o n 3 3 3 2 1t h ea c t u a la c i d i f i c a t i o nm o t h e rl i q u o rn a n o f i l t r a t i o ne x p e r i m e n t s ，3 3 3 2 2t h ea c t u a lm o t h e rl i q u o rn a n o f i l t r a t i o ne x p e r i m e n t sr e s u l t sa n dd i s c u s s i o n 3 4 3 3m e m b r a n ec l e a n i n gi na c t u a lp r o d u c t i o n 。，3 8 3 4e c o n o m i ce v a l u a t i o no fn a n o f i l t r a t i o na p p l i c a t i o ni na t m a ai n d u s t r i a l p r o d u c t i o n 3 9 3 4 1a n a l y s i so f i n v e s t m e n ti ne q u i p m e n t 3 9 3 4 2a n a l y s i so fo p e r a t i n gc o s t s 4 0 3 4 3a n a l y s i so f o u t p u tg a i n s 4 0 3 5b r i e f s u m m a r y 4 0 c h a p t e r4e s t a b l i s h m e n to f t h ea t m a an a n o f l l t r a t i o n c o n c e n t r a t i o nm o d e l 4 3 4 1i n t r o d u c t i o n 一4 3 4 2e s t a b l i s ht h en a n o f i l t m t i o nm o d e lt h e o r e t i c a lb a s i s 4 4 4 2 i n o n - e q u i l i b r i u mt h e r m o d y n a m i cm o d e 4 4 4 2 2p o r e m o d e l 4 5 4 2 3c h a r g em o d e l 4 6 4 2 4e l e c t r o s t a t i cs t e r i cm o d e l 4 6 x i 北京化工大学硕士学位论文 4 3e s t a b l i s h m e n to f t h ea = i m a an a n o f i l t r a t i o nm o d e l 4 7 4 3 1n a n o f i l t r a t i o nm o d e le s t a b l i s h m e n tb a s i cp r o c e s s 4 7 4 3 2s p i r a ln a n o f i l t r a t i o nm e m b r a n ec o m p o n e n t sc o n s t r u c t 4 7 4 3 3e s t a b l i s h m e n tn a n o f i l t r a t i o nm o d e la s s u m p t i o n s 4 8 4 3 4t h ea r m a am o l e c u l a rr a d i u sc a l c u l a t e d 4 9 4 3 5e s t a b l i s h m e n tn a n o f i l t r a t i o nm o d e l 5 0 4 4b r i e fs u m m a r y 5 6 c h a p t e r5c o n c l u t i o na n dp r o s p e c t s 5 7 r e f e r e n c e s 5 9 s y m b o ll l l u s t r a t i o n 6 5 a c a d e m i ct h e s i sp u b l i s h e d 。6 7 a c k n o w l e g e m e n t s 6 9 a u t h o ra n dm e n t o r 7 1 第一章绪论 1 。1 氨噻肟酸的简介 第一章绪论 氨噻肟酸( a t m a a ) 的化学名为( z ) 一2 ( 2 氨基4 一噻唑基) 2 甲氧亚胺乙酸，别名 是2 氨基噻唑4 甲基异肟酸，英文名为2 一( 2 a m i n o - 4 一t h i a z o l y l ) 一2 一m e t h o x y i m i n o a c e t i c a c i d ，其化学结构式如图1 1 。 n h 2 图1 1 氨噻肟酸化学结构式 f i g 1 - 1s n u c t t l r eo f a t m a a 氨噻肟酸是目前药物生产中一种重要的附加值很高的医药中间体，氨噻肟酸及 由其合成的a e 活性酯主要用来合成p 内酰胺高效抗生素类药物氨噻肟头孢菌素 1 1 - 3 。上世纪8 0 年代中期，研究人员发现氨噻肟酸类化合物合成的头孢菌素具有杀 菌作用强、抗菌谱广、药效持久，而毒副作用小、过敏反应少等特点1 4 , 5 ，因此， 氨噻肟酸类化合物作为基本的抗生素类药物中间体而受到药物研发的青睐。 有调查显示【6 】，与成品药物不同，医药中间体( 原料) 由于不会受到进口国的 各种限制，是一个市场开发潜力较大的领域。