抗心衰药物PPT课件.pptVIP

第二十五章抗慢性心功能不全药,中药学院药理教研室杜先华,广州中医药大学,1,目的要求,掌握治疗CHF常用药物的分类、代表药及各类代表药的药理作用、作用机制，用途、主要不良反应及防治。熟悉钙拮抗药、非强心苷类正性肌力药治疗心衰的作用及其评价。,2,慢性心功能不全（充血性心力衰竭）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。在适当的静脉回流下，心输出量减少，不能满足外周组织所需的一种病理生理状态，临床症状包括呼吸短促、疲乏、外周水肿或肺水肿等。,概述,3,影响心功能的因素,心肌收缩性，心率、前后负荷及心肌耗氧量等。CHF时心肌收缩性减弱，心率加快、前后负荷及心肌耗氧量均增加。,概述,4,CHF的病理生理机制,心肌的功能和结构变化神经内分泌变化心肌-受体信号转导的变化,概述,5,CHF时心肌的功能和结构变化,收缩功能障碍舒张功能障碍心肌细胞凋亡心肌细胞外基质变化心肌肥厚与重构,功能,结构,CHF病理生理机制,6,CHF时神经内分泌变化早期代偿，后期病情恶化,交感神经系统的激活：是最敏感的调节与代偿机制。RAAS的激活：血浆肾素活性升高，血中及心肌所释出的AngII含量升高，参与心脏及血管收缩性的调节，促生长及引起心肌重构肥厚。,CHF病理生理机制,7,CHF时心肌-受体信号转导的变化,心肌1-受体密度降低1-受体与兴奋性GS蛋白脱耦联GS量减少或活性降低，使交感效应降低,CHF病理生理机制,8,心肌病变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,9,抗CHF药物分类,正性肌力药物：1）强心苷类（cardiacglycosides）:地高辛2）非苷类正性肌力药物：磷酸二酯酶抑制剂：米力农,维司力农-受体激动药：多巴酚丁胺,10,抗CHF药物分类,减轻心脏负荷药物1）血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦2）-受体阻断药:美托洛尔3）利尿药4）其它扩张血管药：钙拮抗剂，硝酸酯类逆转心肌重构肥厚药:ACEI,11,【来源】来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类药物。临床常用的有地高辛(digoxin,中效类),洋地黄毒苷(digitoxin，慢效类)及毛花苷丙(cedilanide，速效类)。,强心苷类（cardiacglycosides）,正性肌力药,12,【药理作用】对心脏的作用1）对心肌收缩力作用2）对心率影响3）对心肌电生理特性影响4）对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用,强心苷类（cardiacglycosides）,正性肌力药,13,【药理作用】1、对心脏的作用：正性肌力作用，特点：1)加快心肌收缩速度2)降低CHF的耗氧量：对CHF心脏收缩力耗氧量;心排血量心室内残余血量心室容积室壁张力耗氧量;心率耗氧量总耗氧量3)增加CHF心输出量:,强心苷类,14,15,1、对心脏的作用：负性频率作用(减慢心率)对CHF心脏：1.心肌收缩力窦弓压力感受器反射性兴奋迷走神经窦房结自律性心率；2.增加心肌对迷走神经的敏感性;中毒量：兴奋交感神经中枢及外周心律失常,【药理作用】,强心苷类,16,1、对心脏的作用：对心肌电生理特性的影响窦房结自律性房室传导心房ERP浦肯野纤维自律性，ERP机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性；除极速率ERP,与增加迷走神经活性有关,【药理作用】,强心苷类,17,1、对心脏的作用：对心电图的影响：治疗量：S-T段下降，呈鱼钩状；T波低平甚至倒置；Q-T间期缩短；P-R间期延长；P-P间期延长。中毒量：会引起各种心律失常，心电图也会有相应变化。,【药理作用】,强心苷类,18,2、对神经、内分泌的作用：交感-副交感神经系统：治疗量:负性频率作用兴奋迷走神经中枢及外周心率；中毒量：兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常中毒量：兴奋延脑催吐化学感受区呕吐;严重中毒：兴奋中枢神经行为或精神失常,惊厥。,【药理作用】,强心苷类,19,2、对神经内分泌的作用：神经内分泌作用：地高辛可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用。,【药理作用】,强心苷类,20,3、对血管及肾脏的作用：血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流肾脏作用：1）正性肌力作用肾血流量间接利尿2）竞争性拮抗醛固酮肾小管对Na+重吸收直接利尿,【药理作用】,强心苷类,21,【临床应用】,慢性心功能不全（CHF）：药理学基础：（1）加强心肌收缩力，增加COCO缓解CHF时A供血不足症状CO肾血流尿量水钠潴留血容量缓解V淤血症状CO收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身V淤血症状（2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,强心苷类,22,【临床应用】,慢性心功能不全（CHF）：1.伴有房颤,疗效最好2.心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全)疗效良好3.心肌病变:（心肌炎，严重心肌损伤，肺心病，继发于甲亢，严重贫血所致）疗效较差4.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液）效差，甚至无效,强心苷类,23,【临床应用】,心律失常：（快速型室上性）1、心房纤颤：350-600次/分强心苷:兴奋迷走神经负性频率作用房室传导房室结中隐匿性传导心室率,强心苷类,24,【临床应用】,心律失常：（快速型室上性）2、心房扑动：250-300次/分,强心苷:心房传导加快心房有效不应期(ERP)使扑动变为颤动隐匿性传导心室率3、阵发性室上性心动过速：（现已少用),强心苷类,25,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！快速型心律失常：室早多见早见，甚至室颤。缓慢性心律失常：窦性心动过缓、房室传导阻滞。,【不良反应】,强心苷类,26,停药过速性心律失常：静脉滴注钾盐苯妥英钠利多卡因：室性过速及心室颤动静脉注射地高辛抗体Fab片段心动过缓或房室传导阻滞：阿托品解救,【中毒解救措施】,强心苷类,27,1.明确中毒症状，停药指征（心电图监测）2.血药浓度监测:地高辛3ng/ml,洋地黄毒甙45g/ml-停药。3注意药物相互作用：排钾利尿药：低血钾加重毒性，注意补钾,【中毒预防措施】,强心苷类,28,给药方法：,全效量法：较少采用每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量的维持量法，可减少中毒发生率。地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。,强心苷类,29,磷酸二酯酶抑制剂：米力农（milrinone），维司力农（vesnarinone）机制：抑制心血管内磷酸二酯酶cAMP降解正性肌力和扩血管外周阻力心输出量。应用：用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。,非强心苷类正性肌力药物,30,非强心苷类正性肌力药物,-受体激动药：多巴酚丁胺(dobutamine)机制：心脏1受体-正性肌力作用心输出量血管2受体-血管扩张外周阻力-后负荷特点：1.口服吸收差，作用维持短2.易致心悸，心律失常3.用于强心苷疗效不佳时的短期支持疗法,31,利尿药治疗CHF,中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪高效：如呋塞米低效：如螺内酯,32,利尿药治疗CHF的机制,促Na+、水排泄，减少容量超负荷，降低心脏的前、后负荷，消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿。,33,临床应用,轻度CHF：常单用噻嗪类利尿药，对CHF伴有明显充血和淤血者尤为适用。中度CHF：口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿：静脉给予大剂量呋塞米。,利尿药,34,血管紧张素转化酶抑制药,抗CHF的作用机制：抑制ACE的活性：1）降低血及组织中AngII2）减少缓激肽降解，提高缓激肽含量3）直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素、内皮素含量，恢复下调的1受体量。4）增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量,ACEI,35,血管紧张素转化酶抑制药,抗CHF的作用机制：改善血流动力学：1）降低全身血管阻力，增加心排出量2）降低左室充盈压、舒张末压及容积3）增加肾血流量4）降低室壁肌张力，改善心舒张功能,ACEI,36,血管紧张素转化酶抑制药,抗CHF的作用机制：抑制并逆转心肌肥厚及心室重构：心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。1）ACEIAngII细胞内DNA，RNA含量蛋白质合成促生长作用2）ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达细胞生长增殖,ACEI,37,循环和局部组织中的ACE,AngI,缓激肽,ACEI,AngII,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,失活肽,PGI2,NO,抗生长增殖、抗肥厚,促进,促进,血管内皮B2受体,食糜酶(chymases),AT1,促进,AngI,AngII,ACEI治疗心衰的作用机制,38,ACEI临床应用与评价,消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF的基础药物。引起咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。,39,AngII受体(AT1)拮抗药,抗CHF特点：拮抗ACE途径和非ACE途径(食糜酶)产生的Ang不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物：氯沙坦（losartar）,缬沙坦（valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）,40,效应,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang,肾素,糜酶,醛固酮,促生长促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT1受体拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,抗血管增殖,抗生长,作用于RAS系统药物治疗心衰的作用机制,41,作用及机制：上调1受体，拮抗过高的交感效应（HR、心肌收缩力、肾素分泌、RAS）抗心律失常与抗心肌缺血作用carvedilol兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。,-受体阻断药美托洛尔,42,受体阻断药的应用注意,观察时间要长，一般心功能改善平均奏效时间为3个月。从小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引起CHF。对扩张型心肌病CHF的疗效最好。应合并使用其它抗CHF药，如利尿药、ACE抑制药和地高辛，作为基础治疗措施。,43,血管扩张药,特点：易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等。主要用于对正性肌力药物、利尿药无效的顽固性心衰病人。,44,扩张小动脉血管扩张药扩张静脉外周阻力回心血量后负荷前负荷改善心功能LVFPLVEDP氧耗肺楔压,CHF好转,扩血管药治疗心衰的作用机制,45,前负荷升高为主：扩张静脉为主的硝酸酯类后负荷升高为主：扩张动脉为主