随着社会的飞速发展、人民对生活质 量要求的不断提高、医药产品的迅速更新，药物的合成和研发越发依赖于新型的、 高质量的精细化工中间体的开发和生产【7 引。现在，制药科学技术不断进步，我国 在新药研发和生产方面取得了长足的进步，研究者源源不断的开发出来许多新型药 物，每个时期都会新投入生产相当数量的药物品种【9 l 。成品药物品种的日趋增多直 接导致国内外市场对药物中间体需求的增加，由此新型的药物中间体具有良好的经 济和社会效益，市场前景比较广阔。 目前，国内氨噻肟酸的产能和产值增加迅速，这与国际头抱菌素的巨大市场刺 激和氨噻肟酸的应用性广泛的特点分不开。我国氨噻肟酸生产能力在2 0 0 3 年的时 候已经能够达到1 2 0 0 t a ，近些年依然呈现缓慢增加的趋势。这些产品除了满足国 内市场，还有部分出口国外。在2 0 0 5 年的时候，我国出口氨噻肟酸已经在3 0 0 t 左 右【1 们，而且这种出口趋势在近几年更加明显、增长旺盛。 r 弋，c ，1也b o ) ， 引c ( 丫洲 c o 3 h 北京化工大学硕士学位论文 尽管市场竞争激烈异常，但是以氨噻肟酸为侧链结构的头抱菌素具有疗效相对 突出、种类繁多的特点，因此氨噻肟酸作为多种头抱类抗生素药物的中间体其市场 潜力仍然很大，发展空间相对广阔。而目前国内大规模生产氨噻肟酸的企业较少， 并且最后格局尚未正式形成，越来越多的国内企业还会思考加入氨噻肟酸的竞争。 因此需要不断研究开发提升其合成技术，提高产品收率和质量，从根本上提高企业 竞争力。 国内现在生产氨噻肟酸的工艺技术已经日趋完善，但大多数属于传统的生产工 艺，多是单步法生产，且科研投入较少，反应难以实时监控，液溴使用的危害以及 二聚体的生成都是传统合成路线受到限制的难点问题，这就导致氨噻肟酸生产的成 本高、收率低、中间产物收率和产量很难确定、反应周期长等缺点。因此目前厂家 亟待突破的生产难点就是进化工艺，以此来提高反应收率，降低生产成本【1 1 - 1 3 o 1 2 氨噻肟酸的合成工艺 目前，生产氨噻肟酸的主要生产工艺 1 4 - 1 7 1 有：乙酰乙酸乙酯法、乙酰乙酸甲酯 法、4 一氯乙酰乙酸乙酯法、乙酰乙酸乙酯一锅煮法以及改进亚硝化合成法五种。国 内各厂家主要采用乙酰乙酸乙酯法作为合成路线。 1 2 1 乙酰乙酸乙酯法 乙酰乙酸乙酯法的收率一般可在3 9 4 5 左右【1 8 】，此合成路线为现行工业生产 路线 1 9 - 2 3 。主要反应步骤泌2 6 1 如图1 2 所示。 即执r 一即v r 一心c n o h o o 澳化 r 6 n o c h l b 吖oo 。，r 一一一一。h 第一章绪论 在实践中，乙酰乙酸乙酯法合成工艺不断得到改进。1 9 9 6 年，河北科技大学【2 7 ，孙j 成功改进了氨噻肟酸的合成工艺，该研究在肟化反应后以二氯甲烷作为萃取的反应 液，并且在甲基化反应过程中添加相转移催化剂，利用相转移催化剂能够在两相介 质中促进甲基化反应的作用，从而可以减少甲基化溶剂的使用量，但能够使反应更 充分的进行，下一步反应之前无需分离操作便可直接进行，使成本大大降低了。刘 志平【2 9 】在去甲氨噻肟酸乙酸乙酯的合成时，为了简化肟化反应的操作，脂化剂选择 亚硝酸乙酯，这同时能够减少有机溶剂的使用。德国赫司特公司申请专利【3 们，提出 采用便宜的液氯取代溴化物，降低反应成本和毒性。但氯化物的使用导致环化反应 时产品的收率降低，同时产生的异构体相较于采用溴素较多【3 1 1 ，因此目前并没有报 道采用工艺路线的实例。傅德才【2 8 】的研究表明，可以以h 2 0 2 为氧化剂直接将反应 生成的h b r 氧化成溴单质，循环使用以减少溴的使用量，水的存在将使产品收率 大大下降。 1 2 2 乙酰乙酸甲酯法 该法与乙酰乙酸乙酯合成路线基本相同，其反应原料是乙酰乙酸甲酯，反应步 骤参见图1 2 。乙酰乙酸甲酯法的产品收率大约为4 5 ，略高于乙酰乙酸乙酯法， 但乙酰乙酸甲酯法相对于乙酰乙酸乙酯路线，原料成本有所上升。 1 2 34 一氯乙酰乙酸乙酯法 该法以4 氯乙酰乙酸乙酯为起始原料【3 2 1 。4 氯乙酰乙酸乙酯法的反应路线如图 1 3 所示。 oo c 从r 旦c 盘n h 2 毒一n i - 1 2 霄虬( r = - c h 3 或- c 2 h 5 ) i j。 图l _ 3以4 一氯乙酰乙酸乙酯( 甲酯) 为起始原料的反应步骤 f i g 1 - 3t h er e a c t i o ns t e p so f 4 一c h l o r o e t h y la c e t o a c e t a t e ( m e t h y la c e t o a c e t a t e ) a sr a wm a t e r i a l s 在此反应路线中，第二步反应需要使用重氮甲烷为甲基化试剂，并在二氯甲烷 3 北京化工大学硕士学位论文 作为溶剂的体系中进行，较为特殊。由于高温条件是不利于反应的发生，这就要求 反应在相对较低的温度( 如冰浴) 下进行。虽然该过程中废气只有氮气，符合当前 倡导的绿色化学原则，不过重氮甲烷属于可燃、高毒、易爆并具有强刺激性的化学 气体，导致存储、使用等环节的难度增加，难以在工业生产中使用。另外，有研究 将甲基化试剂选择为硫酸二甲酯，此时反应需要在较强的碱性环境下进行，这使得 4 位活性较高的4 一氯2 羟肟乙酰乙酸乙酯易发生水解副反应，产品收率受到影响而 降低【们。 1 2 4 乙酰乙酸乙酯一锅煮法 在上述三种方法的基础上，张小林等又提出了新的改进工艺路线，路线采用“一 锅煮”的方法，即在同一反应器一步合成氨噻肟酸乙酯。总的来说，是将四或五步 工艺化简成为二步工艺，该法的总收率【2 3